Het prikkelbaredarmsyndroom: is er een plaats voor medicamenteuze therapie?


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Honderdvijftig jaar na de eerste beschrijving van het prikkelbaredarmsyndroom, is er over de oorzaak en de behandeling nog weinig duidelijkheid. De behandeling is louter symptomatisch. Afhankelijk van het op de voorgrond staande symptoom, worden de volgende middelen wel voorgeschreven: gladdespierrelaxantia, antidiarrhoica en laxantia. Van antidepressiva is de plaats onduidelijk. Wat de nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de serotoninemodulatoren betreft, is inmiddels vast komen te staan dat vooralsnog van de 5-HT3-antagonisten en de 5-HT4-agonisten geen middelen in de handel voor IBS zullen worden gebracht (Gebu 2002; 36: 15-21).

 


Het prikkelbaredarmsyndroom ofwel 'irritable bowel syndrome' (IBS) komt veel voor en stelt zowel huisartsen als patiënten nogal eens voor een lastige opgave. De eerste omschrijvingen van het klachtenbeeld dateren al van halverwege de negentiende eeuw, waarbij werd opgemerkt dat de klachten niet goed zijn te verklaren.1 Helaas zijn we 150 jaar later niet veel verder gekomen met de opheldering van het syndroom.
Uit diverse bevolkingsonderzoeken komt naar voren dat globaal 15 tot 20% van de bevolking in een willekeurig jaar regelmatig, dat wil zeggen meer dan zes keer per jaar, klachten heeft die passen bij IBS. Slechts een kwart van deze mensen consulteert de huisarts voor hun buikklachten. De huisarts ziet gemiddeld een keer per week een nieuwe patiënt met klachten van IBS. Prevalentiecijfers uit Nederlandse onderzoeken komen uit op 19,6-25,8 per 1.000 patiënten per jaar in de huisartsenpraktijk. Het aantal patiënten met functionele maag-darmklachten (waar IBS een deel van is) dat de poliklinieken van interne geneeskunde en gastro-enterologie bezoekt en zelfs de chirurg op de EHBO en de gynaecoloog, is echter tamelijk groot. Percentages van 30 tot 60 worden genoemd.2 Uit verschillende onderzoeken naar beloop en prognose blijkt dat er bij een aanzienlijk deel van de mensen met klachten van IBS sprake is van een langdurig beloop over vele jaren.3 Bij de meeste mensen is sprake van klachtenvrije perioden. Een minderheid van de patiënten heeft continu, gedurende vele jaren, klachten. Meestal wordt een indeling in subgroepen gehanteerd, afhankelijk van het dominante symptoom: buikpijn, diarree, obstipatie en een gemengde groep.4
In dit artikel worden de medicamenteuze behandelingsmogelijkheden van IBS bij volwassenen besproken. Achtereenvolgens komen aan de orde: pathofysiologie, medicamenteuze therapie en de verschillende geneesmiddelengroepen, nieuwe middelen en ontwikkelingen. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 


De pas verschenen NHG-Standaard hanteert de term prikkelbaredarmsyndroom voor IBS en omschrijft dit als volgt: er is sprake van het prikkelbaredarmsyndroom als een patiënt gedurende langere tijd intermitterend of continu buikpijn heeft, met daarbij één of meer van de volgende klachten of bevindingen: een opgeblazen gevoel in de buik, een wisselend ontlastingpatroon, feces met slijm maar zonder bloedbijmenging, flatulentie en bij palpatie een drukpijnlijk colon. De huisarts kan de diagnose stellen op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek, indien aanwijzingen voor het bestaan van organische pathologie ontbreken.5 In de internationale literatuur worden vaak de zogenoemde Rome-criteria gebruikt die in 19926 zijn vastgesteld (en in 1998 bijgesteld: Rome II-criteria,7 zie kader) door een internationale werkgroep op basis van consensus.

Internationale (Rome II-)consensuscriteria voor de diagnose IBS:

  • ten minste drie maanden continue of recidiverende klachten in de voorafgaande 12 maanden en 
  • pijn of onaangename gevoelens in de buik die worden verlicht door defecatie en/of 
  • een samenvallen van het begin van de klachten met een verandering in defecatiefrequentie en/of 
  • een samenvallen van het begin van de klachten met een verandering in de consistentie van de feces.    

De onderstaande symptomen ondersteunen de diagnose:

  • meer dan driemaal per dag ontlasting of minder dan driemaal per week 
  • veranderde vorm van de ontlasting, hard of brijig 
  • veranderde passage (persen, aandrang of gevoel van onvolledige lediging) 
  • slijm bij feces 
  • opgeblazen gevoel in de buik.    

Het pathofysiologisch mechanisme van IBS is tot op heden niet opgehelderd. Aan het gebruik van vezelarme voeding wordt door veel auteurs een rol in de pathofysiologie van IBS toegekend, maar er blijkt nauwelijks onderzoek te zijn gedaan naar de juistheid van deze veronderstelling. Er is slechts in één onderzoek systematisch gekeken naar het vezelgehalte van de voeding van poliklinische patiënten met IBS in vergelijking met mensen zonder IBS.8 Er bleek geen verschil te zijn in het vezelgehalte van de voeding van beide groepen. De laatste jaren blijkt ook uit diverse onderzoeken dat door het toevoegen van extra vezels bij veel patiënten met IBS de klachten juist toenemen in plaats van afnemen, behalve wanneer de klacht voornamelijk obstipatie is.9 10
Er is veel onderzoek verricht naar afwijkende darmmotiliteit als pathofysiologische verklaring voor IBS. Meestal betrof het kleine geselecteerde populaties, waarbij de resultaten niet reproduceerbaar bleken te zijn in andere onderzoeken, en er bleek ook een grote overlap met de darmmotiliteit van gezonde vrijwilligers te zijn.11 12
Een andere verklaring voor IBS wordt gezocht in de hoek van de psychopathologie. In veel onderzoeken die zijn verricht bij IBS-patiënten van gastro-enterologische poliklinieken werden hoge percentages gevonden van angststoornissen en depressies, evenals hoge stressscores.11-16 Prospectieve onderzoeken die dit causale verband aannemelijk zouden kunnen maken, ontbreken echter.
De laatste jaren wordt veel aandacht besteed aan de hypothese van de viscerale hyperalgesie en hiermee samenhangend de zogenoemde hersen-darm-as ('brain-gut-axis').17 18 Er zijn aanwijzingen (zie verderop) dat er een verandering in sommige typen 5-hydroxytryptamine ofwel serotoninereceptoren (5-HT-receptoren) in de darmen plaatsvindt door chemische of infectieuze prikkels, stress of angst. Hierdoor zou een veranderde perceptie optreden van op zich normale fysiologische verschijnselen. De veranderde perceptie in de darm zou leiden tot een andere corticale interpretatie van de darmverschijnselen, namelijk als afwijkend, pijnlijk of lastig.

 




Alleen bij frequente productie van waterdunne ontlasting heeft het zin een antidiarrhoicum als symptoombestrijder voor te schrijven. Loperamide en loperamide-oxide zijn de enige geneesmiddelen die als antidiarrhoicum kunnen worden voorgeschreven.34
Werkingsmechanisme. Loperamide, een morfine receptoragonist, heeft een remmende werking op de propulsieve motiliteit. Het middel wordt niet geabsorbeerd. Mogelijk heeft loperamide eveneens antisecretoire eigenschappen. Loperamide-oxide is een 'prodrug' van loperamide dat in de dikke darm wordt omgezet in de actieve vorm.
Effectiviteit. In de groep van antidiarrhoica is alleen het effect van loperamide (4 onderzoeken die zijn opgenomen in een meta-analyse24) nagegaan. Loperamide had een gunstig effect op de diarree, de buikpijn nam echter niet af.24
De meta-analyse die kwaliteitscriteria hanteerde, bevat drie onderzoeken die elk een gunstig effect laten zien op zowel de diarree als de pijn.25 Geen van deze drie onderzoeken krijgt echter een hoge kwaliteitsscore.
Bijwerkingen. Loperamide geeft in het algemeen weinig bijwerkingen. Bepaalde bijwerkingen, zoals misselijkheid, buikpijn en obstipatie, kunnen bij patiënten met IBS de toch al bestaande klachten verergeren.33 34 Andere bijwerkingen zijn droge mond, huiduitslag en lethargie.33 34 Bij overdosering kan paralytische ileus en depressie van het centrale zenuwstelsel optreden.

 



In buitenlandse richtlijnen voor het beleid bij IBS wordt in een aantal gevallen het gebruik van antidepressiva, met name tricyclische, gepropageerd.4 20 41 Deels berusten deze aanbevelingen op de veronderstelling dat er bij patiënten met IBS vaak sprake is van een depressie. In veel onderzoeken worden verhoogde scores op angst- en depressieschalen gevonden. Vaak gaat het dan om een poliklinische populatie in de tweede of zelfs derde lijn. Door vermindering van de depressieve klachten en symptomen zou een afname van de buikklachten teweeg kunnen worden gebracht. De aanbevolen doseringen zijn echter nogal eens lager (<50%) dan de voor een antidepressief effect benodigde doseringen. Sommigen zijn dan ook van mening dat deze middelen niet zozeer vanwege hun antidepressieve effect zijn opgenomen in richtlijnen, maar vanwege de (parasympathicolytische) bijwerkingen. Ook wordt wel een algemeen analgetisch effect als mogelijk werkingsmechanisme verondersteld.19 41 Een nieuwe verklaring voor de mogelijke werking van antidepressiva, zoals imipramine en desipramine, is het modulerend effect dat ze zouden kunnen hebben op de viscerale receptoren die onderdeel zijn van de hersen-darm-as: zij zouden de pijn- en sensatiedrempels verhogen.19
Effectiviteit. In een meta-analyse werden de resultaten van zeven onderzoeken naar het effect van psychofarmaca bij patiënten met IBS en al dan niet psychiatrische symptomen nagegaan.24 Vijf van deze onderzoeken betroffen antidepressiva en wel de klassieke tricyclische middelen amitriptyline, nortriptyline, desipramine en trimipramine. Slechts één onderzoek naar het effect van amitriptyline kreeg een hoge kwaliteitsscore. Het is onduidelijk in hoeverre de onderzochte antidepressiva ook een gunstig effect op specifieke symptomen hebben. In elk geval lijken ze een globaal effect op het verminderen van het klachtenpatroon te hebben. Eveneens is nog onduidelijk in hoeverre antidepressiva een positief effect teweegbrengen op de abdominale klachten als er geen sprake is van depressie bij patiënten met IBS. Ook is nog onvoldoende duidelijk of de werkzaamheid van antidepressiva bij patiënten met IBS is gerelateerd aan het verbeteren van de psychiatrische symptomen.
In een andere meta-analyse werden de resultaten van 11 onderzoeken (waarvan 4 ook in de andere meta-analyse waren opgenomen) naar de effectiviteit van de behandeling met antidepressiva van patiënten met IBS, beschreven.20 Deze onderzoeken toonden alle in meer of mindere mate methodologische problemen: een kleine onderzoekspopulatie, een geringe duur (gemiddeld 6 weken), een gekruiste onderzoeksopzet (die vooral bij antidepressiva minder geschikt is vanwege het 'carry-over' effect), geen 'intention to treat'-analyse en een hoog percentage uitvallers. In de onderzoeken werd meestal een significant positief effect gevonden. Met name de tricyclische antidepressiva zijn onderzocht. Er werd een positief effect op de uitkomstmaat pijn gevonden. De berekende 'Number Needed to Treat' (NNT) voor vermindering van pijn bedroeg 3. In een aantal gevallen zijn geen gegevens bekend over de ernst van de depressie van de patiënten, evenmin als scores en veranderingen op depressieschalen. Tot nu toe is er nog geen gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek verricht naar de effectiviteit van SSRI’s bij functionele gastro-intestinale klachten. Ook in deze meta-analyse20 is de conclusie dat er beter uitgevoerd onderzoek nodig is voordat de effectiviteit van antidepressiva bij IBS, zonder dat er sprake is van depressiviteit, kan worden vastgesteld.

 


Prokinetica. In twee meta-analysen is het effect van prokinetica (cisapride en domperidon, die overigens in Nederland niet zijn geregistreerd voor de behandeling van IBS) bij IBS nagegaan.24 25 De resultaten van de erin opgenomen onderzoeken zijn tegenstrijdig. Geconcludeerd wordt dat het verrichte onderzoek het gebruik van cisapride en domperidon bij IBS niet ondersteunt.
Pepermuntolie. In drie meta-analysen werd de effectiviteit onderzocht van pepermuntolie, dat gladdespierrelaxerende eigenschappen zou bezitten.23-25 De conclusie is dat er geen definitieve uitspraak kan worden gedaan over de effectiviteit van pepermuntolie, als gevolg van methodologische tekortkomingen van de onderzoeken.

 



1. Cumming W. Electrogalvinism in a particular afflicton of the mucous membrane of the bowels. London Med Gaz 1849; 59: 969-973. 
2. Horst HE van der, et al. Nieuwe inzichten in het irritable bowel syndrome? Een literatuuronderzoek. Huisarts Wet 1992; 35: 146-151. 
3. Janssen HA, et al. The clinical course and prognostic determinants of the irritable bowel syndrome: a literature review. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 561-567. 
4. Horwitz BJ, et al. The irritable bowel syndrome. N Engl J Med 2001; 344: 1846-1850. 
5. Horst HE van der, et al. NHG-Standaard Prikkelbare Darm Syndroom (Irritable bowel syndrome). Huisarts Wet 2001; 44: 58-65. 
6. Thompson WG, et al. Functional bowel disorders and chronic functional abdominal pain. Gastroenterology International 1992; 5: 75-91. 
7. Thompson WG, et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999; 45 (suppl 2): II43-47. 
8. Nyhlin H, et al. Non-alimentary aspects of the irritable bowel syndrome. J Psychosom Res 1993; 37: 155-162. 
9. Snook J, et al. Bran supplementation in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 511-14. 
10. Francis CY, et al. Bran and the irritable bowel syndrome: time for a reappraisal. Lancet 1994; 344: 39-40. 
11. Maxwell PR, et al. Irritable bowel syndrome. Lancet 1997; 350: 1691-1695. 
12. Drossman DA, et al. Irritable bowel syndrome: a technical review for practice guideline development. Gastroenterology 1997; 112: 2120-2137. 
13. Bleijenberg G, et al. Zijn organische en functionele buikklachten te onderscheiden op grond van anamnese en psychologisch onderzoek? Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131: 273-278. 
14. Whitehead WE, et al. Symptoms of psychologic distress associated with irritable bowel syndrome. Comparison of community and medical clinic samples. Gastroenterol 1988; 95: 709-714. 
15. Ford MJ, et al. Life events, psychiatric illness and the irritable bowel syndrome. Gut 1987; 28: 160-165. 
16. Guthrie EA, et al. Outpatients with irritable bowel syndrome: a comparison of first time and chronic attenders. Gut 1992; 33: 361-363. 
17. Aziz Q, et al. Brain-gut axis in health and disease. Gastroenterology 1998; 114: 559-578. 
18. Camilleri M, et al. Visceral hypersensitivity: facts, speculations, and challenges. Gut 2001; 48: 125-131. 
19. Ponti F de, et al. Functional gut disorders: from motility to sensitivity disorders. A review of current and investigational drugs for their management. Pharmacol Ther 1998; 80: 49-88. 
20. Jackson JL, et al. Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: a meta-analysis. Am J Med 2000; 108: 65-72. 
21. Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: a critique. Gastroenterology 1988; 95: 232-241. 
22. Poynard T, et al. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 499-510. 
23. Pittler MH, et al. Peppermint oil for irritable bowel syndrome: a critical review and metaanalysis. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1131-1135. 
24. Jailwala J, et al. Pharmacologic treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2000; 133: 136-147. 
25. Akehurst R, et al. Treatment of irritable bowel syndrome; a review of randomised controlled trials. Gut 2001; 48: 272-282. 
26. Poynard T, et al. Meta-analysis of smooth-muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-361. 
27. Whorwell P, et al. Conference report: undertaking therapeutic trials in irritable bowel syndrome in the primary care setting. Eur J Gen Pract 1997; 3: 149-151. 
28. Bergmann JF. Inclusion and exclusion criteria of importance in irritable bowel syndrome trials. Am J Med 1999; 107: 59S-64S. 
29. Kamm MA. Entry criteria for drug trials of irritable bowel syndrome. Am J Med 1999; 107: 51S-58S. 
30. Horst HE van der. Irritable bowel syndrome in general practice. How effective is patient education and counselling? (proefschrift). Amsterdam VU, 1997. 
31. Dobrilla G, et al. Placebo and placebo effect: their impact on the evaluation of drug response in patients. Dig Dis 1994; 12: 368-377. 
32. Jadad AR, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1-12. 
33. Martindale. The complete drug reference. London: Pharmaceutical Press, 1999. 
34. Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2000. 
35. Outryve M van, et al. A double-blind crossover comparison study of the safety and efficacy of mebeverine with mebeverine sustained release in the treatment of irritable bowel syndrome. J Clin Pharm Ther 1995; 20: 277-282. 
36. Chapman ND, et al. A comparison of mebeverine with high-fiber dietary advice and mebeverine plus ispaghula in the treatment of irritable bowel syndrome: an open prospectively randomised, parallel group study. Br J Clin Pract 1990; 44: 461-466. 
37. Dobrilla G, et al. Longterm treatment of irritable bowel syndrome with cimetropium bromide; a double blind placebo controlled clinical trial. Gut 1990; 31: 355-358. 
38. Passaretti S, et al. Effects of cimetropium bromide on gastrointestinal transit time in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1989; 3: 267-276. 
39. Prior A, et al. Double blind study of ispaghula in irritable bowel syndrome. Gut 1987; 28: 1510-1513. 
40. Snook J, et al. Bran supplementation in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 511-514. 
41. Farthing MJ. New drugs in the management of the irritable bowel syndrome. Drugs 1998; 56: 11-21. 
42. Talley NJ. Serotoninergic neuroenteric modulators. Lancet 2001; 358: 2061-2068. 
43. Camilleri M, et al. Efficacy and safety of alosetron in women with irritable bowel syndrome: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2000; 355: 1035-1040. 
44. Jones RH, et al. Alosetron relieves pain and improves bowel function compared with mebeverine in female nonconstipated irritable bowel syndrome patients. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1419-1427. 
45. Charatan F. Drug for irritable bowel syndrome taken off the market. BMJ 2000; 321: 1429. 
46. Barbehenn E, et al. Alosetron for irritable bowel syndrome. Lancet 2000; 356: 2009-2010.   

Auteurs

  • mw dr H.E. van der Horst