Het effect van rivastigmine bij de ziekte van Alzheimer


Terug naar boven

De gevolgen van de ziekte van Alzheimer zijn rampzalig voor de patiënt, ingrijpend voor de familieleden en vérstrekkend voor de samenleving. Patiënten lijden onder de geleidelijk progressieve dementie, waardoor zij in de loop van enkele jaren toenemend afhankelijk worden van verzorging. Het leven van partners, veelal zelf bejaard, en andere verzorgers wordt gedurende die periode volledig in beslag genomen door het verlenen van hulp en bijstand aan de patiënt. Naast het verdriet, vormen vooral de persoonlijkheidsveranderingen en gedragsstoornissen een zware belasting voor verzorgers. Uiteindelijk volgt meestal opname in een verpleeghuis. Van de in totaal circa 155.000 patiënten met een dementie in Nederland, verblijven er ongeveer 30.000 in een verpleeghuis.1

In het voorjaar van 1998 werd rivastigmine als eerste geneesmiddel in Nederland geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. De ernst van de aandoening, de tot dan toe geringe therapeutische mogelijkheden, en de potentieel grote farmaco-economische gevolgen hebben bij de introductie van dit middel geleid tot voorpaginanieuws in de lekenpers, optimisme bij patiëntenorganisaties en discussie in de kringen van de verschillende beroepsgroepen en bij de overheid. Al met al vormt dit voldoende aanleiding om na een eerder algemeen overzicht van ontwikkelingen in onderzoek naar farmacotherapie bij deze aandoening (Gebu 1995; 29: 113-116) en een korte beschrijving van rivastigmine (Gebu 1998; 32: 129-130), uitgebreider in te gaan op dit nieuwe preparaat. Achtereenvolgens komen aan de orde: pathofysiologie, farmacologie, klinisch onderzoek, interpretatie en kritiek, introductie in de praktijk, andere middelen en nieuwe ontwikkelingen. Tot slot wordt een plaatsbepaling van rivastigmine gegeven.

 


Terug naar boven

Midden jaren zeventig werd bij patiënten met de ziekte van Alzheimer een groot verlies van bepaalde enzymen in de neocortex beschreven. Deze enzymen zijn betrokken bij de synthese en afbraak van acetylcholine, respectievelijk het choline-acetyltransferase en acetylcholinesterase.2-4 Begin jaren tachtig werd de mogelijke oorzaak voor deze neurochemische veranderingen gevonden, namelijk een zeer groot verlies van neuronen in de nucleus basalis van Meynert.5

In analogie aan de behandeling bij de ziekte van Parkinson, waarbij levodopa het verlies van dopaminerge cellen in de substantia nigra compenseert met een bevredigend therapeutisch resultaat, rees de gedachte dat stimulatie van het cholinerge systeem zou kunnen leiden tot functioneel herstel bij de ziekte van Alzheimer.

De hypothese dat beschadigingen in het cholinerge systeem centraal staan, heeft in de periode van 1975-1985 het onderzoek naar de ziekte gedomineerd. Als resultaat hiervan worden nu, ongeveer 20 jaar later, verschillende middelen uit de groep acetylcholinesteraseremmers in klinisch onderzoek getest en is rivastigmine als eerste in ons land geregistreerd. Inmiddels heeft de cholinerge hypothese echter belangrijk aan betekenis ingeboet. De beschadigingen in het cholinerge systeem zijn verre van specifiek. Ook in de serotonerge en mono-aminerge neurotransmissie zijn afwijkingen gevonden bij de ziekte van Alzheimer en hetzelfde geldt voor het gamma-aminoboterzuur (GABA), somatostatine, en excitatoire aminozuren.2 4 Bovendien blijken vele andere aandoeningen eveneens gepaard te gaan met degeneratieve veranderingen in de nucleus basalis, zoals de ziekte van Parkinson en 'Lewy-body'-dementie (LBD).4 6 7 De gedachte dat door beïnvloeding van een enkel neurotransmissiesysteem het grote verlies aan neuronen, (bij de ziekte van Alzheimer in sommige gebieden 80% bedragend) zou kunnen worden gecompenseerd, wordt door velen in twijfel getrokken. Waarschijnlijk ligt uitgebreide destructie van neuronale netwerken ten grondslag aan de complexe corticale functiestoornissen. Herstel van het geheugen, verdwijnen van afasie, apraxie en agnosie, louter optredend door een verhoging van de concentratie van acetylcholine, lijkt moeilijk verenigbaar met elk concept uit de huidige cognitieve neurowetenschappen. De constatering dat het middel is ontwikkeld op grond van een achterhaald concept van de ziekte, betekent niet noodzakelijkerwijs dat het onwerkzaam is.

Het accent in het onderzoek naar de pathogenese van de ziekte van Alzheimer is het laatste decennium van de verschillende neurotransmissiesystemen verschoven naar de eiwitchemie. De verschillende genen en genproducten die een centrale rol spelen bij het ontstaan van deze aandoening, zijn geïdentificeerd.8 Abnormale afbraak van het 'amyloid precursor protein' (APP) en abnormale fosforylering van cytoskeleteiwitten, zoals het tauproteïne, spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van de neuropathologische afwijkingen, respectievelijk seniele plaques en neurofibrillaire degeneratie. Er zijn enkele experimentele gegevens die lijken te wijzen op beïnvloeding van cholinerge neurotransmissie door APP-fragmenten en vice versa.2 Vooralsnog is de (patho)fysiologische betekenis hiervan onduidelijk en is er zeker niet voldoende reden de cholinerge hypothese in ere te herstellen.

 


Terug naar boven

Rivastigmine wordt gebonden aan acetylcholinesterase waardoor de activiteit van dit enzym gedurende enkele uren (8-12 uur) wordt geremd.9 10 Op grond van deze eigenschap wordt rivastigmine gekarakteriseerd als een 'pseudo-irreversibele' acetylcholinesteraseremmer. Acetylcholinesteraseremming door rivastigmine leidt bij proefdieren daadwerkelijk tot een verhoging van de acetylcholineconcentratie in de neocortex en hippocampus. Het middel wordt snel en nagenoeg volledig geabsorbeerd en passeert vlot de bloed-hersenbarrière. Bij patiënten kon anderhalf uur na één orale dosis remming van acetylcholinesterase in de liquor cerebrospinalis worden aangetoond. Hydrolyse vindt plaats terwijl het aan acetylcholinesterase is gebonden, waarna de niet-actieve metabolieten voor ruim 90% renaal worden uitgescheiden.

Dosisresponsrelatie
Bij het gebruik van rivastigmine wordt een titratieschema geadviseerd, waarbij de dosis in de loop van enkele weken geleidelijk wordt verhoogd van tweemaal daags 1,5 mg naar tweemaal 6 mg per dag. Bij bijwerkingen kan de dosis tijdelijk worden verlaagd, omdat deze dosisafhankelijk zijn. De werkzaamheid is echter ook dosisafhankelijk: bij dagdoseringen van 6 mg of lager is deze niet aannemelijk.

Interacties
Voor zover bekend zijn er weinig relevante interacties door de geringe binding aan plasma-eiwitten en door het feit dat rivastigmine onafhankelijk van het cytochroom P-450-systeem wordt afgebroken.9 10

 


Terug naar boven

Er zijn tot op heden 16 fase III-onderzoeken gedaan, waarvan twee dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken zijn gepubliceerd.11 12 De gegevens van een derde onderzoek zijn in samenvatting beschikbaar.13 Het effect van rivastigmine werd steeds onderzocht bij patiënten die voldeden aan algemeen gehanteerde diagnostische criteria. De ernst van dementie werd daarbij gedefinieerd aan de hand van een veel gebruikte oriënterende test voor het cognitieve functioneren, de 'Mini Mental State Examination' (MMSE). Alleen patiënten met een score tussen de 10 en 26 op deze test werden geïncludeerd, hetgeen globaal overeenkomt met een lichte tot matig ernstige dementie. Uiteindelijk werden er circa 2.100 patiënten geïncludeerd, met een ziekteduur van gemiddeld drie jaar.11-13 Ruim 80% van de patiënten gebruikte ook andere medicatie voor comorbiditeit.

Meetinstrumenten
In de hier besproken onderzoeken werden steeds de 'Alzheimer's Disease Assessment Scale B cognitive subscale' (ADAS-cog), 'Clinician Interview Based Impression of Change' (CIBIC) en 'Progressive Deterioration Scale' (PDS) gebruikt. Bij de ADAS-cog worden het geheugen, de oriëntatie, taal, visuoconstructie (het natekenen van afgebeelde voorwerpen) en praxis getest. De schaal kent een scorebereik van 70 punten. Bij de CIBIC wordt de clinicus gevraagd om op een 7-puntsschaal aan te geven of er sprake is geweest van een verandering ten goede (1), geen verandering (4) of duidelijke achteruitgang (7). Bij de PDS wordt aan de verzorger gevraagd in hoeverre de patiënt in staat is eenvoudige en meer complexe activiteiten in het dagelijkse leven uit te voeren, variërend van het eten zonder hulp tot het voeren van de financiële administratie. Dit resulteert in een score tussen de 0 en 100.

Resultaten
De resultaten van de onderzoeken werden met drie methoden geanalyseerd: 'Intention To Treat' (ITT-)analyse, 'last observed carried forward' (LOCF-)analyse (zie verder) en per protocol. De resultaten van de laatste analyse, waarin alleen patiënten zijn opgenomen die daadwerkelijk de medicatie innamen tijdens de onderzoeksperiode, blijven buiten beschouwing. Samenvoeging van de drie onderzoeken laat een consistent en statistisch significant voordeel zien in de gemiddelde scores van met rivastigmine 6-12 mg per dag behandelde patiënten ten opzichte van placebo. De scores bedroegen 2,4 punten op de ADAS-cog, 0,3 op de CIBIC en 2,3 op de PDS (zie tab. 1).14 De gemiddelde score van de patiënten die met een hoge dosering rivastigmine werden behandeld daalde ook op een test voor dagelijkse activiteiten (PDS).

Tab. 1 Verschil in punten achteruitgang op de drie meetinstrumenten van patiënten die rivastigmine 6-12 mg gebruikten in vergelijking met placebo (ITT-analyse) 14

ADAS-cog CIBIC PDS
Ref. 11  1,6*  0,5  2,3 
Ref. 12  3,8*  0,3*  3,4* 
Ref. 13  1,5*  0,0*  0,9 
Gemiddeld 2,4*  0,3*  2,3* 

* Statistisch significant verschillend van placebo

Voor een praktiserend arts is een verandering van gemiddelde scores in een cohort van enkele honderden patiënten niet informatief. In de praktijk is de vraag wat een individuele patiënt van een therapeutische interventie mag verwachten relevanter, zeker wanneer het symptomatische therapie betreft bij een aandoening met een infauste prognose en het middel veel bijwerkingen kent. Daarom werd bij de beoordeling voor de Europese registratie, de 'Committee for Proprietary Medicinal Products' (CPMP), aangedrongen op een nadere (posthoc) analyse om het behandelingssucces bij de individuele patiënt te beoordelen. Hierbij zou gebruik moeten worden gemaakt van reeds eerder door de CPMP geformuleerde criteria voor onderzoek bij de ziekte van Alzheimer.13 14 Volgens deze criteria zouden de veranderingen bij een individuele patiënt consistent moeten zijn. Zo werd als criterium voor een succesvolle therapeutische respons vastgesteld: 4 punten verbetering op de ADAS-cog, zonder gelijktijdige achteruitgang op de CIBIC en PDS (=CPMP-criterium). Volgens dit criterium vertoonde 6% van de met placebo behandelde patiënten een aldus gedefinieerde gunstige 'therapeutische' respons. In de met rivastigmine behandelde patiënten was dit percentage slechts 10%. De gemiddelde dosering in deze groep bedroeg 9,3 mg.13

In tabel 2 worden de resultaten weergegeven uit de twee gepubliceerde onderzoeken. Weergegeven zijn de percentages patiënten die met rivastigmine 6-12 mg per dag significant vooruitgingen in vergelijking met placebo. De resultaten op de verschillende meetinstrumenten zijn berekend volgens de ITT-analyse en de LOCF-analyse.11 12

Tab. 2 Resultaten van patiënten (%) met klinisch significante effecten op de verschillende meetinstrumenten 13

ITT-analyse LOCF-analyse
Meetinstrument Rivastigmine 6-12 mg Placebo Rivastigmine 6-12 mg Placebo
N=473  N=472  N=379  N=444 
ADAS-cog
 
(toename van min. 4 punten)
21*  12  25*  12 
CIBIC
 
(verbetering)
29*  18  32*  19 
PDS
 
(toename van min. 10%)
26*  17  30*  18 
CPMP-criterium 10*  12* 

* Statistisch significant verschillend van placebo

Andere criteria voor een succesvolle behandeling bij deze progressieve degeneratieve aandoening, zoals stabilisatie van cognitie en algemeen functioneren, evenals een minder snelle achteruitgang dan in vergelijking met placebobehandeling, werden niet door de CPMP onderzocht.

Bijwerkingen
Van de patiënten die rivastigmine gebruikten, had 38% last van misselijkheid (vs. 10% in placebogroep), 23% van braken (vs. 5%) en 24% van duizeligheid (vs. 13%).13 De gemiddelde uitval in de onderzoeken bedroeg ongeveer 25%, waarvan de helft kon worden toegeschreven aan bijwerkingen. In de loop van de 26 weken durende behandeling was het totale percentage uitvallers in de hoogste doseringgroep (33-49%) in de verschillende onderzoeken steeds ongeveer het dubbele van dat in de placebogroep. Uitvallers op grond van bijwerkingen (23-34%) kwamen driemaal zo vaak voor bij de hoogste dosering vergeleken met de placebogroep.

De gastro-intestinale bijwerkingen leidden tot een significant gewichtsverlies. Vrouwelijke patiënten lijken een groter risico van deze bijwerkingen te hebben. Andere bijwerkingen die regelmatig worden gemeld zijn buikpijn, agitatie, diarree, hoofdpijn en slapeloosheid.

 


Terug naar boven

Bij een poging tot een genuanceerde beoordeling van de resultaten van onderzoek met acetylcholinesteraseremmers liggen vele methodologische problemen op de loer.15 Het Europese forum dat een oordeel moest uitspreken over de registratie was dan ook niet unaniem in haar oordeel over een positieve balans tussen werkzaamheid en schadelijke effecten.13 Hoewel de bovenvermelde behandelingseffecten statistisch significant zijn, kan aan de klinische relevantie worden getwijfeld. Op de ADAS-cog bijvoorbeeld, komt het therapeutische effect dat wordt beschreven overeen met 3,4% van het totale schaalbereik. Bovendien is het verschil tussen de placebogroepen uit de verschillende onderzoeken onderling soms zelfs groter dan het 'therapeutische' effect.13 14 Op grond van een onderzoek naar het natuurlijk beloop van de ziekte van Alzheimer werd onlangs geconcludeerd dat bij individuele patiënten een verandering van minder dan 3 punten in MMSE-score waarschijnlijk geen klinische betekenis heeft.16 In de onderzoeken met rivastigmine was de verandering in MMSE-score in de 6-12 mg-groep na 26 weken slechts 0,9 punten (3,5% van het schaalbereik) gunstiger dan in de placebogroep. Het meest opvallende aspect bij de interpretatie van al deze onderzoeken is dat er ogenschijnlijk is geprobeerd betekenis te verlenen aan een 'signaal' in de orde van grootte van de methodologische 'ruis'. Dat maakt dit onderzoek uitermate gevoelig voor geringe methodologische tekortkomingen. De volgende aspecten zijn in dit kader van belang.

In de placebogroep had, volgens het CPMP-criterium, 6% van de patiënten een gunstige therapeutische respons. Het percentage patiënten waarvan de uitkomsten niet veranderden op de genoemde meetschalen, was nog groter. Dit betekent dat een zorgvuldige en intensieve begeleiding van deze patiënten dus waarschijnlijk ook zonder een medicamenteuze behandeling een gunstig effect laat zien. Het betekent ook dat de noodzakelijke professionele zorg voor deze patiënten nader moet worden gedefinieerd. Onderzoeken naar de effecten van behandeling op langere termijn en doelmatigheidsonderzoek ontbreken momenteel.

Patiënten die de onderzoeksmedicatie staakten, werden aangemoedigd om op de vastgestelde controle-afspraken te verschijnen. Als dit niet gebeurde, werd voor de verwerking van de resultaten van dergelijke uitvallers gebruik gemaakt van een LOCF-analyse. Dit betekent dat voor patiënten die niet meer verschijnen bij controles in het kader van het onderzoek, de waarde van metingen vanaf het moment van het staken van hun medewerking (bv. na 6 weken) worden gebruikt alsof zij plaatsvonden bij afsluiting van het onderzoek (na 26 weken). Als nu deze waarden van de uitvallers volgens de LOCF-analyse worden gevoegd bij de metingen van degenen die het gebruik van het onderzochte middel weten vol te houden, dan is duidelijk dat er vertekening kan optreden ten opzichte van de placebogroep. In deze groep wordt, vanwege het minder frequent voorkomen van bijwerkingen, door veel meer patiënten het einde van het onderzoek gehaald, en wordt er dus van meer patiënten een dalende score gedocumenteerd.

Bij onderzoek van neurodegeneratieve ziekten is gebruik van de LOCF-analyse slechts onder speciale voorwaarden verantwoord. Er dient tussen de placebo- en verumgroepen een evenwicht te zijn wat betreft het percentage uitvallers en het aantal weken of maanden dat aan het onderzoek wordt deelgenomen. Het aantal patiënten waarbij de LOCF-analyse is gebruikt, wordt in geen van de rivastigmine-onderzoeken gespecificeerd.11-13 Omdat men kon verwachten dat er veel patiënten de behandeling voortijdig zouden staken op grond van bijwerkingen, lag het voor de hand dat de onderzoekers een analysetechniek zouden gebruiken die wel geschikt was voor analyse van gegevens met veel uitvallers (zoals de 'multi level'-analyse17).

Het berekenen van de effectiviteit in termen van 'Numbers Needed to Treat' (NNT) is afhankelijk van de parameter die wordt gekozen. Als het CPMP-criterium wordt gehanteerd dan is de NNT 25: door 25 mensen gedurende een half jaar te behandelen zal één patiënt een verbetering vertonen. Daartegenover staat het 'Number Needed to Harm' (NNH) dat voor deze hogere doseringen 1 op 3 bedraagt: om bij 1 patiënt een therapeutisch effect te bewerkstelligen, zullen er bij 3 patiënten bijwerkingen optreden.

Blindering voor de verstrekte behandeling is cruciaal bij gerandomiseerde onderzoeken. Door systemische cholinomimetische effecten hebben alle cholinesteraseremmers bijwerkingen. Door de hoge frequentie van bijwerkingen is het onwaarschijnlijk dat blindering in alle onderzoeken succesvol gehandhaafd is gebleven tot en met het einde van de onderzoeken. Dit geldt in sterke mate voor onderzoek waarin de betrokken clinici volgens het onderzoeksprotocol werden aangemoedigd 'to escalate the dose until dose-limiting side-effects were observed'.12 Zo blijft er ruimte voor speculaties over mogelijke vertekening van de resultaten door 'de-blindering' op grond van bijwerkingen, na voorlichting over de betekenis van die bijwerkingen. Zoals vermeld, had het grootste verschil tussen placebo- en rivastigminegroepen betrekking op het percentage uitvallers en het aantal patiënten met bijwerkingen.

Selectieve uitval op grond van toevallige variaties in ziektebeloop zou wellicht een deel van de gevonden verschillen kunnen verklaren. De ITT-analyse die in alle onderzoeken wordt gehanteerd neemt dit bezwaar grotendeels weg. Vergelijking van de 'per protocol'- of LOCF-analyse met de ITT-evaluatie, waarbij de eerstgenoemde effecten altijd het grootste zijn, toont aan dat een dergelijk effect desalniettemin in alle onderzoeken een zekere rol heeft gespeeld.

De Europese registrerende instantie lijkt onvoldoende oog te hebben gehad voor deze aspecten. De discussie in dat forum heeft zich vooral toegespitst op de beoordeling van de klinische relevantie van de minimale effecten, terwijl de validiteit van die kleine effecten ten onrechte werd aangenomen.13

 


Terug naar boven

Reclame
Bij de introductie van rivastigmine waren alleen de registratietekst en de reclame van de fabrikant beschikbaar als informatiebron. In reclames gericht op artsen wordt gesteld dat het middel 'het alledaagse gewoon houdt'. Daarmee wordt voorbijgegaan aan het feit dat er voor patiënten na het stellen van de diagnose de ziekte van Alzheimer weinig meer gewoon is in het dagelijks leven.13 In de Alzheimer Nieuwsbrief van de patiëntenorganisatie wordt door een medisch adviseur van de producent zelfs de ingezonden brievenrubriek gebruikt om, zonder enige verwijzing naar bijwerkingen, de radeloosheid van verzorgers te exploiteren ('Wie zou deze kans op effectieve behandeling voorbij willen laten gaan?').18 Hiertoe wordt onder meer het placebo-effect geboekt onder het werkzaamheidpercentage van het middel.

(Voorlopig) standpunt behandelaren
In december 1997 vond een bijeenkomst plaats waarin leden van verschillende disciplines die in Nederland zijn betrokken bij deze problematiek, een voorlopig standpunt bepaalden.19 Hierbij werd het wekken van valse verwachtingen als belangrijkste valkuil genoemd. Voorts werd er terecht voor gepleit deze middelen alleen toe te passen in het kader van wetenschappelijk onderzoek en/of onder goed gecontroleerde omstandigheden ten aanzien van diagnostiek en evaluatie.

Richtlijn behandeling
Geprotocolleerde toepassing van rivastigmine vindt nog maar weinig plaats. De verwachting bestaat, dat het landelijke protocol in het voorjaar van 2000 klaar zal zijn.

Hoewel rivastigmine bij slechts een klein percentage van de patiënten een succesvolle respons veroorzaakt, zijn er momenteel geen instrumenten beschikbaar om vooraf te voorspellen welke patiënten goed zullen reageren. Het is daarom onduidelijk welke patiënten voor een proefbehandeling in aanmerking komen. Een praktische richtlijn betreft het starten van de behandeling na een uitgangsmeting die betrekking heeft op drie dimensies: cognitie, dagelijks functioneren en gedragsstoornissen. Na zes maanden wordt de meting van de ernst van dementie herhaald en worden de verschilscores geëvalueerd. De verkregen gegevens bieden de mogelijkheid om op grond van concrete gegevens na zes maanden, met de patiënten en hun verzorgers de positieve effecten van de behandeling af te wegen tegen de bijwerkingen. Op grond van die afweging kan een gefundeerde beslissing worden genomen over de verdere behandeling.

Standpunt overheid
In het najaar van 1998 heeft de Minister van VWS op advies van het College van Zorgverzekeringen besloten het gebruik van rivastigmine te vergoeden. Het middel dient alleen te worden voorgeschreven door een specialist met deskundigheid op het terrein van de ziekte van Alzheimer, en de behandeling dient te zijn gekoppeld aan een protocol. Binnenkort buigt zich een commissie over een dergelijk protocol, maar verder zijn er nog geen initiatieven vanuit de overheid voor stimulering van onderzoek dat het protocol kan voorzien van een wetenschappelijke onderbouwing.

 


Terug naar boven

Acetylcholinesteraseremmers
Behalve met rivastigmine is er veel onderzoek gaande met andere acetylcholinesteraseremmers, zoals donepezil en metrifonaat.20 21 Donepezil is in de VS en in een aantal EU-landen geregistreerd, maar werd niet in Nederland geregistreerd. De effecten van dit middel zijn in dezelfde orde van grootte als die van rivastigmine, maar de bijwerkingen lijken geringer en het gebruiksgemak groter (eenmaal daagse dosering, geen titratie). De verdere ontwikkeling van de irreversibele acetylcholinesteraseremmer metrifonaat stagneert door ernstige bijwerkingen, zoals spierzwakte en respiratoire problemen.14 Tacrine (Gebu 1995; 29: 113-116), dat overigens niet in Nederland werd geregistreerd, paarde eveneens een hoge uitval aan een gebrek aan effectiviteit.

Andere middelen
Epidemiologische gegevens en resultaten van fundamenteel neurobiologisch onderzoek die wijzen op een mogelijk gunstig effect van oestrogenen of ontstekingsremmers bij de ziekte van Alzheimer, hebben eveneens tot klinische onderzoeken geïnspireerd.22-25 De resultaten van deze onderzoeken, waarin wordt geprobeerd het ziektebeloop daadwerkelijk te beïnvloeden, zijn de komende jaren te verwachten.

Nieuwe ontwikkelingen
Een beruchte bijwerking van farmaca met anticholinerge effecten is het delier bij ouderen. Bij het delier staan stoornissen van de alertheid en de gerichte aandacht op de voorgrond. LBD is een aan de ziekte van Alzheimer verwante vorm van dementie die wordt gekenmerkt door een sterk wisselende aandacht, wat leidt tot zeer sterke schommelingen in het functioneren. De afwijkingen in het cholinerge systeem bij deze aandoening zijn zelfs meer uitgesproken dan bij de ziekte van Alzheimer.7 De speculatie dat de sterke fluctuaties samenhangen met de cholinerge deficiëntie ligt voor de hand. Resultaten van acetylcholinesteraseremmers bij de behandeling van vooral de psychiatrische symptomatologie bij LBD, en niet zozeer van de cognitieve stoornissen, zoals afasie, apraxie en agnosie, zijn tot nu toe alleen in abstractvorm gepubliceerd. Voorts zijn er enkele casuïstische mededelingen gepubliceerd waarbij de symptomatologie van patiënten, die zich het beste laat omschrijven als een delier in het kader van een dementie, aanmerkelijk verbeterde door behandeling met donepezil.26 Over enige tijd zullen de resultaten worden gepubliceerd van een groot onderzoek naar de behandeling van LBD. Mogelijk kunnen deze resultaten een indicatie geven van de richting die moet worden ingeslagen met het onderzoek naar zinvolle klinische toepassingen van acetylcholinesteraseremmers. Symptomatische therapie dient niet te worden voorgeschreven aan alle patiënten uit de diagnostische categorie 'ziekte van Alzheimer'. Dit dient beperkt te blijven tot die patiënten die hinder hebben van een specifiek symptoom, ongeacht de specifieke diagnostische categorie als ziekte van Alzheimer, LBD, of misschien zelfs de ziekte van Parkinson.

 


Terug naar boven

De routinematige toepassing van rivastigmine en andere acetylcholinesteraseremmers, zoals symptomatische therapie, bij de ziekte van Alzheimer ligt niet voor de hand. In vergelijking met andere farmaca die vaak voor symptomatische behandeling van specifieke symptomen bij deze ziekte worden gebruikt, zoals hypnotica, sedativa, antipsychotica en antidepressiva, is de therapeutische meerwaarde van rivastigmine ten opzichte van placebo, volgens het (posthoc) CPMP-criterium, met slechts 4% wel erg klein (Gebu 1998; 32: 129-130). Patiënten met de ziekte van Alzheimer met slaapstoornissen, agitatie, wanen, hallucinaties of een stemmingsstoornis hebben baat bij specifieke farmaca gericht op het desbetreffende symptoom. Effectieve symptomatische behandeling van het veel omvattende symptomencomplex 'dementie' bij de ziekte van Alzheimer is geenszins aangetoond. Op dit moment kan slechts worden gespeculeerd over de vraag welk specifiek symptoom in de toekomst mogelijk wél een indicatie voor acetylcholinesteraseremming zou kunnen vormen.

Anders dan in de neuromusculaire synaps, waar acetylcholine een kortdurend, direct functioneel effect sorteert, wordt aangenomen dat de centrale cholinerge neurotransmissie een meer modulerende rol heeft. Aan de corticale cholinerge projecties wordt niet meer een specifieke, instrumentele rol bij het leren en geheugen toegeschreven, maar een belangrijke rol bij meer fundamentele aspecten, zoals gerichte aandacht, stimulusdiscriminatie, en optimaliseren van de signaal-ruisverhouding. Een dergelijke globale rol ligt ook meer voor de hand gezien de wijdverspreide corticale projecties van het cholinerge systeem.

Op grond van de huidige kennis van centrale cholinerge transmissie vormt een stoornis van de selectieve aandacht, zoals bij het delier, mogelijk een zinvollere indicatie voor acetylcholinesteraseremming dan de corticale stoornissen bij één specifieke vorm van dementie. Dit betekent dat rivastigmine en andere acetylcholinesteraseremmers de komende jaren eerder een plaats toekomt in klinisch onderzoek naar andere mogelijk zinvolle toepassingen, dan in het medicijnkastje van iedere patiënt met de ziekte van Alzheimer.

 

Samenvatting en conclusie

Bij de ziekte van Alzheimer worden in verschillende neurotransmissiesystemen, waaronder de cholinerge neurotransmissie, deficiënties gevonden. Deze veranderingen zijn waarschijnlijk het gevolg van een pathogenetisch proces waarbij afwijkingen in het amyloid precursor protein en cytoskeleteiwitten een centrale rol spelen.
Rivastigmine, een zogenaamde 'pseudo-irreversibele' remmer van het acetylcholinesterase, is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van de dementie bij deze ziekte. In verschillende klinische onderzoeken werden bij de groep patiënten die waren behandeld met rivastigmine, in vergelijking met placebo, statistisch significante en consistente, maar minimale verschillen gevonden. Op grond van enkele methodologische problemen is twijfel aan de validiteit van deze therapie-effecten gerechtvaardigd. Behandeling met rivastigmine ging in een aanzienlijk percentage van de patiënten gepaard met bijwerkingen, zoals anorexie, misselijkheid, braken en diarree. De Europese registratieautoriteiten hebben aangedrongen op een nadere (posthoc) analyse, volgens criteria waarmee bij een individuele patiënt het succes van de behandeling kan worden beoordeeld. Zodoende werd een gunstige reactie op de therapie bij 10% van de met rivastigmine behandelde patiënten gevonden tegenover 6% van de patiënten die een placebo kregen. Gezien de bijwerkingen lijkt deze therapeutische meerwaarde bij 4% van de patiënten routinematige behandeling met dit middel niet te rechtvaardigen. Klinisch onderzoek naar de waarde van behandelingsprotocollen waarbij de effecten van de therapie op individueel niveau worden gemeten, is aangewezen. Het middel heeft geen plaats in de behandeling van patiënten in de huisartsenpraktijk.
Bij de ziekte van Alzheimer worden in verschillende neurotransmissiesystemen, waaronder de cholinerge neurotransmissie, deficiënties gevonden. Deze veranderingen zijn waarschijnlijk het gevolg van een pathogenetisch proces waarbij afwijkingen in het amyloid precursor protein en cytoskeleteiwitten een centrale rol spelen.
Rivastigmine, een zogenaamde 'pseudo-irreversibele' remmer van het acetylcholinesterase, is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van de dementie bij deze ziekte. In verschillende klinische onderzoeken werden bij de groep patiënten die waren behandeld met rivastigmine, in vergelijking met placebo, statistisch significante en consistente, maar minimale verschillen gevonden. Op grond van enkele methodologische problemen is twijfel aan de validiteit van deze therapie-effecten gerechtvaardigd. Behandeling met rivastigmine ging in een aanzienlijk percentage van de patiënten gepaard met bijwerkingen, zoals anorexie, misselijkheid, braken en diarree. De Europese registratieautoriteiten hebben aangedrongen op een nadere (posthoc) analyse, volgens criteria waarmee bij een individuele patiënt het succes van de behandeling kan worden beoordeeld. Zodoende werd een gunstige reactie op de therapie bij 10% van de met rivastigmine behandelde patiënten gevonden tegenover 6% van de patiënten die een placebo kregen. Gezien de bijwerkingen lijkt deze therapeutische meerwaarde bij 4% van de patiënten routinematige behandeling met dit middel niet te rechtvaardigen. Klinisch onderzoek naar de waarde van behandelingsprotocollen waarbij de effecten van de therapie op individueel niveau worden gemeten, is aangewezen. Het middel heeft geen plaats in de behandeling van patiënten in de huisartsenpraktijk.

Terug naar boven

Stofnaam Merknaam® Rekenvoorbeeld Prijs* 30 dagen
rivastigmine Exelon 6-12 mg/dag 195,70

* Vergoedingsprijs excl. BTW



1. Boersma F, Eefsting JA. Dementie in een Nederlandse plattelandspopulatie. Prevalentie, diagnostiek, zorg en beloop. [proefschrift]. Amsterdam: Vrije Universiteit, 1996.
2. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 137-147.
3. Geula C. Abnormalities of neural circuitry in Alzheimer's disease: hippocampus and cortical cholinergic innervation. Neurology 1998; 51: S18-29 (discussion S65-67).
4. Candy JM, Perry EK, Perry RH, Court JA, Oakley AE, Edwardson JA. The current status of the cortical cholinergic system in Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Prog Brain Res 1986; 70: 105-132.
5. Whitehouse PJ, Price DL, Struble RG, Clark AW, Coyle JT, Delon MR. Alzheimer's disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science 1982; 215: 1237-1239.
6. Mesulam MM, Geula C. Nucleus basalis (Ch4) and cortical cholinergic innervation in the human brain: observations based on the distribution of acetylcholinesterase and choline acetyltransferase. J Comp Neurol 1988; 275: 216-240.
7. Perry E, Walker M, Grace J, Perry R. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness? Trends Neurosci 1999; 22: 273-280.
8. Scheper W, Gool WA van. Presenilines en de ziekte van Alzheimer. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 1247-1252.
9. Spencer CM, Noble S. Rivastigmine. A review of its use in Alzheimer's disease. Drugs Aging 1998; 13: 391-411.
10. Farlow MR, Hake AM. Mechanism of action and metabolism of acetylcholinesterase inhibitors: implications for treatment. Intern J Geriatric Psychopharmacology 1998; (suppl 1): 1: S2-S6.
11. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y, Dal-Bianco P et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomised controlled trial. BMJ 1999; 318: 633-638.
12. Corey-Bloom J, Anand R, Veach J. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer's disease. Intern J Geriatric Psychopharmacology 1998; 1: 55-65.
13. Committee for Proprietary Medicinal Products. The European Public Assessment Report, Exelon 1998 (http://www.eudra.org/emea.html).
14. Storosum JG, Gool WA van, Elferink AJ, Zwieten BJ van. Cholinesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer. Tijdschr Psychiatrie 1999; 41: 519-527.
15. Gool WA van. Efficacy of donepezil in Alzheimer's disease: fact or artifact? Neurology 1999; 52: 218-219.
16. Clark CM, Sheppard L, Fillenbaum GG, Galasko D, Morris JC, Koss E et al. Variability in annual Mini-Mental State Examination score in patients with probable Alzheimer disease: a clinical perspective of data from the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease. Arch Neurol 1999; 56: 857-862.
17. Goldstein H. Multilevel statistical models. London: Edward Arnold, 1995.
18. Maanen R van. Ingezonden brief. Alzheimer Nieuwsbrief. 1999; 14: 5.
19. Verhey FR, Heeren TJ, Scheltens P, Gool WA van. Cholinesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer: voorlopige aanbevelingen voor de praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 2091-2096.
20. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998; 50: 136-145.
21. Morris JC, Cyrus PA, Orazem J, Mas J, Bieber F, Ruzicka BB et al. Metrifonate benefits cognitive, behavioral, and global function in patients with Alzheimer's disease. Neurology 1998; 50: 1222-1230.
22. Toran-Allerand CD, Singh M, Setalo G jr. Novel mechanisms of estrogen action in the brain: new players in an old story. Front Neuroendocrinol 1999; 20: 97-121.
23. Rogers J, Webster S, Lue LF, Brachova L, Civin WH, Emmerling M et al. Inflammation and Alzheimer's disease pathogenesis. Neurobiol Aging 1996; 17: 681-686.
24. McGeer PL, Schulzer M, McGeer EG. Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer's disease: a review of 17 epidemiologic studies. Neurology 1996; 47: 425-432.
25. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer's disease. Lancet 1996; 348: 429-432.
26. Kaufer DI, Catt KE, Lopez OL, DeKosky ST. Dementia with Lewy bodies: response of delirium-like features to donepezil. Neurology 1998; 51: 1512.

Auteurs

  • prof. dr W.A. van Gool