Het JUPITER-onderzoek: belangenverstrengeling, fouten en vertekende resultaten

Achtergrond. In het ‘Justification for the Use of Statins in Primary prevention’ (JUPITER)-onderzoek is bij patiënten zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis of vastgestelde coronaire hartziekte, en met normale of lage serumcholesterolconcentraties maar relatief hoge concentraties van het C-reactieve proteïne (CRP), het effect vergeleken van rosuvastatine met placebo.1 Het samengestelde primaire eindpunt bestond uit myocardinfarct, CVA, instabiele angina pectoris, ziekenhuisopname, revascularisatieprocedure of cardiovasculaire sterfte. Hoewel het onderzoek vier jaar zou gaan duren, werd het in maart 2008 bij de eerste interimanalyse afgebroken na een observatieduur van gemiddeld 1,9 jaar (max. 5,0 jr.). Het onafhankelijke ‘data and safety monitoring’-comité had een significante vermindering in het primaire eindpunt waargenomen bij rosuvastatinegebruikers (142 incidenten, vs. 251 in de placebogroep, relatief risico RR 0,56 [95%BI=0,46-0,69]). Ook in het gecombineerde harde eindpunt van myocardinfarct, CVA of cardiovasculaire sterfte, werd een vergelijkbare reductie gezien: 83/8.901 incidenten bij rosuvastatine versus 157/8.901 bij placebo (RR 0,53 [0,40-0,69]). De onderzoekers concludeerden dat bij schijnbaar gezonde personen zonder hyperlipidemie maar met een verhoogde CRP-waarde rosuvastatine de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen significant vermindert in vergelijking met placebo (Gebu 2009; 43: 9-10).

Op dit onderzoek is veel kritiek geuit en in Gebu 2009; 43: 9-10 is aangegeven dat de resultaten van dit onderzoek geen aanleiding vormen om aan gezonde mensen zonder hartproblemen rosuvastatine voor te schrijven. Een onafhankelijke groep onderzoekers heeft, vanwege twijfel aan de validiteit van het JUPITER-onderzoek, de wijze waarop de gegevens zijn geanalyseerd en gepresenteerd aan een nadere beschouwing onderworpen.2

Methode. Daartoe werd een kritische analyse verricht van zowel de resultaten als de methoden, waarna deze werden vergeleken met de verwachte resultaten.

Resultaat. Toen de resultaten van het JUPITER-onderzoek bekend waren geworden, was er al een grote marketingcampagne gaande ondanks het feit dat er geen bewijzen op harde eindpunten waren dat rosuvastatine complicaties van coronaire hartziekten reduceerde. Dit gold zowel voor de primaire als de secundaire preventie van coronaire hartziekten.

Het JUPITER-onderzoek werd voortijdig beëindigd. Het is gebruikelijk om de regels waaraan voldaan moet worden om een onderzoek te staken openbaar worden gemaakt, maar dat is niet gebeurd. Het is daarom onduidelijk op grond van welke regel het onderzoek werd gestaakt. In het artikel wordt vermeld dat de beslissing is genomen door het onafhankelijke data and safety monitoring-comité. De voorzitter van dat comité was en is nog steeds betrokken bij diverse andere door de industrie gesponsorde onderzoeken met lipidenverlagende middelen, zodat er vragen met betrekking tot belangenconflicten dienen te worden gesteld.

Een andere reden die twijfel zaait omtrent de beslissing het onderzoek te staken, is dat de resultaten niet laten zien dat er een groot verschil is tussen behandeling en placebo. De keuze van het samengestelde eindpunt is merkwaardig, aangezien het ook eindpunten omvat die minder relevant zijn, zoals revascularisatieprocedure en ziekenhuisopname die in feite beslissingen zijn en geen complicaties. Als alleen harde eindpunten worden geteld, dan blijkt het onderzoek te zijn gestopt nadat 240 incidenten (83 + 157) zijn opgetreden (zie tabel). Voorts was er geen verschil in de incidentie van ernstige bijwerkingen.


Nadere beschouwing van de mortaliteit ongeacht de oorzaak, toont dat de curven van rosuvastatine en placebo op het moment van stoppen van het onderzoek convergeerden, met andere woorden dat het verschil tussen beide behandelingen richting nul ofwel geen verschil ging.1 Als het onderzoek langer had geduurd dan zou het verschil tussen beide groepen, dat weliswaar significant was maar niet groot, kunnen zijn veranderd in geen verschil.

Uit de gegevens in de tabel kan worden opgemaakt dat het totale aantal fatale myocardinfarcten in de rosuvastatinegroep negen bedroeg (verschil tussen alle en niet-fatale myocardinfarcten: 31-22) en in de placebogroep zes (68-62). Voor het totale aantal fatale CVA’s zijn de getallen respectievelijk drie (33-30) en zes (64-58). Hieruit volgt dat de totale cardiovasculaire mortaliteit in beide onderzoeksarmen gelijk was, namelijk 12. Een dergelijk gebrek aan werkzaamheid op de cardiovasculaire mortaliteit in combinatie met een sterk effect op niet-fatale complicaties duidt op bias in het gegevensbestand. Dit zou eerder aanleiding hebben moeten zijn het onderzoek voort te zetten in plaats van het voortijdig te beëindigen.

Er zijn echter meer opmerkelijke bevindingen. In de eerste plaats is de verhouding van fataal  en niet-fataal myocardinfarct (rosuvastatine 9/22 en placebo 6/62) onwaarschijnlijk laag. Het is bekend dat 50% van de mensen die een myocardinfarct krijgen direct of binnen enkele weken overlijdt (plotse hartdood).3 Dit is de zogenoemde ‘case-fatality rate’ en die bedraagt in het JUPITER-onderzoek respectievelijk 29 en 8,8%. Hieruit zou blijken dat rosuvastatine de case-fatality rate verdrievoudigt.

In de tweede plaats kan de cardiovasculaire mortaliteit op een andere manier worden berekend. Als men het eindpunt myocardinfarct, CVA en bevestigd overlijden door cardiovasculaire oorzaken berekent door niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal CVA buiten beschouwing te laten, dan is de mortaliteit respectievelijk 31 en 37, een niet-significant verschil. Aangezien het totale aantal overledenen door myocardinfarct en CVA in beide groepen 12 bedroeg, zijn er respectievelijk 19 en 25 personen overleden door cardiovasculaire oorzaken anders dan door myocardinfarct of CVA. Wat zijn dan die andere oorzaken? De oorspronkelijke onderzoekers van het JUPITER-onderzoek gaven in antwoord op vragen aan dat dit bijvoorbeeld geruptureerde aneurysmata geweest zouden kunnen zijn.4 Maar dat is niet waarschijnlijk gezien de incidentie van deze aandoening.

Plotse hartdood is de eenvoudigste en meest frequent gestelde cardiologische diagnose, maar deze is in het JUPITER-onderzoek niet gesteld.

Op grond van de hierboven aangegeven berekeningen kan slechts worden vastgesteld dat er geen significant verschil is in cardiovasculaire mortaliteit tussen de twee behandelde groepen. De cardiovasculaire mortaliteit ten opzichte van de totale mortaliteit is in het JUPITER-onderzoek zelfs buitengewoon laag, namelijk tussen vijf en 18%. In een vergelijkbare populatie zou deze verhouding 40% geweest moeten zijn.5

Er kan derhalve worden geconcludeerd dat het gegevensbestand van JUPITER bias vertoont. De onderzoekers bespreken in hun discussieparagraaf niet de resultaten van drie andere onderzoeken met rosuvastatine die negatief waren. In plaats daarvan bespreken zij secundaire eindpunten van subgroepanalysen die wel een positieve uitkomst hadden. Maar deze hebben uiteraard ook dezelfde beperkingen als die van het primaire gegevensbestand.

Conclusie onderzoekers. De resultaten van het JUPITER-onderzoek ondersteunen het gebruik van een statine voor de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen niet en ze werpen verontrustende vragen op over de rol van commerciële sponsoren.

Plaatsbepaling

Het JUPITER-onderzoek kende vele belangenconflicten. Het was opgezet door een sponsor met duidelijke commerciële belangen. Negen van de 14 auteurs van het oorspronkelijke artikel hadden financiële belangen bij de sponsor. De hoofdonderzoeker had een persoonlijk belangenconflict als medepatenthouder van de test voor het bepalen van het C-reactieve proteïne. Onderzoekers van de sponsor controleerden en bewaakten de ruwe gegevens. Dit betekent niet dat deze gegevens zijn gemanipuleerd, maar wel dat er een grotere kans is dat er bias in het gegevensbestand sluipt.

De resultaten van het JUPITER-onderzoek benadrukken de zorgen dat in commercieel gesponsorde onderzoeken een uitkomstmaat wordt gekozen die de kans op een statistisch significant en ogenschijnlijk klinisch relevant effect vergroot. Daarmee zijn gesponsorde onderzoeken onderhevig aan een risico op slechte kwaliteit (ontwerp van het onderzoek, definitie van het eindpunt en beslissing ten aanzien van stoppen) en bias. Onderzoeken met dergelijke beperkingen dienen niet te worden gepubliceerd in toonaangevende medische tijdschriften. Het gevaar is dat lezers wegens tijdgebrek zich beperken tot de conclusies en de samenvatting, waardoor zij zich niet bewust zijn van de vertekende en vaak ongefundeerde informatie die hen wordt aangeleverd in voor het overige betrouwbare tijdschriften.



1. Ridker PM, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.

2. Lorgeril M de, et al. Cholesterol lowering, cardiovascular diseases, and the rosuvastatin-JUPITER controversy. Arch Intern Med 2010; 170: 1032-1036.

3. Tunstall-Pedoe H, et al. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations: monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet 1999; 373: 1175-1182.

4. Ridker PM, et al. Rosuvastatine in patients with elevated C-reactive protein [reply]. N Engl J Med 2009; 360: 1041-1042.

5. Tunstall-Pedoe H, et al. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations: monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. Lancet 1999; 353: 1547-1557.

Auteurs

  • dr D. Bijl