onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie
Honderdvijftig jaar na de eerste beschrijving van het prikkelbaredarmsyndroom, is er over de oorzaak en de behandeling nog weinig duidelijkheid. De behandeling is louter symptomatisch. Afhankelijk van het op de voorgrond staande symptoom, worden de volgende middelen wel voorgeschreven: gladdespierrelaxantia, antidiarrhoica en laxantia. Van antidepressiva is de plaats onduidelijk. Wat de nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de serotoninemodulatoren betreft, is inmiddels vast komen te staan dat vooralsnog van de 5-HT3-antagonisten en de 5-HT4-agonisten geen middelen in de handel voor IBS zullen worden gebracht (Gebu 2002; 36: 15-21).
Inleiding
Terug naar boven
Het prikkelbaredarmsyndroom ofwel 'irritable bowel syndrome' (IBS) komt veel voor en stelt zowel huisartsen als patiënten nogal eens voor een lastige opgave. De eerste omschrijvingen van het klachtenbeeld dateren al van halverwege de negentiende eeuw, waarbij werd opgemerkt dat de klachten niet goed zijn te verklaren.1 Helaas zijn we 150 jaar later niet veel verder gekomen met de opheldering van het syndroom.
Uit diverse bevolkingsonderzoeken komt naar voren dat globaal 15 tot 20% van de bevolking in een willekeurig jaar regelmatig, dat wil zeggen meer dan zes keer per jaar, klachten heeft die passen bij IBS. Slechts een kwart van deze mensen consulteert de huisarts voor hun buikklachten. De huisarts ziet gemiddeld een keer per week een nieuwe patiënt met klachten van IBS. Prevalentiecijfers uit Nederlandse onderzoeken komen uit op 19,6-25,8 per 1.000 patiënten per jaar in de huisartsenpraktijk. Het aantal patiënten met functionele maag-darmklachten (waar IBS een deel van is) dat de poliklinieken van interne geneeskunde en gastro-enterologie bezoekt en zelfs de chirurg op de EHBO en de gynaecoloog, is echter tamelijk groot. Percentages van 30 tot 60 worden genoemd.2 Uit verschillende onderzoeken naar beloop en prognose blijkt dat er bij een aanzienlijk deel van de mensen met klachten van IBS sprake is van een langdurig beloop over vele jaren.3 Bij de meeste mensen is sprake van klachtenvrije perioden. Een minderheid van de patiënten heeft continu, gedurende vele jaren, klachten. Meestal wordt een indeling in subgroepen gehanteerd, afhankelijk van het dominante symptoom: buikpijn, diarree, obstipatie en een gemengde groep.4
In dit artikel worden de medicamenteuze behandelingsmogelijkheden van IBS bij volwassenen besproken. Achtereenvolgens komen aan de orde: pathofysiologie, medicamenteuze therapie en de verschillende geneesmiddelengroepen, nieuwe middelen en ontwikkelingen. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.
Pathofysiologie
De pas verschenen NHG-Standaard hanteert de term prikkelbaredarmsyndroom voor IBS en omschrijft dit als volgt: er is sprake van het prikkelbaredarmsyndroom als een patiënt gedurende langere tijd intermitterend of continu buikpijn heeft, met daarbij één of meer van de volgende klachten of bevindingen: een opgeblazen gevoel in de buik, een wisselend ontlastingpatroon, feces met slijm maar zonder bloedbijmenging, flatulentie en bij palpatie een drukpijnlijk colon. De huisarts kan de diagnose stellen op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek, indien aanwijzingen voor het bestaan van organische pathologie ontbreken.5 In de internationale literatuur worden vaak de zogenoemde Rome-criteria gebruikt die in 19926 zijn vastgesteld (en in 1998 bijgesteld: Rome II-criteria,7 zie kader) door een internationale werkgroep op basis van consensus.
Internationale (Rome II-)consensuscriteria voor de diagnose IBS:
- ten minste drie maanden continue of recidiverende klachten in de voorafgaande 12 maanden en
- pijn of onaangename gevoelens in de buik die worden verlicht door defecatie en/of
- een samenvallen van het begin van de klachten met een verandering in defecatiefrequentie en/of
- een samenvallen van het begin van de klachten met een verandering in de consistentie van de feces.
De onderstaande symptomen ondersteunen de diagnose:
- meer dan driemaal per dag ontlasting of minder dan driemaal per week
- veranderde vorm van de ontlasting, hard of brijig
- veranderde passage (persen, aandrang of gevoel van onvolledige lediging)
- slijm bij feces
- opgeblazen gevoel in de buik.
Het pathofysiologisch mechanisme van IBS is tot op heden niet opgehelderd. Aan het gebruik van vezelarme voeding wordt door veel auteurs een rol in de pathofysiologie van IBS toegekend, maar er blijkt nauwelijks onderzoek te zijn gedaan naar de juistheid van deze veronderstelling. Er is slechts in één onderzoek systematisch gekeken naar het vezelgehalte van de voeding van poliklinische patiënten met IBS in vergelijking met mensen zonder IBS.8 Er bleek geen verschil te zijn in het vezelgehalte van de voeding van beide groepen. De laatste jaren blijkt ook uit diverse onderzoeken dat door het toevoegen van extra vezels bij veel patiënten met IBS de klachten juist toenemen in plaats van afnemen, behalve wanneer de klacht voornamelijk obstipatie is.9 10
Er is veel onderzoek verricht naar afwijkende darmmotiliteit als pathofysiologische verklaring voor IBS. Meestal betrof het kleine geselecteerde populaties, waarbij de resultaten niet reproduceerbaar bleken te zijn in andere onderzoeken, en er bleek ook een grote overlap met de darmmotiliteit van gezonde vrijwilligers te zijn.11 12
Een andere verklaring voor IBS wordt gezocht in de hoek van de psychopathologie. In veel onderzoeken die zijn verricht bij IBS-patiënten van gastro-enterologische poliklinieken werden hoge percentages gevonden van angststoornissen en depressies, evenals hoge stressscores.11-16 Prospectieve onderzoeken die dit causale verband aannemelijk zouden kunnen maken, ontbreken echter.
De laatste jaren wordt veel aandacht besteed aan de hypothese van de viscerale hyperalgesie en hiermee samenhangend de zogenoemde hersen-darm-as ('brain-gut-axis').17 18 Er zijn aanwijzingen (zie verderop) dat er een verandering in sommige typen 5-hydroxytryptamine ofwel serotoninereceptoren (5-HT-receptoren) in de darmen plaatsvindt door chemische of infectieuze prikkels, stress of angst. Hierdoor zou een veranderde perceptie optreden van op zich normale fysiologische verschijnselen. De veranderde perceptie in de darm zou leiden tot een andere corticale interpretatie van de darmverschijnselen, namelijk als afwijkend, pijnlijk of lastig.
Medicamenteuze therapie
Algemeen. In 1998 verscheen een uitgebreid overzicht van de verschillende geneesmiddelen die bij IBS kunnen worden voorgeschreven en van de nieuwe ontwikkelingen op dit gebied.19 De geneesmiddelen die bij IBS worden voorgeschreven, zijn te beschouwen als symptoombestrijders. De middelen die tot nu toe in Nederland worden voorgeschreven bij IBS kunnen in drie categorieën worden verdeeld: gladdespierrelaxantia, antidiarrhoica en laxantia. In het buitenland worden regelmatig antidepressiva bij IBS voorgeschreven. Ten slotte lijken er nieuwe ontwikkelingen te bestaan op het gebied van de serotoninemodulatoren.
De effectiviteit van geneesmiddelen bij IBS wordt beschreven op basis van de resultaten van de beschikbare meta-analysen.20-26 In de onderstaande kaders wordt nader ingegaan op de methodologische problemen bij klinisch geneesmiddelenonderzoek bij IBS en op meta-analysen die de kwaliteit van onderzoeken behandelen.
Methodologische problemen bij klinisch geneesmiddelenonderzoek bij IBS.
Nadat in de jaren negentig de al eerder genoemde Rome-criteria werden geformuleerd, zijn deze steeds vaker toegepast in geneesmiddelenonderzoek bij patiënten met IBS, met als resultaat dat in een aantal onderzoeken de onderzoekspopulatie beter is beschreven en de onderzoeken beter vergelijkbaar zijn. Ook is de gerandomiseerde dubbelblinde opzet veel meer toegepast. Toch is er vaak sprake van een te korte vervolgperiode, waardoor de resultaten van onderzoeken moeilijk zijn te interpreteren. In een aantal artikelen worden de problemen die zich vaak voordoen bij onderzoek naar de effectiviteit van geneesmiddelen bij patiënten met IBS beschreven.27-29 Veel onderzoek vindt plaats in de tweede lijn waardoor de toepasbaarheid van het middel in de eerste lijn niet altijd vaststaat. De insluitcriteria van onderzoek in de tweede lijn zijn vaak strenger dan in de eerste lijn. In de eerste lijn vindt weinig onderzoek plaats naar IBS. Huisartsen werken zelden met de Rome-criteria en stellen de diagnose IBS waarschijnlijk bij een grotere, meer heterogene groep patiënten dan specialisten.27 De vraag is ook of er bij de insluitcriteria alleen naar de lichamelijke verschijnselen moet worden gekeken. Als men psychologische kenmerken van belang acht, zou men deze ook bij de insluitcriteria moeten opnemen, bijvoorbeeld bij onderzoek naar het effect van antidepressiva.29 Om de werkzaamheid van een middel te kunnen vaststellen bij een klachtenpatroon dat haast per definitie wisselend in de tijd is, is het van belang om met name die patiënten te rekruteren die gedurende langere tijd in aanzienlijke mate last hebben van hun klachten. Dat heeft als nadeel dat de uitkomsten van onderzoek weer moeilijk kunnen worden toegepast bij mensen die niet aan dat criterium voldoen. Daar staat tegenover dat mensen met weinig hinderlijke klachten in het algemeen goed uit de voeten kunnen met geruststelling en uitleg over hun klachten.30
Het vaststellen van de uitkomstmaten kan ook problemen opleveren: er zijn geen harde uitkomstmaten en het gaat om klachten die subjectief worden ervaren, zoals pijn en kwaliteit van leven. Het aantal dagen ziekteverzuim is een afgeleide maat die echter wel goed in kaart is te brengen.28
Een ander probleem dat zich voordoet bij het vaststellen van de effectiviteit van geneesmiddelen bij placebogecontroleerd onderzoek, is het zeer hoge percentage patiënten met een gunstig effect bij gebruik van placebo (tot 70%).31 Het placebo-effect (Gebu 1997; 31: 1-6) is onder meer afhankelijk van diverse reeds bekende factoren, zoals persoonlijkheidstype van de patiënt, de arts-patiëntrelatie, kleur en vorm van het placebo. Dit grote placebo-effect maakt klinisch onderzoek moeilijk.
Meta-analysen en kwaliteit van de onderzoeken.
Er zijn in totaal zeven meta-analysen verricht naar de effectiviteit van geneesmiddelen bij de behandeling van IBS.20-26 In 1988 verscheen de eerste meta-analyse.21 Van de vele daarin opgenomen onderzoeken werd geconstateerd dat geen enkel onderzoek voldeed aan alle methodologische criteria die de auteur hanteerde. In- en uitsluitcriteria waren vaak onvoldoende beschreven. Van een dubbelblinde opzet was in de meeste gevallen geen sprake, evenmin als van een correct uitgevoerde randomisatieprocedure. De conclusie was dan ook dat van geen enkel geneesmiddel de effectiviteit voldoende vaststond.21
In 2000 verscheen een systematisch literatuuronderzoek waarin de onderzoeken naar de effectiviteit van veel voorgeschreven geneesmiddelen bij IBS werden beoordeeld op hun methodologische kwaliteit, zodat een uitspraak kon worden gedaan over de betrouwbaarheid van de uitkomsten.24 Van de 238 onderzoeken waren er slechts 28 van een zodanige kwaliteit dat het verantwoord was de uitkomsten mee te laten wegen in richtlijnen voor het therapeutisch handelen bij IBS.
In 2001 verscheen een ander literatuuroverzicht waarin 45 onderzoeken werden opgenomen.25 De volgende insluitcriteria werden toegepast: publicatie in een tijdschrift met een systeem van 'peer review', correct toegepaste randomisatie, farmacologische interventie met niet alleen motiliteit als uitkomstmaat. De kwaliteit van de 45 onderzoeken werd vervolgens vastgesteld door de volgende kwaliteitscriteria32 toe te passen: is de randomisatiemethode beschreven, is het onderzoek dubbelblind uitgevoerd en is de uitval beschreven? Slechts zes van de 45 onderzoeken voldeden aan deze drie criteria! De auteur gaat uitgebreid in op de methodologische kwaliteit van de besproken onderzoeken. Nadat dit reeds in 1988 was geconcludeerd,21 komt ook deze auteur tot de conclusie dat de meeste onderzoeken naar de effectiviteit van farmacologische interventies bij IBS methodologisch forse gebreken vertonen. Het doen van uitspraken over de effectiviteit van de diverse middelen blijft hiermee een hachelijke onderneming. Veel onderzoeken voldoen niet aan minimale kwaliteitscriteria, zoals het beschrijven van de wijze van randomisatie en de uitvallers.25 Een ander probleem is dat veel onderzoeken niet expliciet aangeven hoe de diagnose IBS wordt gesteld. Slechts zes van de beschreven onderzoeken in het reeds beschreven literatuuroverzicht25 hanteerden de Rome-criteria. De onderlinge vergelijkbaarheid van de onderzoeksresultaten komt daarmee in het geding. Ook wordt vaak niet vermeld wat het belangrijkste symptoom is, terwijl de voorgeschreven en onderzochte middelen zich richten op één of twee symptomen van IBS.
Gladdespierrelaxantia
De in Nederland geregistreerde gladdespierrelaxantia zijn in twee groepen te verdelen. De eerste groep omvat de parasympathicolytica atropine, butylscopolamine en hyoscyamine.
Werkingsmechanisme. Parasympathicolytica bezitten een anticholinerge werking: de muscarinereceptoren in de darm worden geblokkeerd voor acetylcholine dat wordt afgescheiden door de postganglionaire vezels van het parasympathische zenuwstelsel. Daarmee verlagen deze middelen de tonus en de motiliteit van het gladde spierweefsel in het maag-darmkanaal. Parasympathicolytica kunnen worden onderverdeeld in tertiaire en quaternaire basen. Een tertiaire base wordt gemakkelijk geabsorbeerd door het maag-darmkanaal en passeert de bloed-hersenbarrière. Een quaternaire base (butylscopolamine) wordt slecht geabsorbeerd door het maag-darmkanaal en passeert nauwelijks de bloed-hersenbarrière.33 Op theoretische gronden lijkt enige werking van oraal of rectaal toegediend butylscopolamine daarom niet aannemelijk.
Geruststelling en voorlichting zijn de basis van het beleid bij IBS.
Effectiviteit. In 1994 werd een meta-analyse gepubliceerd22 (waarvan in 2001 een nieuwe versie verscheen26) waarin de resultaten van 26 onderzoeken naar de effectiviteit van zes gladdespierrelaxantia (statistisch) werden samengevat, waaronder het in Nederland verkrijgbare butylscopolamine.22 Alleen onderzoeken die voldeden aan een aantal methodologische criteria (gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek) werden opgenomen in de meta-analyse. Als de effecten van alle middelen tezamen werden genomen dan hadden zij in vergelijking met het gemiddelde placebo-effect een significant groter effect op de uitkomstmaat globale verbetering (62 vs. 35%) en op de vermindering van pijn (64 vs. 45%). De effectiviteit van butylscopolamine ten opzichte van de andere middelen was veel minder duidelijk. Als afzonderlijk middel had butylscopolamine geen significant effect op de pijn in vergelijking met het gemiddelde placebo-effect.
Bijwerkingen. Frequent voorkomende bijwerkingen bij therapeutisch gebruik van parasympathicolytica met een tertiaire basestructuur zijn, als gevolg van depressie van het centrale zenuwstelsel, sufheid en moeheid.33 Als sufheid optreedt wordt geadviseerd om geen auto te besturen. Voorts kunnen als gevolg van de anticholinerge werking optreden: droge mond, droge ogen, toegenomen hartfrequentie, accommodatiestoornissen, toename van de blaassfincterspanning, urineretentie, obstipatie en verwardheid.34 Voorts kan bij patiënten met een nauwe oogkamerhoek een aanval van acuut glaucoom worden uitgelokt.33
Atropine wordt tegenwoordig zelden meer voorgeschreven bij darmkrampen, omdat de bijwerkingen erg hinderlijk zijn.
De tweede groep middelen omvat de gladdespierrelaxantia mebeverine en papaverine.34
Werkingsmechanisme. De relaxerende werking van mebeverine en papaverine treedt waarschijnlijk op door interferentie met de natrium- en calciumkanalen in de spiercellen waardoor de tonus en motiliteit van de gladde musculatuur worden gedempt. Er bestaan twijfels over de werkzaamheid van mebeverine in vivo. Het middel wordt niet opgenomen vanuit het maag-darmkanaal en kan derhalve geen centrale effecten uitoefenen. Voorts is de concentratie van mebeverine in het colon te gering om daar een lokaal effect te kunnen uitoefenen en van de metaboliet (veratrinezuur) is geen farmacologische activiteit bekend (Gebu 1998; 32: 133-134).
Effectiviteit. Met betrekking tot mebeverine valt op dat er recent geen placebogecontroleerde onderzoeken zijn gepubliceerd.24 Twee andere onderzoeken naar de effectiviteit van mebeverine betroffen onderzoeken waarbij de vorm met gereguleerde afgifte (mga) werd vergeleken met de 'gewone' vorm en een onderzoek waarin mebeverine met een voedingsadvies werd vergeleken met mebeverine gecombineerd met een volumevergrotend middel.35 36 De auteurs concluderen in het eerste geval dat mebeverine mga even effectief is als mebeverine en in het tweede geval dat beide behandelingen even effectief zijn, waarbij moet worden aangetekend dat de combinatie van mebeverine met een bulkvormer vaker bijwerkingen opleverde.
De hierboven besproken meta-analyse van 26 onderzoeken die in 1994 werd gepubliceerd, bevatte ook onderzoeken naar mebeverine.2 Als de effecten van alle middelen tezamen werden genomen dan hadden zij in vergelijking met het gemiddelde placebo-effect een significant groter effect op de uitkomstmaat globale verbetering en op de vermindering van pijn. De effectiviteit ten opzichte van de andere middelen was veel minder duidelijk. Als afzonderlijk middel had mebeverine geen significant effect op de pijn in vergelijking met het gemiddelde placebo-effect.
Op deze meta-analyse kwam de kritiek dat de vier onderzoeken naar de effectiviteit van mebeverine die erin waren opgenomen, niet deugden (Gebu 1996; 30: 48-49). Twee ervan toonden grote methodologische gebreken, al voldeden ze wel aan de methodologische inclusiecriteria van de meta-analyse. In het derde onderzoek was, evenals in het vierde onderzoek, sprake van slecht omschreven insluitcriteria en aanzienlijke gastro-intestinale comorbiditeit waarbij het succespercentage van mebeverine niet verschilde van dat van placebo. Inmiddels heeft dezelfde auteur in 2001 een meta-analyse gepubliceerd waarin nieuwe onderzoeken zijn opgenomen. Hij komt tot dezelfde conclusie als in 1996 wat de werkzaamheid van de onderzochte gladdespierrelaxantia betreft.26
Van vier andere niet in Nederland geregistreerde middelen (cimetropium, pinaverium, otilonium en trimebutine) die een relaxerend effect hebben op het gladde spierweefsel, werd vooral van cimetropium37 38 een positief effect beschreven.24 25
Bijwerkingen. Bij gebruik van mebeverine komen niet vaak bijwerkingen voor, maar gastro-intestinale bijwerkingen, duizeligheid, slapeloosheid, hoofdpijn, anorexia en tachycardie zijn beschreven.33 In zeldzame gevallen kunnen allergische reacties optreden, zoals exantheem of urticaria.34 Bij overdosering kunnen tremor, duizeligheid, geheugenverlies, angst en vermindering van de helderheid van visuele waarnemingen optreden.34
Antidiarrhoica
Alleen bij frequente productie van waterdunne ontlasting heeft het zin een antidiarrhoicum als symptoombestrijder voor te schrijven. Loperamide en loperamide-oxide zijn de enige geneesmiddelen die als antidiarrhoicum kunnen worden voorgeschreven.34
Werkingsmechanisme. Loperamide, een morfine receptoragonist, heeft een remmende werking op de propulsieve motiliteit. Het middel wordt niet geabsorbeerd. Mogelijk heeft loperamide eveneens antisecretoire eigenschappen. Loperamide-oxide is een 'prodrug' van loperamide dat in de dikke darm wordt omgezet in de actieve vorm.
Effectiviteit. In de groep van antidiarrhoica is alleen het effect van loperamide (4 onderzoeken die zijn opgenomen in een meta-analyse24) nagegaan. Loperamide had een gunstig effect op de diarree, de buikpijn nam echter niet af.24
De meta-analyse die kwaliteitscriteria hanteerde, bevat drie onderzoeken die elk een gunstig effect laten zien op zowel de diarree als de pijn.25 Geen van deze drie onderzoeken krijgt echter een hoge kwaliteitsscore.
Bijwerkingen. Loperamide geeft in het algemeen weinig bijwerkingen. Bepaalde bijwerkingen, zoals misselijkheid, buikpijn en obstipatie, kunnen bij patiënten met IBS de toch al bestaande klachten verergeren.33 34 Andere bijwerkingen zijn droge mond, huiduitslag en lethargie.33 34 Bij overdosering kan paralytische ileus en depressie van het centrale zenuwstelsel optreden.
Laxantia
Laxeermiddelen kunnen in vier categorieën worden verdeeld: contactlaxantia, emollientia en glijmiddelen, osmotisch werkende laxantia en volumevergrotende middelen.34
Contactlaxantia (antraceenderivaten en difenylmethanen) zijn niet geschikt voor langdurig gebruik, omdat ze kunnen leiden tot diarree met een groot verlies van zouten en water, alsmede tot een beschadiging van de plexus myentericus, waardoor de motoriek afneemt. Hierdoor ontstaat een vicieuze cirkel, waarbij steeds hogere doseringen nodig zijn om nog enig effect te sorteren.
Emollientia (docusinezuur en natriumlaurylsulfoacetaat) worden steeds in combinatie met een osmotisch werkend laxans verwerkt in klysma’s en zijn niet geschikt voor langdurig gebruik.
Paraffine is een glijmiddel dat als bijwerking heeft dat het uit de anus kan lekken en heeft geen plaats bij de behandeling van IBS. Het wordt alleen toegepast bij chronische obstipatieklachten die het gevolg zijn van een organische afwijking, zoals bij de ziekte van Hirschsprung, waarbij de darmwerking niet kan worden gestimuleerd.
Osmotisch werkende laxantia
Werkingsmechanisme. Tot deze groep behoren de anorganische zouten (magnesiumoxide, magnesiumsulfaat), de meerwaardige alcoholen (mannitol, sorbitol) en de disachariden (lactulose, lactitol). Deze middelen worden slecht in de darm geabsorbeerd, en houden daardoor water vast in de ontlasting. Hierdoor wordt de ontlasting zachter en wordt tevens de peristaltiek bevorderd door mechanische prikkeling van de darmwand als gevolg van het toegenomen fecesvolume. Deze middelen kunnen zonder veel problemen bij chronische obstipatie worden voorgeschreven.
Effectiviteit. Osmotisch werkende laxantia zijn niet onderzocht in gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met IBS.
Bijwerkingen. Bij het gebruik van lactulose kan de eerste paar dagen flatulentie optreden. Hoge doseringen kunnen aanleiding geven tot misselijkheid, braken, buikpijn en diarree.33 34 Als er sprake is van langdurige hoge doseringen kan er water- en zoutverlies (vooral kalium) optreden. Hypernatriëmie is eveneens beschreven.33
Volumevergrotende middelen (bulkvormers)
Werkingsmechanisme. Deze moeilijk afbreekbare polysachariden (psylliumvezels, sterculiagom en zemelen) houden water vast en zwellen daardoor op. Hierdoor veroorzaken ze een volumetoename van de ontlasting. Daarnaast veroorzaakt de gedeeltelijke afbraak van deze middelen door darmbacteriën de vorming van gassen met als gevolg een toename van de darminhoud, hetgeen op theoretische gronden extra flatulentie kan geven. Macrogol wordt ook tot de groep van volumevergrotende middelen gerekend, maar veroorzaakt alleen een volumevergroting door toename van de hoeveelheid water in de feces. Ook deze middelen zijn geschikt voor de behandeling van chronische obstipatieklachten.
Effectiviteit. In een meta-analyse zijn 13 onderzoeken naar de effectiviteit van bulkvormers opgenomen.24 Geconcludeerd werd dat de effectiviteit van bulkvormers bij IBS niet onomstotelijk vaststaat. Het in Nederland nogal eens voorgeschreven psyllium laat in de beschreven onderzoeken geen gunstig effect zien op de symptomen van IBS. Dit geldt ook voor zemelen die aan de voeding werden toegevoegd.
De meta-analyse die kwaliteitscriteria hanteerde, bevat twee onderzoeken naar bulkvormers die een hoge kwaliteitsscore hadden.25 Een onderzoek liet een gunstig effect zien van ispaghula (psylliumvezels) op de obstipatieklachten en de colonpassagetijd, het andere onderzoek toonde dat zemelen geen beter effect sorteerden dan placebo op IBS-klachten, in het bijzonder het opgeblazen gevoel en flatulentie.39 40
Zemelen zijn niet effectiever dan placebo bij IBS en kunnen de klachten soms verergeren.
Bijwerkingen. De bulkvormers kunnen als bijwerking toegenomen buikpijn, opgezette buik en flatulentie geven en wanneer ze worden ingenomen zonder voldoende vocht ernstige obstipatie, fecale inklemming en darmobstructie.33 34 Andere, zelden voorkomende bijwerkingen zijn van allergische aard, zoals huiduitslag, rinitis en conjunctivitis.
Antidepressiva
In buitenlandse richtlijnen voor het beleid bij IBS wordt in een aantal gevallen het gebruik van antidepressiva, met name tricyclische, gepropageerd.4 20 41 Deels berusten deze aanbevelingen op de veronderstelling dat er bij patiënten met IBS vaak sprake is van een depressie. In veel onderzoeken worden verhoogde scores op angst- en depressieschalen gevonden. Vaak gaat het dan om een poliklinische populatie in de tweede of zelfs derde lijn. Door vermindering van de depressieve klachten en symptomen zou een afname van de buikklachten teweeg kunnen worden gebracht. De aanbevolen doseringen zijn echter nogal eens lager (<50%) dan de voor een antidepressief effect benodigde doseringen. Sommigen zijn dan ook van mening dat deze middelen niet zozeer vanwege hun antidepressieve effect zijn opgenomen in richtlijnen, maar vanwege de (parasympathicolytische) bijwerkingen. Ook wordt wel een algemeen analgetisch effect als mogelijk werkingsmechanisme verondersteld.19 41 Een nieuwe verklaring voor de mogelijke werking van antidepressiva, zoals imipramine en desipramine, is het modulerend effect dat ze zouden kunnen hebben op de viscerale receptoren die onderdeel zijn van de hersen-darm-as: zij zouden de pijn- en sensatiedrempels verhogen.19
Effectiviteit. In een meta-analyse werden de resultaten van zeven onderzoeken naar het effect van psychofarmaca bij patiënten met IBS en al dan niet psychiatrische symptomen nagegaan.24 Vijf van deze onderzoeken betroffen antidepressiva en wel de klassieke tricyclische middelen amitriptyline, nortriptyline, desipramine en trimipramine. Slechts één onderzoek naar het effect van amitriptyline kreeg een hoge kwaliteitsscore. Het is onduidelijk in hoeverre de onderzochte antidepressiva ook een gunstig effect op specifieke symptomen hebben. In elk geval lijken ze een globaal effect op het verminderen van het klachtenpatroon te hebben. Eveneens is nog onduidelijk in hoeverre antidepressiva een positief effect teweegbrengen op de abdominale klachten als er geen sprake is van depressie bij patiënten met IBS. Ook is nog onvoldoende duidelijk of de werkzaamheid van antidepressiva bij patiënten met IBS is gerelateerd aan het verbeteren van de psychiatrische symptomen.
In een andere meta-analyse werden de resultaten van 11 onderzoeken (waarvan 4 ook in de andere meta-analyse waren opgenomen) naar de effectiviteit van de behandeling met antidepressiva van patiënten met IBS, beschreven.20 Deze onderzoeken toonden alle in meer of mindere mate methodologische problemen: een kleine onderzoekspopulatie, een geringe duur (gemiddeld 6 weken), een gekruiste onderzoeksopzet (die vooral bij antidepressiva minder geschikt is vanwege het 'carry-over' effect), geen 'intention to treat'-analyse en een hoog percentage uitvallers. In de onderzoeken werd meestal een significant positief effect gevonden. Met name de tricyclische antidepressiva zijn onderzocht. Er werd een positief effect op de uitkomstmaat pijn gevonden. De berekende 'Number Needed to Treat' (NNT) voor vermindering van pijn bedroeg 3. In een aantal gevallen zijn geen gegevens bekend over de ernst van de depressie van de patiënten, evenmin als scores en veranderingen op depressieschalen. Tot nu toe is er nog geen gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek verricht naar de effectiviteit van SSRI’s bij functionele gastro-intestinale klachten. Ook in deze meta-analyse20 is de conclusie dat er beter uitgevoerd onderzoek nodig is voordat de effectiviteit van antidepressiva bij IBS, zonder dat er sprake is van depressiviteit, kan worden vastgesteld.
Diverse andere middelen
Prokinetica. In twee meta-analysen is het effect van prokinetica (cisapride en domperidon, die overigens in Nederland niet zijn geregistreerd voor de behandeling van IBS) bij IBS nagegaan.24 25 De resultaten van de erin opgenomen onderzoeken zijn tegenstrijdig. Geconcludeerd wordt dat het verrichte onderzoek het gebruik van cisapride en domperidon bij IBS niet ondersteunt.
Pepermuntolie. In drie meta-analysen werd de effectiviteit onderzocht van pepermuntolie, dat gladdespierrelaxerende eigenschappen zou bezitten.23-25 De conclusie is dat er geen definitieve uitspraak kan worden gedaan over de effectiviteit van pepermuntolie, als gevolg van methodologische tekortkomingen van de onderzoeken.
Nieuwe middelen en ontwikkelingen
Nieuwe middelen. Middelen die de hersen-darm-as kunnen beïnvloeden, vormen een nieuw onderzoeksterrein.42 Stoffen die specifiek de serotonine (5-HT3- en 5-HT4-) receptoren in de darm beïnvloeden (serotoninemodulatoren), zouden via beïnvloeding van de viscerale perceptie en de motiliteit van het colon, mogelijk een gunstig effect kunnen sorteren bij IBS. Er is inmiddels onderzoek verricht naar de effectiviteit van de 5-HT3-antagonisten (ondansetron, granisetron, alosetron) en van een 5-HT4-agonist (tegaserod).
De effectiviteit van medicamenteuze therapie bij IBS is zeer beperkt.
Effectiviteit. In een meta-analyse zijn drie onderzoeken naar het effect van twee 5-HT3-antagonisten opgenomen (waaronder een onderzoek met een hoge kwaliteitsscore).24 Na de publicatie van deze meta-analyse zijn nog twee onderzoeken verschenen.43 44 De resultaten van de onderzoeken zijn niet geheel consistent. De middelen blijken alleen bij vrouwen met diarree als dominant symptoom, tot op zekere hoogte effectief: de frequentie van de defecatie nam af, en de consistentie van de ontlasting nam toe, maar de buikpijn en het gevoel van opgeblazenheid verminderde niet in alle onderzoeken.
In een andere meta-analyse, waar geen van dezelfde drie onderzoeken een hoge kwaliteitsscore krijgt, wordt geconcludeerd dat de effectiviteit van de 5-HT3-antagonisten onvoldoende is vastgesteld.25
Bijwerkingen. De veiligheid van de 5-HT3-antagonisten staat nog onvoldoende vast. Alosetron is inmiddels in de VS uit de handel genomen omdat de bijwerkingen onaanvaardbaar bleken te zijn. In ruim een kwart van de gevallen bleek een hinderlijke obstipatie op te treden. Daarnaast zijn gevallen van ischemische colitis, waarvan een paar met dodelijke afloop, beschreven.45 46 In Nederland is het middel niet in de handel gekomen.
Tegaserod, een 5-HT4-agonist die met name bij obstipatieklachten effectief zou kunnen zijn, wordt vooralsnog niet in Nederland in de handel gebracht.
Ontwikkelingen. Andere stoffen waarvan vaststaat of wordt aangenomen dat ze een invloed uitoefenen op de viscerale perceptie zijn de somatostatine-analogen, de kappa-opioïde-receptoragonisten, cholecystokinine (CCK-)receptorantagonisten en nog een aantal andere stoffen.19 41 Het meeste onderzoek hiernaar verkeert nog in het beginstadium en betreft vooral onderzoek bij proefdieren.
Plaatsbepaling
Het beleid bij IBS dient vooral te bestaan uit effectieve geruststelling: erkenning van de klachten en voorlichting over het beloop. Van dieet- en leefstijlmaatregelen in de vorm van gezonde voeding (voldoende vezelrijk), voldoende vocht (min. 2 l/dag) en dagelijkse lichaamsbeweging is de effectiviteit bij IBS weliswaar onvoldoende aangetoond, maar deze maatregelen worden toch in de praktijk veel toegepast.
Voor de medicamenteuze therapie geldt in het algemeen dat de effectiviteit van in Nederland specifiek voor IBS voorgeschreven geneesmiddelen niet is onderzocht, zoals van osmotisch werkende laxantia, of onvoldoende is vastgesteld, zoals van bulkvormers, pepermuntolie en antidepressiva. Ook de effectiviteit van gladdespierrelaxantia, zoals mebeverine, is onvoldoende vastgesteld. Het weinige onderzoek dat is gedaan, laat ten opzichte van placebo slechts een marginaal effect zien. Prokinetica zijn niet geïndiceerd bij IBS, omdat de effectiviteit hiervan niet is aangetoond. Van antidiarrhoica is vastgesteld dat zij beter werken dan placebo. De hierboven genoemde middelen hebben, als ze op de juiste wijze worden ingenomen, in het algemeen weinig bijwerkingen. Contactlaxantia, emollientia en paraffine zijn niet geschikt voor langdurige toepassing bij IBS.
Indien bepaalde klachten uit het IBS-symptomencomplex onaanvaardbaar hinderlijk zijn voor de patiënt, wordt in de praktijk toch nog wel eens gekozen voor medicamenteuze therapie. Daarbij dient het meest hinderlijke symptoom als aanknopingspunt te worden genomen voor de keuze van het middel.
Als obstipatie het dominante symptoom is en leefregels en dieetadviezen onvoldoende effect hebben, kunnen laxeermiddelen worden voorgeschreven. Bulkvormers kunnen een toename van pijnklachten, een opgezet gevoel en flatulentie veroorzaken, klachten die juist door patiënten met IBS vaak toch al als hinderlijk worden ervaren. De voorschrijvend arts dient dan ook expliciet uitleg te geven over deze bijwerkingen. De effectiviteit van bulkvormers bij IBS staat niet onomstotelijk vast. Osmotisch werkende laxantia worden ook wel voorgeschreven bij obstipatie indien dit de meest hinderlijke klacht is. Bij langdurig gebruik in een hoge dosering is een controle van de elektrolytenbalans belangrijk om een eventueel kaliumverlies op te sporen.
Van loperamide is vastgesteld dat het een effectief middel is als diarree het op de voorgrond tredende symptoom is. Voordat loperamide wordt voorgeschreven, moet worden vastgesteld of er inderdaad sprake is van diarree (= meermalen daags waterdunne ontlasting). Alleen in dat geval is het gebruik van loperamide rationeel.
Antidepressiva dienen alleen aan patiënten met IBS te worden voorgeschreven als er (tevens) sprake is van een depressie. In dat geval is amitriptyline eerste keuze. Voor een behandeling van alleen de gastro-intestinale klachten met suboptimale doseringen is tot op heden onvoldoende bewijs.
De balans van effectiviteit en veiligheid van twee groepen nieuwe middelen, de 5-H3-antagonisten en 5-HT4-agonisten, staat tot nu onvoldoende vast. Alosetron, een 5-HT3-antagonist, zal niet in de handel worden gebracht, omdat de bijwerkingen onaanvaardbaar bleken. Tegaserod, een 5-HT4-agonist, wordt vooralsnog niet in de handel gebracht omdat de werkzaamheid nader dient te worden onderbouwd.
| Stofnaam | Merknaam ® |
| amitriptyline | merkloos, Sarotex, Tryptizol |
| atropine | Atropinesulfaatdrank LNA |
| butylscopolamine | Buscopan |
| cisapride | Prepulsid |
| desipramine | Pertofran |
| docusinezuur | Docusaat klysma FNA, Norgalax |
| domperidon | merkloos, Gastrocure, Motilium |
| granisetron | Kytril |
| imipramine | merkloos |
| lactitol | Importal |
| lactulose | merkloos, Duphalac, Laxeerdrank, Legendal |
| loperamide | merkloos, Diacure, Diarem, Diarreeremmer, Imodium |
| loperamide-oxide | Arestal |
| magnesiumoxide | merkloos |
| magnesiumsulfaat | merkloos |
| mebeverine | Duspatal |
| nortriptyline | Nortrilen |
| ondansetron | Zofran |
| papaverine | merkloos |
| paraffine | merkloos |
| pepermuntolie | merkloos |
| psyllium (=plantago ovatapreparaat) | merkloos, Metamucil, Volcolon |
| sterculiagom | Normacol |
| trimipramine | Surmontil |
| zemelenpreparaat | Fiberform |
| Combinatiepreparaten | |
| docusinezuur/sorbitol | Klyx |
| macrogol | Movicolon, Transipeg |
| natriumlaurylsulfoacetaat/sorbitol | Microlax |
Een zoekactie in Medline vanaf 1966 met de trefwoorden RCT en IBS levert 199 treffers op. Van 87 artikelen kan op grond van de titel worden geconcludeerd dat er geen sprake is van een farmacologische interventie. In de overgebleven 112 artikelen gaat het om zeer uiteenlopende middelen, waarbij in lang niet alle gevallen sprake is van een RCT.
<hr />
Literatuurreferenties
1. Cumming W. Electrogalvinism in a particular afflicton of the mucous membrane of the bowels. London Med Gaz 1849; 59: 969-973.
2. Horst HE van der, et al. Nieuwe inzichten in het irritable bowel syndrome? Een literatuuronderzoek. Huisarts Wet 1992; 35: 146-151.
3. Janssen HA, et al. The clinical course and prognostic determinants of the irritable bowel syndrome: a literature review. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 561-567.
4. Horwitz BJ, et al. The irritable bowel syndrome. N Engl J Med 2001; 344: 1846-1850.
5. Horst HE van der, et al. NHG-Standaard Prikkelbare Darm Syndroom (Irritable bowel syndrome). Huisarts Wet 2001; 44: 58-65.
6. Thompson WG, et al. Functional bowel disorders and chronic functional abdominal pain. Gastroenterology International 1992; 5: 75-91.
7. Thompson WG, et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999; 45 (suppl 2): II43-47.
8. Nyhlin H, et al. Non-alimentary aspects of the irritable bowel syndrome. J Psychosom Res 1993; 37: 155-162.
9. Snook J, et al. Bran supplementation in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 511-14.
10. Francis CY, et al. Bran and the irritable bowel syndrome: time for a reappraisal. Lancet 1994; 344: 39-40.
11. Maxwell PR, et al. Irritable bowel syndrome. Lancet 1997; 350: 1691-1695.
12. Drossman DA, et al. Irritable bowel syndrome: a technical review for practice guideline development. Gastroenterology 1997; 112: 2120-2137.
13. Bleijenberg G, et al. Zijn organische en functionele buikklachten te onderscheiden op grond van anamnese en psychologisch onderzoek? Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131: 273-278.
14. Whitehead WE, et al. Symptoms of psychologic distress associated with irritable bowel syndrome. Comparison of community and medical clinic samples. Gastroenterol 1988; 95: 709-714.
15. Ford MJ, et al. Life events, psychiatric illness and the irritable bowel syndrome. Gut 1987; 28: 160-165.
16. Guthrie EA, et al. Outpatients with irritable bowel syndrome: a comparison of first time and chronic attenders. Gut 1992; 33: 361-363.
17. Aziz Q, et al. Brain-gut axis in health and disease. Gastroenterology 1998; 114: 559-578.
18. Camilleri M, et al. Visceral hypersensitivity: facts, speculations, and challenges. Gut 2001; 48: 125-131.
19. Ponti F de, et al. Functional gut disorders: from motility to sensitivity disorders. A review of current and investigational drugs for their management. Pharmacol Ther 1998; 80: 49-88.
20. Jackson JL, et al. Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: a meta-analysis. Am J Med 2000; 108: 65-72.
21. Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: a critique. Gastroenterology 1988; 95: 232-241.
22. Poynard T, et al. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 499-510.
23. Pittler MH, et al. Peppermint oil for irritable bowel syndrome: a critical review and metaanalysis. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1131-1135.
24. Jailwala J, et al. Pharmacologic treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2000; 133: 136-147.
25. Akehurst R, et al. Treatment of irritable bowel syndrome; a review of randomised controlled trials. Gut 2001; 48: 272-282.
26. Poynard T, et al. Meta-analysis of smooth-muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-361.
27. Whorwell P, et al. Conference report: undertaking therapeutic trials in irritable bowel syndrome in the primary care setting. Eur J Gen Pract 1997; 3: 149-151.
28. Bergmann JF. Inclusion and exclusion criteria of importance in irritable bowel syndrome trials. Am J Med 1999; 107: 59S-64S.
29. Kamm MA. Entry criteria for drug trials of irritable bowel syndrome. Am J Med 1999; 107: 51S-58S.
30. Horst HE van der. Irritable bowel syndrome in general practice. How effective is patient education and counselling? (proefschrift). Amsterdam VU, 1997.
31. Dobrilla G, et al. Placebo and placebo effect: their impact on the evaluation of drug response in patients. Dig Dis 1994; 12: 368-377.
32. Jadad AR, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1-12.
33. Martindale. The complete drug reference. London: Pharmaceutical Press, 1999.
34. Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2000.
35. Outryve M van, et al. A double-blind crossover comparison study of the safety and efficacy of mebeverine with mebeverine sustained release in the treatment of irritable bowel syndrome. J Clin Pharm Ther 1995; 20: 277-282.
36. Chapman ND, et al. A comparison of mebeverine with high-fiber dietary advice and mebeverine plus ispaghula in the treatment of irritable bowel syndrome: an open prospectively randomised, parallel group study. Br J Clin Pract 1990; 44: 461-466.
37. Dobrilla G, et al. Longterm treatment of irritable bowel syndrome with cimetropium bromide; a double blind placebo controlled clinical trial. Gut 1990; 31: 355-358.
38. Passaretti S, et al. Effects of cimetropium bromide on gastrointestinal transit time in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1989; 3: 267-276.
39. Prior A, et al. Double blind study of ispaghula in irritable bowel syndrome. Gut 1987; 28: 1510-1513.
40. Snook J, et al. Bran supplementation in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 511-514.
41. Farthing MJ. New drugs in the management of the irritable bowel syndrome. Drugs 1998; 56: 11-21.
42. Talley NJ. Serotoninergic neuroenteric modulators. Lancet 2001; 358: 2061-2068.
43. Camilleri M, et al. Efficacy and safety of alosetron in women with irritable bowel syndrome: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2000; 355: 1035-1040.
44. Jones RH, et al. Alosetron relieves pain and improves bowel function compared with mebeverine in female nonconstipated irritable bowel syndrome patients. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1419-1427.
45. Charatan F. Drug for irritable bowel syndrome taken off the market. BMJ 2000; 321: 1429.
46. Barbehenn E, et al. Alosetron for irritable bowel syndrome. Lancet 2000; 356: 2009-2010.
