Het peptisch ulcus, een curable infectieziekte (?)


prof. dr E. van der Does, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 


Terug naar boven

Het gebeurt niet vaak dat inzicht ontstaat in de pathogenese van een veel voorkomende kwaal waarvoor meteen ook een therapie voorhanden is. In de afgelopen 15 jaar was dat wel het geval bij het maag- en duodenumulcus. Voor die pathogenese was reeds in 1899 een aanwijzing toen P.K. Pel, internist te Amsterdam, het vóórkomen van spiraalvormige bacteriën in de maag beschreef.1 De tijd was kennelijk niet rijp om daar enige vooronderstelling of conclusie aan te verbinden. Het zou nog bijna 100 jaar duren voordat deze spiraalvormige bacterie, de Helicobacter pylori (H. pylori) als oorzakelijke factor van de ulcusaandoening zou worden aangemerkt. In Gebu 1977; 11: 35-38 werd ten aanzien van de therapie met H2-receptorantagonisten nog geconcludeerd: 'Genezing van de 'ulcusziekte' komt dan ook niet tot stand; de etiologie moge nog onopgehelderd zijn, wel is aannemelijk dat naast factoren zoals hyperaciditeit vele andere - ook psychische - in het geding zijn die niet worden beïnvloed door de genoemde farmaca.'

De Australische artsen Warren en Marshall zetten in 1983 de zaak in beweging met hun 'letter to the editor'.2 Hierin maakten zij melding van 'unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis'. Daarmee begon door systematisch onderzoek de ontdekking van de ulcusaandoening als een infectieziekte.2 Inmiddels zijn ook bij andere chronische aandoeningen, waaronder arteriosclerose, aanwijzingen verkregen over een mogelijke rol van micro-organismen bij de etiologie, waarmee een oud paradigma nieuw leven lijkt te worden ingeblazen.

In Gebu 1991; 25: 42-45 werd voor het eerst aandacht besteed aan de eradicatie van H. pylori. Sindsdien is de diagnostiek vereenvoudigd en zijn vele duo-, tripel-, en quadrupeltherapieën onderzocht, zodat het nuttig is opnieuw aandacht aan dit onderwerp te besteden.

 


Terug naar boven

De etiologie van de ulcusaandoening was lange tijd onduidelijk en veelal hypothetisch, waardoor een gerichte aanpak onmogelijk was.

Gedurende vele decennia van deze eeuw bestond de therapie voor een ulcuslijder uit een rustkuur van zes weken, goeddeels in bed doorgebracht, samen met een zogenaamd Meulengracht-dieet, dat vooral uit melk en melkproducten bestond. Indien er veel klachten bestonden werden poeders voorgeschreven met spasmolytica en zuurbindende middelen en soms een barbituraat om de patiënt rustig te houden. Bij frequente recidieven of complicaties, zoals een stenose, bloeding of perforatie, werd chirurgisch ingegrepen. Na de operatie kregen patiënten vaak blijvende klachten, zoals het dumpingssyndroom.

In de eerste decennia na de Tweede Wereldoorlog trok de theorie van de psychosomatiek veel belangstelling. Bepaalde familiaire relaties en psychologische factoren zouden mensen gevoeliger maken voor het krijgen van maagzweren. Deze theorie is in ons land met name door Groen c.s. verkondigd en toegepast. Thans krijgt deze theorie minder aandacht en is de rol van psychosociale factoren onduidelijk geworden en op de achtergrond geraakt.

Een grote stap vooruit vormden de zuurremmers, waarvan de eerste in 1976 in Nederland op de markt kwam. Vóór deze ontwikkeling werd gepoogd het zuur in de maag te neutraliseren, maar met de zuurremmers kon nu de productie ervan worden onderdrukt. Bovendien bleken de H2-receptorantagonisten ook de pepsineproductie te onderdrukken. Patiënten kwamen zonder bedrust snel van hun klachten af en bij velen werd een genezing bereikt, maar na staken van de medicatie trad bij 80% binnen een jaar opnieuw klachten op. Men moest deze zuurremmers dus chronisch intermitterend of chronisch blijven gebruiken.

De protonpompremmers die daarna ontwikkeld zijn, beoogden eveneens de zuurproductie stil te leggen. Ook bij gebruik hiervan traden echter recidieven op. Het was dus duidelijk dat de H2-receptorantagonisten en de protonpompremmers noch de definitieve noch de enige tijdelijke remedie tegen het ulcus vormden. Met sucralfaat of bismutsubcitraat werden dezelfde resultaten verkregen. Na het staken van bismutsubcitraat traden in het eerste jaar zelfs minder recidieven op dan na staken van H2-receptorantagonisten, hetgeen later verklaarbaar bleek doordat het middel min of meer bactericide is voor H. pylori. De aanvankelijke, op grond van dierproeven ontstane, vrees dat het chronisch medicamenteus onderdrukken van de pariëtale maagcelfunctie met atrofie als gevolg, carcinogeen zou kunnen zijn, is in de 20 jaar dat patiënten deze stoffen gebruiken niet uitgekomen.

 


Terug naar boven

Na de eerste publicatie2 werd de spiraalvormige bacil, die van zweepdraden voor voortbeweging is voorzien, in 1989 geclassificeerd als H. pylori. In 1990 werd de vraag opgeworpen of een peptisch ulcus een bacteriële infectie is.4 5 Ook werd in dat jaar de genezing van het ulcus duodeni beschreven in samenhang met eradicatie van H. pylori.6 Twee jaar tevoren was reeds een artikel gepubliceerd over een lagere recidiefkans op het ulcus duodeni na eradicatie van H. pylori.7 De kennis van de pathogenese en de eradicatietherapie is slechts langzaam in de eerstelijn doorgedrongen. Dat komt mede doordat eenvoudige diagnostische middelen ontbraken. De toenmalige NHG-Standaard8 beschreef voorts de therapie niet, maar adviseerde de huisarts te overleggen met de endoscopist over het juiste therapieschema. Ook de specialisten waren echter terughoudend. Uiteraard ontbraken in dit geval uitgebreide promotionele activiteiten. Inmiddels is de eerste herziening van de NHG-Standaard Maagklachten verschenen, waarin gerichte diagnostiek en behandeling van H. pylori-infectie bij ulcusklachten is beschreven. Op initiatief van internisten is in ons land ook in de huisartsenpraktijk onderzoek verricht naar de optimale kuur.

 


Terug naar boven

In Nederland ontstaan ongeveer 60.000 nieuwe ulcera ventriculi en duodeni per jaar. In de huisartsenpraktijk is de incidentie van ulcus duodeni 3 per 1.000 personen per jaar en van het ulcus ventriculi 1 per 1.000 personen per jaar.10 Bij het ulcus ventriculi is H. pylori in 85-95% van de gevallen aanwezig en bij het ulcus duodeni zelfs in 100%, mits het ulcus niet door NSAID's is veroorzaakt (Gebu 1991; 25: 42-45) . Van de patiënten met ulcusaandoeningen waarbij H. pylori is aangetroffen, is een zeer groot deel, mogelijk 90-95%, te genezen. Dat wil zeggen dat ruim 54.000 patiënten, die vroeger allemaal zes weken 'kuurden', onder het mes gingen en/of chronisch (intermitterend) zuurremmers gebruikten, nu met een geschikte eradicatietherapie van één week kunnen genezen.

Hoewel vrijwel iedereen met een peptisch ulcus ook met H. pylori is geïnfecteerd, zijn er ook vele mensen die H. pylori bij zich dragen zonder een ulcus of klacht te hebben.11-13 Zelfs nu H. pylori als de belangrijkste etiologische factor wordt beschouwd, is het de vraag welke andere factoren bij de ulcusaandoening een rol spelen. Immers van alle mensen met een H. pylori-infectie krijgt slechts 10-20% een ulcus. Dat roept vragen op zoals: is er een genetische, familiaire factor, zijn rokers gevoeliger, hebben sommige personen minder weerstand, zijn H. pylori-stammen verschillend in virulentie?11 14

In ons land neemt de infectiegraad in de populatie vanaf de geboorte geleidelijk toe tot 50% bij 50-60-jarigen. In ontwikkelingslanden liggen de cijfers voor alle leeftijdsgroepen veel hoger, maar het is niet bekend of daar ook meer ulcera voorkomen. Men neemt aan dat H. pylori via oraal-fecaal en oraal-oraal contact wordt overgedragen, maar duidelijk is dit niet.15 Bij een dergelijke wijd verbreide verspreiding heeft screening op H. pylori geen zin. Bovendien is het aantonen van de bacterie geen reden voor behandeling. Ook al is er een goede test voorhanden, een endoscopisch vastgestelde diagnose van ulcus ventriculi of duodeni is noodzakelijk alvorens een behandeling te starten.

 


Terug naar boven

De huisarts maakt bij patiënten met maagklachten op grond van de anamnese een waarschijnlijkheidsdiagnose: reflux-, ulcus- of aspecifieke maagklachten.9 Voor ulcusklachten pleit gelokaliseerde pijn in de bovenbuik die 's nachts erger is en afneemt door voedselinname en eventueel antacidagebruik. Nader onderscheid met behulp van lichamelijk onderzoek is niet mogelijk. Voor aanvullende diagnostiek staan diverse invasieve en niet-invasieve onderzoeken ter beschikking. De gouden standaard is invasief onderzoek met gastroduodenoscopie, waarbij een biopsie wordt genomen. Daarna kan het biopt histologisch worden onderzocht op de aanwezigheid van H. pylori, een kweek worden ingezet of een ureumtest worden verricht. Niet-invasieve onderzoeken zijn de serologische bepaling van antilichamen tegen H. pylori (ELISA-test) en de ureumademtest met 14C (radioactief) en 13C (niet-radioactief).16 Serologische tests hebben een sensitiviteit en specificiteit van meer dan 90% en zijn goedkoop (ca. fl. 15,= excl. honorarium bacterioloog en ordertarief). Zij zijn niet geschikt voor een snelle controle op eradicatie, omdat seroconversie na genezing tenminste vier tot zes maanden in beslag neemt. Voorts zijn er enkele commerciële tests (Latex-test en snelle vingerpriktests op vol bloed) in de handel die tijdens het spreekuur kunnen worden uitgevoerd. Enkele druppels bloed zouden voldoende zijn om de diagnose te stellen. De testkarakteristieken (sensitiviteit, specificiteit, voorspellende waarde) zijn echter onvoldoende gevalideerd in de huisartsenpraktijk. Het is wel te verwachten dat er in de nabije toekomst beter gevalideerde tests beschikbaar zullen komen.17 Bij de ademtest krijgen patiënten een proefmaaltijd met ureum, dat door aanwezige H. pylori zal worden omgezet in ammoniak en koolzuur. In de uitademingslucht wordt het koolzuur gedetecteerd. De test heeft een sensitiviteit en specificiteit van meer dan 90%, maar wordt tot op heden alleen op beperkte schaal in de tweedelijn toegepast.

Voor de diagnostiek in de eerstelijn zijn ademtests, serologisch onderzoek of snelle bloedtests voorlopig niet geïndiceerd. Propageren hiervan zou immers kunnen leiden tot behandeling van H. pylori zonder adequate diagnostiek en daarmee tot behandeling in die gevallen waarbij profijt niet vaststaat en nadelen, namelijk de ontwikkeling van resistentie en het optreden van bijwerkingen, wel. De gouden standaard voor de diagnostiek is een bij endoscopie aanwezig ulcus waarin H. pylori is aangetoond.

 


Terug naar boven

Uit vergelijkende lange-termijnonderzoeken blijkt dat H. pylori een rol speelt bij de ontwikkeling van chronische oppervlakkige gastritis, die uiteindelijk na tientallen jaren leidt tot chronische atrofische gastritis en dus mogelijk tot het adenocarcinoom van de maag.18-20 Van alle chronische oppervlakkige gastritiden blijft een groot deel als zodanig bestaan, terwijl een klein deel evolueert in chronische atrofische gastritis. Daarvan ontwikkelt weer een klein gedeelte zich via meta- en dysplasie tot een adenocarcinoom van de maag.

Uiteraard verdwijnt met de bestrijding van H. pylori het reeds ontwikkelde maagcarcinoom niet. Het is op dit moment niet bekend of aanwezige metaplastische veranderingen herstellen na bestrijding van H. pylori. Bepaalde maligne lymfomen gaan wel in regressie, waaronder het 'malt'-type (mucosa-associated lymphoid tissue), dat goed reageert op H. pylori-eradicatietherapie.21 22 De incidentie van maagcarcinomen is in de afgelopen 50 jaar gedaald. In die periode hebben de levensomstandigheden zich ten goede gewijzigd. Het vóórkomen van H. pylori zal mogelijk daardoor zijn verminderd en een infectie zal op latere leeftijd ontstaan. De zeer sneldalende prevalentie van het dragerschap van H. pylori in jongere leeftijdscohorten leidt tot een steeds lagere incidentie van infectie in de jeugd en daarmee zullen steeds minder ulcera duodeni, ulcera ventriculi en maagcarcinomen in Nederland optreden. Het is thans niet duidelijk of door het bestrijden van de infectie het ontstaan van maagcarcinomen kan worden tegengegaan, maar onmogelijk lijkt dit niet.

 


Terug naar boven

Er is veel onderzoek verricht naar de juiste therapie voor de eradicatie van H. pylori. Vele onderzoeken zijn open van aard of kenmerken zich door kleine patiëntenaantallen, hetgeen de interpretatie bemoeilijkt. Aangezien H. pylori moeilijk te kweken is, zijn in vele onderzoeken geen resistentiebepalingen opgenomen. Bovendien zijn de onderzoeken uitgevoerd in landen met verschillende resistentiepatronen van de Helicobacter. Daarnaast vergelijken ze meestal niet twee therapieën onderling en verschaffen ze weinig informatie over bijwerkingen, gebruiksgemak en therapietrouw.

De stand van zaken is onder meer samengevat in een overzichtsartikel.23 Hierin zijn de gemiddelde resultaten samengevat van meer dan 200 internationale klinische onderzoeken van diverse therapieschema's. De interpretatie van de resultaten vormt echter een probleem. Zo betreft het geen formele meta-analyse met duidelijke in- en exclusiecriteria voor onderzoeken. De onderzoeken betreffen een mengeling van gepubliceerde artikelen en 'abstracts' (meer dan 75%). Voorts wordt geen onderscheid gemaakt tussen onderzoeken die het 'intention to treat'-principe hanteren en onderzoeken die een per-protocolanalyse hanteren. Dit onderscheid is echter van groot belang omdat er aanzienlijke verschillen in werkzaamheid kunnen blijken tussen de toepassing van deze beide analysemethoden. De 'intention to treat'-analyse heeft daarbij de voorkeur omdat deze het meest overeenkomt met de praktijksituatie. Ook zijn de methoden die worden gebruikt om de effectiviteit aan te tonen vaak niet goed vergelijkbaar, omdat het percentage foutnegatieve en foutpositieve resultaten hiervan nogal verschilt.

Van de therapieschema's die beschikbaar zijn, worden hieronder met name die schema's besproken waarvan in buitenlandse onderzoeken een hoge effectiviteit (> 80%) is aangetoond en die ook in ons land zijn onderzocht (zie tab. 1). Voor deze benadering is gekozen omdat er duidelijke aanwijzingen zijn dat H. pylori zich in verschillende landen anders gedraagt en ook verschillende resistentiepatronen vertoont. Tussen de verschillende onderzoeken bestaan grote verschillen. Deze zijn in een schema aangegeven voor de tripel- en quadrupeltherapie. Van belang is vooral dat geen van de onderzoeken uitgaat van een onderzoeksprotocol waarin de grootte van de type I en type II fouten zijn gedefinieerd. Dit betekent dat patiëntenseries zijn onderzocht. Voorts is het onderscheid van belang tussen het behandelen van patiënten met ulcera duodeni of patiënten met dyspepsie en een infectie van H. pylori. Uitgesloten werden onderzoeken waar de onderzoeker (endoscopist en/of patholoog-anatoom) niet waren geblindeerd voor de experimentele conditie. De onderzoeken die in Nederland zijn verricht omvatten kleine patiëntenaantallen, hetgeen overigens meestal ook geldt voor de buitenlandse onderzoeken. Een verschil in effectiviteit van een bepaald schema bij slechts enkele patinten, kan daarom al snel aanleiding geven tot een verschil in effectiviteit van meer dan 10% vergeleken met een ander schema.

In het algemeen geldt dat zuurremmers en antibacteriële middelen beide noodzakelijk zijn voor de bestrijding van H. pylori. Indien geen zuurremmers worden gegeven, zullen de antibacteriële middelen worden ontleed door het aanwezige maagzuur en niet de bacterie bereiken die in en onder de mucuslaag groeit.

Voor de indicatie 'H. pylori-eradicatie' zijn in Nederland de combinatie omeprazol + metronidazol + claritromycine en de combinatie ranitidine-bismutcitraat + claritromycine of amoxicilline geregistreerd (Gebu 1996; 30: 83-84). In een onderzoek bij patiënten met ulcera duodeni is ranitidinebismutcitraat in combinatie met claritromycine gedurende twee weken vergeleken met ranitidinebismutcitraat gedurende vier weken.24  De resultaten, berekend volgens de 'intention to treat'-methode, toonden een effectiviteit van slechts 72% voor de combinatie. In een ander onderzoek bij patiënten met ulcera duodeni werd met de combinatie ranitidinebismutcitraat gedurende vier weken en claritromycine gedurende de eerste twee weken een effectiviteit bereikt van 82%.25 Het overige onderzoek met ranitidinebismutcitraat is alleen in de vorm van 'abstracts' beschikbaar. Ranitidinebismutcitraat in combinatie met een antibioticum dient twee weken te worden gebruikt, in tegenstelling tot vele andere schema's, waarbij één week behandeling voldoende is.

Monotherapie met respectievelijk bismutsubcitraat, een H2-receptorantagonist, een protonpompremmer of een antibioticum, haalt geen hoger eradicatiepercentage dan 50% en is obsoleet.

Duotherapie bereikt een eradicatie variërend van 55% tot maximaal 70%,26-28 hetgeen men als te laag beoordeelt. Duotherapie is daarom tegenwoordig eveneens obsoleet. Door onvoldoende eradicatie neemt bovendien de kans op resistentie-ontwikkeling toe. Het meest onderzocht zijn de combinaties van een zuurremmer (meestal omeprazol) met amoxicilline of claritromycine.

Tripel- en quadrupeltherapie gaven in tientallen vergelijkende klinische onderzoeken een hoger eradicatiepercentage dan duotherapie. Van belang is dat in verband met resistentievorming twee of meer antibiotica worden aanbevolen samen met een zuurremmer. Er zijn vele van dergelijke combinaties van zuurremmers met antibiotica onderzocht, maar ook met bismutverbindingen. De hierna weergegeven onderzoeken zijn verricht in ons land (zie tab. 1), tenzij anders vermeld. 

Tripeltherapieën
De combinatie bismutsubcitraat 4 dd 120 mg + metronidazol 3 dd 500 mg + tetracycline 4 dd 500 mg (= klassieke tripeltherapie) gedurende één week gaf in een onderzoek een eradicatie van 83%.29 Deze combinatie wordt ook internationaal veel toegepast. Toepassing van dezelfde combinatie gedurende twee weken gaf een eradicatie van 95%.26

De combinatie claritromycine 3 dd 500 mg + metronidazol 3 dd 500 mg + ranitidine 4 dd 300 mg gedurende twee weken gaf een eradicatie van 95%.30

Quadrupeltherapieën
De combinatie bismutsubcitraat 4 dd 120 mg + metronidazol 3 dd 500 mg + tetracycline 4 dd 500 mg waaraan toegevoegd omeprazol 2 dd 20 mg gedurende één week met een voorbehandeling van 3 dagen omeprazol gaf in een onderzoek een eradicatie van 93%.27 In een ander onderzoek werd met dezelfde combinatie een eradicatiepercentage bereikt van 98%.29

De beschreven quadrupeltherapie is eveneens onderzocht bij patiënten met én zonder metronidazolresistente H. pylori-stammen.31 Het resultaat toonde een eradicatiepercentage van 94%. In de subgroep van patiënten met metronidazolgevoelige stammen werd een percentage van 100% behaald.

Lansoprazol 2 dd 30 mg gedurende drie dagen en daarna in combinatie met bismutsubcitraat 4 dd 120 mg + tetracycline 4 dd 500 mg + metronidazol 3 dd 500 mg is onderzocht in twee ziekenhuizen. In het ene ziekenhuis werd een eradicatiepercentage van 89% bereikt en in het andere van 94%.32

Met H2-receptorantagonisten toegevoegd aan de klassieke tripeltherapie werden in buitenlands onderzoek lage effectiviteitspercentages bereikt. In een onderzoek in ons land bereikte de klassieke tripeltherapie + cimetidine of ranitidine gedurende één week een eradicatiepercentage van 95% en gedurende twee weken van 94%.33

Belangrijk is dat bij een metronidazolresistentie de quadrupeltherapie effectiever is dan tripeltherapieën. Uit een recent onderzoek is gebleken dat, in tegenstelling tot eerdere berichten, metronidazolresistentie in Amsterdam niet vaker voorkomt dan buiten de Randstad.34 Metronidazolresistentie zou in Nederland bij 10-20% van de patiënten voorkomen en vaker bij vrouwen dan bij mannen.

 


Terug naar boven

 


Terug naar boven

De rapportage van bijwerkingen van de verschillende therapieschema's in klinische onderzoeken is aan kritiek onderhevig. De frequentie van bijwerkingen is sterk afhankelijk van de tijd die de onderzoekers besteden aan het vragen ernaar. Bovendien is wat de ene patiënt als een bijwerking ervaart, dit bij de ander niet zo. Met andere woorden er is geen objectieve maat voor bijwerkingen. Er is daarom voorgesteld om een uniform scoringssysteem te gebruiken, dat de mogelijkheid biedt gegevens van verschillende onderzoeken met elkaar te vergelijken. Eveneens is voorgesteld te kijken naar het aantal patiënten dat een kuur niet kan afmaken vanwege bijwerkingen. Dit is een hard gegeven en tevens het meest relevante. Tot nu toe is dit gegeven slechts in enkele onderzoeken weergegeven. Men moet de klinische relevantie van bijwerkingen en de hoeveelheid in te nemen tabletten in relatie zien tot de ernst van de ziekte, de vaak reeds jaren bestaande klachten en de hoeveelheid geneesmiddelen die patiënten daarvoor al innamen. Bovendien duurt een kuur slechts één week.

Een overzichtsartikel zette de bijwerkingen van enkele regimes op een rij.35 De combinatie amoxicilline + imidazool (metronidazol of tinidazol) + zuurremmer gaf bij 38% van de patiënten aanleiding tot minstens één bijwerking, maar om die reden staakte slechts 4% de behandeling. De meeste bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, vooral diarree kwam vaak voor.35

De combinatie van bismutsubcitraat + metronidazol + tetracycline gaf in 74% van de gevallen aanleiding tot, vooral gastro-intestinale, bijwerkingen.29 Dit leidde echter bij slechts 6% tot het staken van de therapie. Werd omeprazol aan het regime toegevoegd, dan daalde de bijwerkingenfrequentie enigszins, en wel tot 70%, terwijl niemand meer om die reden de therapie hoefde te staken.29

De combinatie claritromycine + imidazool + zuurremmer gaf bij 7% één of meer, vooral gastro-intestinale, bijwerkingen, terwijl om die reden 0,5% de behandeling staakte.35 De combinatie claritromycine + amoxicilline + zuurremmer gaf bij 30% van de patiënten één of meer bijwerkingen, maar voor niemand was dit een reden de behandeling te staken. Het merendeel van de bijwerkingen was ook hier gastro-intestinaal van aard, het betrof met name diarree. Sommige patiënten hadden last van een metaalachtige smaak, welke is toe te schrijven aan claritromycine, met name bij een dosering van 2 dd 500 mg of meer.35

Indien metronidazol wordt voorgeschreven, moet de patiënt geen alcohol gebruiken vanwege het dan optredende disulfirameffect. Voorts kan bij het gebruik van metronidazol ook een metaalachtige smaak optreden.

 


dosering

aantal dagen kuurprijs

Amerikaanse consensus

bismutsalicylaat
metronidazol
tetracycline
omeprazol*

4 x 524 mg
4 x 250 mg
4 x 500 mg
2 x 20 mg

7)
7)
7)
7)

85,30*-92,20

omeprazol*
metronidazol
claritromycine*

2 x 20 mg
2 x 500 mg
2 x 500 mg

7)
7)
7)

128,00*-134,70

omeprazol*
claritromycine*
amoxicilline

2 x 20 mg
2 x 500 mg
2 x 1000 mg

7)
7)
7)

140,55*-145,15

Europese consensus 

omeprazol*
metronidazol**
claritromycine*

2 x 20 mg
2 x 400 mg
2 x 250 mg

7
7
7

68,45*-70,80

omeprazol*
amoxicilline
claritromycine*

2 x 20 mg
2 x 1000 mg
2 x 500 mg

7
7
7

140,55*-145,15

omeprazol*
amoxicilline
metronidazol

2 x 20 mg
3 x 500 mg
3 x 400 mg

7
7
7

73,95*-74,30

* parallel geïmporteerd ** kan worden vervangen door tinidazol 2 x 500 mg
# omdat bismutsalicylaat alleen in de VS wordt gebruikt, is de prijs berekend op 4x 120 mg bismutsubcitraat
bron: KNMP-taxe maart 1997

Terug naar boven

 


Terug naar boven

Amerikaanse consensus
Begin 1996 zijn door het American College of Gastroenterology richtlijnen opgesteld voor de behandeling van een peptisch ulcus waarbij H. pylori aanwezig is.36 Er werd een consensus bereikt over drie aanbevolen behandelingsregimes van één week, waarbij geen voorkeur werd uitgesproken (zie tab. 2): bismutzout + metronidazol + tetracycline + protonpompremmer; claritromycine + metronidazol + protonpompremmer; claritromycine + amoxicilline + protonpompremmer. Als goedkoop en redelijk alternatief voor therapietrouwe patinten bij wie een lage metronidazolresistentie wordt verwacht (eerste blootstelling en lage regionale prevalentie van resistentie), werd een 14-daagse kuur aanbevolen van bismutzout + metronidazol + tetracycline.36

Europese consensus
Eind 1996 zijn door de 'European Helicobacter pylori Study Group' eveneens richtlijnen opgesteld.37 Aanbevolen werden de volgende regimes van één week (zie tab. 2), waarbij eveneens geen voorkeur werd uitgesproken: claritromycine + metronidazol (of tinidazol) + protonpompremmer; claritromycine + amoxicilline + protonpompremmer; amoxicilline + metronidazol + protonpompremmer.37 Quadrupeltherapie wordt als eerste keuze geadviseerd voor de tweedelijn. In enkele Europese landen zijn bismutverbindigen niet in de handel vanwege mogelijke centrale bijwerkingen bij langdurig gebruik. Daarom ontbreekt in de Europese richtlijn de eerstgenoemde Amerikaanse therapie. Het is te betreuren dat bismutverbindingen een slechte naam met zich meedragen, daar voor de eradicatie van H. pylori slechts één tot twee weken bismut moet worden gebruikt en hierbij het risico van centrale bijwerkingen niet aanwezig is. De twee andere Amerikaanse therapieën komen overeen met de twee Europese regimes.

Keuzecriteria
Bij het bepalen van de keuze voor een bepaald therapieschema kan men zich laten leiden door de volgende criteria: effectiviteit in internationale of Nederlandse onderzoeken, lokale resistentiepatronen van Helicobacter en bijwerkingen. Mono- en duotherapieën komen, gezien de geringe effectiviteitspercentages, niet meer in aanmerking. De tripel- en quadrupeltherapieschema's halen in verschillende landen vaak zeer uiteenlopende effectiviteitspercentages. Dit wijst erop dat Helicobacter zich niet uniform gedraagt in verschillende landen.

Er wordt wel gesteld dat zowel de tripel- als de quadrupeltherapie door patinten én artsen vaak als ingewikkeld wordt ervaren vanwege het grote aantal verschillende tabletten/capsules dat moet worden geslikt. Dit is evenwel niet goed begrijpelijk: gezien de ernst van de aandoening en het risico van ernstige complicaties, zoals maagperforatie, tezamen met het alternatief van jarenlang of levenslang gebruik van H2-receptorantagonisten valt niet in te zien wat de bezwaren zijn van een korte intensieve kuur van één week met uitzicht op vrijwel volledige genezing. Bovendien kan dit probleem worden ondervangen door een goede patintenvoorlichting door zowel de arts als de apotheker, en zal het vooruitzicht van een grote kans op volledige genezing na één week behandeling, patiënten die jarenlang klachten hebben gehad, voldoende stimuleren de therapie af te maken. Gezien de gerapporteerde toename van het vóórkomen van resistentie van Helicobacter is het van belang om bij de eerste behandeling een zo hoog mogelijk genezingspercentage te bereiken. Hiervoor dient tenminste een tripeltherapie te worden gegeven. Voorts moet men zich realiseren dat indien men een therapieschema kiest waarin de twee belangrijkste antibiotica, namelijk metronidazol en claritromycine, zijn opgenomen het gevaar van het optreden van dubbele resistentie aanwezig is en er dus vrijwel geen effectief schema meer ter beschikking staat. Dergelijke combinaties worden dan ook niet aanbevolen. Door voorstanders van quadrupeltherapie wordt dan ook bepleit claritromycine achter de hand te houden voor het geval van resistentie tegen metronidazol. Voorts lijkt bismut het ontstaan van resistentie voor metronidazol en claritromycine te voorkomen. Dit middel zal waarschijnlijk een belangrijke rol blijven spelen in toekomstige behandelingsschema's. 

Therapie-adviezen
De betrouwbaarheid van de anamnese is onvoldoende om de waarschijnlijkheidsdiagnose ulcus te stellen. Daarom is het gerechtvaardigd bij ulcusachtige klachten eerst enige tijd te behandelen met zuurremmers om te zien of de klachten daarmee verdwijnen. Indien de klachten onvoldoende verbeteren of bij een recidief van de klachten is er een reden tot gastroscopie. Bij een aangetoond ulcus én H. pylori-infectie is er een lichte voorkeur uit te spreken voor quadrupeltherapie. Deze therapie bestaat uit een protonpompremmer (omeprazol of lansoprazol), tetracycline, bismutsubcitraat en metronidazol gedurende zeven dagen. 

Ten aanzien van patiënten die al chronisch zuurremmers gebruiken kan men twee groepen onderscheiden. Bij de eerste groep, waarbij ooit een ulcus duodeni is vastgesteld kan men direct eradicatietherapie toepassen met een tripel- of quadrupeltherapie. Aan de huisarts wordt dan ook geadviseerd deze patiëntengroep actief op te sporen en aan hen eradicatietherapie voor te stellen. Bij de tweede groep, die alle andere patinten omvat die chronisch zuurremmers gebruiken, dient eerst een diagnose te worden gesteld en kan aan de hand van de uitslag van de gastroscopie het beleid worden bepaald. Een belangrijk deel van deze patiënten gebruikt namelijk chronisch zuurremmers vanwege andere indicaties.

In 1996 is de herziening van de NHG-Standaard Maagklachten verschenen, waarin de eradicatietherapie van H. pylori ondubbelzinnig is opgenomen.9 De wijzigingen in het Farmacotherapeutisch Kompas 1997 zijn in een tweetal artikelen besproken.38 39

Therapietrouw
Voor het slagen van de therapie is een goede uitleg aan de patiënt essentieel.40 Neem hiervoor de tijd, leg het ziektebeeld uit en licht toe waarom hiervoor een antibiotische behandeling nodig is. Bereid de patiënt erop voor dat de inname van de vele tabletten (tot 17/dag bij quadrupeltherapie) niet gemakkelijk zal zijn en noem de te verwachten bijwerkingen. De (mogelijke) ellende zal echter met een week van korte duur zijn en loont zeer de moeite. Zorg er, in samenspraak met de apotheek, voor dat de patiënt een uitgeschreven schema meekrijgt met daarop precies de instructies voor het gebruik van elk middel op verschillende tijdstippen van de dag. Een alternatief is de apotheker te vragen een reeds gevulde medicijnendoos voor een week aan de patiënt mee te geven. Vraag om de geneesmiddelenverpakkingen bij een volgend spreekuurbezoek mee terug te brengen.40

 


Terug naar boven

Onderzoek naar een vaccin tegen H. pylori bevindt zich nog in het experimentele stadium, er is er nog geen in de handel.41 Hoe zinvol vaccineren is, hangt af van de incidentie van de ziekte en de kosten: iedereen vaccineren of per geval cureren. Vermoedelijk heeft vaccineren in westerse landen, waar de hygiëne beter is en de populatie mogelijk meer weerstand heeft, minder zin dan in ontwikkelingslanden, waar minstens 60% van de jonge kinderen reeds is geïnfecteerd.15 De zin van vaccineren is echter vooral afhankelijk van de prevalentie van H. pylori-infecties en ulcera in de populatie en die is in ontwikkelingslanden vaak niet bekend. Voorts zijn er aanwijzingen dat in de Westerse landen het aantal kinderen dat besmet is met H. pylori een continue daling vertoont.

Conclusie en samenvatting
Bij patiënten met chronische ulcusklachten die niet door een NSAID zijn veroorzaakt en waarbij in het verleden een ulcus is aangetoond, alsmede bij patiënten met een recent gastroscopisch aangetoond peptisch ulcus waarbij Helicobacter pylori aanwezig is, is een eradicatietherapie geïndiceerd. Bij het ulcus ventriculi is H. pylori in 85-95% en bij het ulcus duodeni in 100% van de gevallen aanwezig, mits het geen door NSAID's veroorzaakt ulcus betreft. Het beoordelen van de onderzoeken naar de eradicatie van H. pylori wordt bemoeilijkt, doordat vele onderzoeken de toets der wetenschappelijke kritiek niet kunnen doorstaan. Vooralsnog lijkt het niet raadzaam zich bij de keuze voor een schema te laten leiden door het gerapporteerde bijwerkingenprofiel, omdat de rapportage van bijwerkingen in de diverse onderzoeken niet op uniforme wijze is geschied. Bovendien is de duur van het eventuele ongemak beperkt tot een week. Duidelijk is dat mono- en duotherapie obsoleet zijn. Men dient tenminste een tripeltherapie voor te schrijven. De klassieke tripeltherapie, bestaande uit bismut + metronidazol + tetracycline gedurende een of twee weken, is in internationaal onderzoek een effectieve therapie gebleken. De combinatie van deze klassieke tripeltherapie met een protonpompremmer gedurende één week geeft zeer hoge eradicatiepercentages en wordt in een Amerikaanse consensus onder meer aanbevolen. Een Europese consensus beveelt, evenals de Amerikaanse, ook onder meer de combinatie claritromycine + metronidazol + omeprazol aan. Een mogelijk nadeel van deze combinatie is het risico van het optreden van dubbele resistentie, indien het op grote schaal in de eerstelijn wordt toegepast. Er is dan vrijwel geen effectief schema meer voorhanden. De combinatie omeprazol + claritromycine + amoxicilline, zowel in de Europese als de Amerikaanse consensus genoemd, wordt in ons land veel voorgeschreven, maar is alleen in het buitenland onderzocht.

Aangezien er aanwijzingen zijn voor internationale verschillen in het resistentiepatroon van de Helicobacter, lijkt het aan te bevelen zich bij de therapiekeuze vooral te laten leiden door onderzoek uitgevoerd in Nederland. En dat is in Nederland vooral gedaan voor de quadrupeltherapie.

Het Nederlandse onderzoek met de klassieke tripeltherapie is beperkt tot twee onderzoeken, waarbij de tweeweekse therapie een hoger effectiviteitspercentage behaalt dan de eenweekse. Voorts is in ons land onderzoekservaring opgedaan met quadrupeltherapie: de klassieke tripeltherapie + een protonpompremmer. Dit is het meest complexe doseringsregime, maar de duur is beperkt tot slechts één week. Men bereikt hiermee zeer hoge effectiviteitspercentages, ook in buitenlands onderzoek. Metronidazol-resistentie heeft hierbij waarschijnlijk geen invloed op de effectiviteit. 

Met de genoemde regimes is eradicatie in een zeer groot deel van de gevallen haalbaar. Voor het slagen van de therapie is een goede uitleg aan de patiënt essentieel. De kans is groot dat men na een kuur vijf jaar of langer in remissie blijft. Bij een deel van de patiënten slaagt de therapie evenwel niet, vanwege resistentie van de Helicobacter of het voortijdig staken van de therapie door de patiënt. Patiënten, waarbij in het verleden gastroscopisch een ulcus is aangetoond, komen zonder meer in aanmerking voor eradicatietherapie. De huisarts wordt geadviseerd deze patiënten de mogelijkheid van eradicatietherapie aan te bieden. 

Stofnaam Merknaam®
amoxicilline merkloos, div. fabr., Clamoxyl, Flemoxin
bismutsubcitraat De-Nol
ranitidinebismutcitraat Pylorid
cimetidine merkloos, div. fabr., Tagamet
claritromycine Klacid, Klaricid
famotidine Pepcidin
lansoprazol Prezal
metronidazol merkloos, div. fabr., Flagyl
nizatidine Axid, Naxidine
omeprazol Losec
pantoprazol Pantozol
ranitidine Azantac, Zantac
roxatidine Roxit
sucralfaat merkloos, div. fabr., Ulcogant
tetracycline merkloos, div. fabr.
tinidazol Fasigyn



  1. Pel PK. Ziekten van de maag. Amsterdam: De Erven Bohn, 1899.
  2. Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis [letter]. Lancet 1983; i: 1273-1275.
  3. Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1997.
  4. Chamberlain CE, Peura DA. Campylobacter (Helicobacter) pylori. Is peptic disease a bacterial infection? Arch Int Med 1990; 150: 951-955.
  5. Tytgat GNJ, Axon ATR, Dixon MF, Graham DY, Lee A, Marshall BJ. Helicobacter pylori: causal agent in peptic ulcer disease? Working party reports of the 9th world congress of gastroenterology, 26-31 august 1990, Sydney, Australia. Melbourne: Blackwell Scientific Publications, 1990.
  6. Rauws EAJ, Tytgat GNJ. Cure of duodenal ulcer associated with eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1990; 335: 1233-1235.
  7. Marshall BJ, Goodwin CS, Warren JR, Murray R, Blincow ED, Blackbourn SJ et al. Prospective double-blind trial of duodenal ulcer relapse after eradication of Campylobacter pylori. Lancet 1988; 2: 1437-1442.
  8. Numans ME, Wit NJ de, Geerdes RHN, Jager AJ de, Muris JWM, Postema PhJ. NHG-Standaard Maagklachten. Huisarts Wet 1993; 36: 375-379.
  9. Numans ME, Wit NJ de, Geerdes RHN, Jager AJ de, Muris JWM, Postema PhJ. NHG-Standaard Maagklachten (Eerste herziening) Huisarts Wet 1996; 39: 565-577.
  10. Velden J van der, Bakker DH de, Claessens AAMC, Schellevis FG. Een nationale studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk. Basisrapport: Morbiditeit in de huisartspraktijk. NIVEL, Utrecht, 1991.
  11. Boer WA de. Helicobacter pylori: klinische betekenis en diagnostiek. Analyse 1994; 94: 206-209.
  12. Blaser MJ. The bacteria behind ulcers. Scientific American 1996; 274: 92-98.
  13. Wesdorp ICE. Helicobacter pylori: een potentiële killer? Patient Care 1995; 22: 16-26.
  14. Tytgat GNJ. Helicobacter pylori infection and duodenal ulcer disease. J Int Med 1992; 231: 199-203.
  15. Goodman KJ, Correa P. The transmission of Helicobacter pylori. A critical review of the evidence. Int J Epidemiol 1995; 24: 875-887.
  16. Logan RPH, Dill S, Eckhart Bauer F et al. The European 13C-urea breath test for the detection of Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991; 3: 915-921.
  17. Moayyedi P, Carter AM, Catto A, Heppell RM, Grant PJ, Axon ATR. Validation of a rapid whole blood test for diagnosing Helicobacter pylori infection. BMJ 1997; 314: 119.
  18. Kuipers EJ, Uyterlinde AM, Pena AS, Roosendaal R, Pals G, Nelis GF et al. Long-term sequalae of Helicobacter pylori gastritis. Lancet 1995; 345: 1525-1529.
  19. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Orentreich N et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991; 325: 1127-1131.
  20. Nomura A, Stemmermann GN, Chyou P-H, Kato I, Perez-Perez GI, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991; 325: 1132-1136.
  21. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, Pan L, Moschini A, Boni M de et al. Regression of primacy low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: 575-577.
  22. Isaacson PG. Gastric lymphoma and Helicobacter pylori. N Engl J Med 1994; 330: 1310-1311.
  23. Hulst RWM van der, Keller JJ, Rauws EAJ, Tytgat GNJ. Treatment of Helicobacter pylori infection: a review of the world literature. Helicobacter 1996; 1: 6-19.
  24. Axon ATR, Ireland A, Lancaster Smith MJ, Roopram PD. Ranitidinebismutcitrate and claritromycin twice daily in the eradication of helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 81-87.
  25. Peterson WL, Ciociola AA, Sykes DL, McSorley DJ, Webb DD and the RBC H. pylori study group. Ranitidinebismuthcitrate plus clarithromycin is effective for healing duodenal ulcers, eradicating H. pylori and reducing ulcer recurrence. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 251-261.
  26. Thijs JC, Zwet AA van, Moolenaar W, Wolfhagen MJHM, Bokkel Huining J ten. Triple therapy vs. amoxicillin plus omeprazol for treatment of helicobacter pylori infection: a multicenter, prospective, randomized, controlled study of efficacy and side effects. Am J Gastroenterol 1996; 91: 93-97.
  27. Boer WA de, Driessen WMM, Jansz AR, Tytgat GNJ. Quadruple therapy compared with dual therapy for eradication of helicobacter pylori in ulcer patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 1189-1194.
  28. Hulst RWM van der, Weel JFL, Verheul SB, Keller JJ, Kate FJW ten, Ende A van der et al. Treatment of helicobacter pylori infection with low or high dose omeprazole combined with amoxicillin and the effect of early retreatment. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 165-171.
  29. Boer WA de, Driessen WMM, Jansz AR, Tytgat GNJ. Effect of acid suppression on efficacy of treatment for Helicobacter pylori infection. Lancet 1995; 345: 817-820.
  30. Götz JM, Veenendaal RA, Veselic M, Bernards S, Lamers CBHW. Triple therapy with ranitidine, claritromycine and metronidazole in the treatment of helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol 1995; 30: suppl 212:34-37.
  31. Hulst RWM van der, Ende A van der, Homan A, Roorda Ph, Dankert J, Tytgat GNJ. The influence of metronidazole resistance to the efficacy of quadruple therapy for H.pylori eradication. Proefschrif, Amsterdam 1996: hoofdstuk 9.
  32. Boer WA de, Etten RJXM van, Lai JYL, Schneeberger PM, Wouw BAM van de, Driessen WMM. Effectiveness of quadruple therapy using lansoprazole, instead of omeprazol, in curing helicobacter pylori infection. Helicobacter 1996; 1: 145-150.
  33. Boer WA de, Driessen WMM, Potters HVPJ, Tytgat GNJ. Randomized study comparing 1 with 2 weeks of quadruple therapy for eradicating helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1993-1997.
  34. Zwet AA vanm Boer WA de, Schneeberger PM, Weel J, Jansz AR, This JC. Prevalence of primary Helicobacter pylori resistance to metronidazole and clarithromycin in the Netherlands. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 1996; 15: 861-864.
  35. Cayla R. Comment éradiquer Helicobacter pylori? Gastroenterol Clin Biol 1996; 20 (suppl): S119-S130.
  36. Soll AH for the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Medical treatment of peptic ulcer disease, practice guidelines. JAMA 1996; 275: 622-629.
  37. Addendum: European guidelines on H. Pylori eradication. Drug Ther Perspect 1996; 8: 5.
  38. Beek CMJP van der, Boer JE de, Danz M, Oppenraay M-LHA van, Schutte MK, Verduijn JP. Farmacotherapeutisch Kompas 1997. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 422-425.
  39. Beek CMJP van der, Boer JE de, Danz M, Oppenraay M-LHA van, Schutte MK, Verduijn JP. Farmacotherapeutisch Kompas 1997. Pharm Weekbl 1997; 132: 138-142.
  40. Boer WA de. How to achieve a near 100% cure rate for H. Pylori infection in peptic ulcer patients. A personal viewpoint. J Clin Gastroenterol 1996; 22: 313-316.
  41. Goodwin GS. The possibility of a vaccin against H. pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993; 5: 9-12.

Auteurs

  • prof. dr E. van der Does