Het ASCOT-onderzoek: vergelijking van twee antihypertensieve combinaties, vertrouwd versus modern

Achtergrond. Voor de bloeddrukdaling die wenselijk is voor effectieve vermindering van het risico van hart- en vaatziekten bij patiënten met een hoog risico daarvan, is meestal een combinatie van antihypertensiva nodig. Vergelijkend onderzoek van dergelijke combinaties is schaars. Het is de vraag of bij een zelfde bloeddrukdaling een combinatie van nieuwere middelen vooral metabole voordelen heeft boven de 'bewezen goede' oude combinatie van een ß-blokker en een thiazidediureticum. De ASCOT-onderzoekers vergeleken een behandeling gebaseerd op atenolol 50-100 mg, zonodig gecombineerd met bendroflumethiazide 1,25-2,5 mg, met een regime waarbij de langwerkende calciumantagonist amlodipine 5-10 mg zonodig werd aangevuld met de ACE-remmer perindopril 4-8 mg.1 De aandacht was primair gericht op preventie van coronaire hartziekten en verder van cardiovasculaire pathologie in het algemeen en van metabole veranderingen door beide regimes.

Methode.
In dit Engels-Scandinavische onderzoek werden bijna 20.000 patiënten van 40 tot 79 jaar (gem. 63) met hypertensie (onbehandeld =160/100 en al behandeld =140/90) gerandomiseerd naar de twee behandelregimes. Zij waren afkomstig uit huisartsenpraktijken (Scandinavië) of regionale verwijscentra (Engeland) en moesten ten minste drie cardiovasculaire risicofactoren hebben, zoals mannelijk geslacht, leeftijd >55 jaar, roken, diabetes mellitus type 2, cholesterol/HDL-cholesterol ratio =6, microalbuminurie, linkerventrikelhypertrofie, doorgemaakte TIA of beroerte, of belaste familieanamnese. Patiënten met actuele coronaire klachten of met doorgemaakt myocardinfarct werden uitgesloten. Doel van de behandeling was een bloeddruk <140>
Resultaat.
Na een behandelduur van gemiddeld 5,5 jaar werd het onderzoek in oktober 2004 voortijdig gestaakt, omdat er significante verschillen tussen de behandelgroepen waren ontstaan. Van 99% van de patiënten waren gegevens over de eindpunten verzameld. In de groep die in principe was behandeld met atenolol zonodig aangevuld met een thiazide, waren 820 mensen overleden (9%) en in de groep met amlodipine gecombineerd met perindopril 738 (8%) (RR 0,89 [95%BI=0,81-0,99]). Andere verschillen tussen de groepen wezen veelal in dezelfde richting: beroerten: 422 versus 327 (RR 0,77 [0,66-0,89]), alle cardiovasculaire incidenten en ingrepen samen: 1.602 versus 1.362 (RR 0,84 [0,78-0,90]). De verschillen in myocardinfarcten (stil, klinisch, dodelijk) 474 versus 429 waren niet significant. De verschillen in het totale aantal cardiovasculaire incidenten waren significant in de 18 geprotocolleerde subgroepen, ingedeeld naar geslacht, leeftijd, diabetes, roken, nierfunctie en gewicht. De incidentie van nieuw ontwikkelde diabetes was 799 versus 567 (RR 0,70 [0,63-0,78]). Verder waren er kleine maar significante verschillen ontstaan in HDL-cholesterol-, triglyceride- en kreatininewaarden ten gunste van het amlodipineregime. In de hele groep hypertensiepatiënten was er sprake van een sterke daling van de systolische bloeddruk van gemiddeld 164,0 naar 136,9 mmHg. Tussen beide behandelingen bleef er tijdens de hele observatieperiode een significant verschil in bloeddrukniveau, dat met amlodipine gemiddeld 2,7/1,9 mmHg lager was dan met atenolol. In beide groepen werd een behandeling even vaak gestaakt wegens bijwerkingen (25%). Het staken van de behandeling vanwege ernstige bijwerkingen kwam minder vaak bij amlodipine voor (2 vs. 3%).

Conclusie onderzoekers.
Amlodipine, zonodig aangevuld met perindopril verlaagde het risico van cardiovasculaire incidenten en van sterfte bij patiënten met hypertensie meer dan atenolol met eventueel thiazide. Een twistpunt blijft of dit verschil tussen beide regimes geheel of grotendeels kan worden toegeschreven aan het verschil in bereikte bloeddrukdaling of dat negatieve metabole effecten eveneens van invloed kunnen zijn geweest.2 3 De onderzoekers zijn van mening dat de uitkomsten van dit onderzoek gevolgen moeten hebben voor de keuze van de optimale combinatie van antihypertensiva in nieuwe richtlijnen.

Plaatsbepaling

De ASCOT-onderzoekers concluderen dat behandeling van hypertensie met amlodipine, eventueel in combinatie met perindopril, meer cardiovasculaire incidenten voorkomt en minder diabetes mellitus induceert dan behandeling met atenolol en een diureticum. Zij geven aan dat, wat hen betreft de resultaten van hun onderzoek gevolgen hebben voor de keuze van combinatiebehandeling met antihypertensiva. Dit is echter nog maar de vraag, aangezien er meerdere belangrijke methodologische punten van kritiek op dit onderzoek zijn.
Verschillen tussen antihypertensiva op harde eindpunten berusten grotendeels op verschillen in behaalde bloeddrukdaling (Gebu 2005; 39: 13-24). In dit onderzoek werd een zeer forse gemiddelde systolische bloeddrukdaling bereikt van 27 mm Hg, waarbij de daling met amlodipine-perindopril 2,7 mm Hg groter was dan die met atenolol-bendroflumethiazide. Dit verschil in bereikte bloeddruk tussen de behandelgroepen lijkt klein, maar bij een vergelijking van twee maal 10.000 patiënten kan dit het verschil in uitkomsten tussen de onderzoeksarmen verklaren.3 Eerder was uit een meta-analyse gebleken dat systolische bloeddrukverschillen van 2-3 mm Hg tussen antihypertensiva statistisch significante risicoreducties van cardiovasculaire incidenten verklaren.4 Een dergelijk verschil kan te wijten zijn aan doseringsverschillen. In het ASCOT-onderzoek is niet duidelijk hoe de behandeling is verlopen, aangezien geen gegevens over doseringen worden gegeven. Kregen patiënten in beide groepen de maximale doseringen of was dit ongelijk verdeeld over de groepen, kon er voldoende adequaat worden gedoseerd? Het is daarom niet duidelijk of de resultaten moeten worden toegeschreven aan de eigenschappen van de middelen of omdat de therapeutische mogelijkheden in de amlodipinegroep beter zijn benut.
Het onderzoek was niet-geblindeerd uitgevoerd en derhalve kunnen meerdere factoren de resultaten hebben vertekend ('bias'). Zo kan er sprake zijn van ongelijke behandeling, omdat artsen een duidelijke voorkeur hebben voor de nieuwere middelen ('performance bias'). Ook kunnen artsen hun patiënten hierdoor mogelijk niet geheel objectief beoordeeld hebben ('detection bias'), waardoor de diagnostiek in het geding komt. De onderzoekers hebben gekozen voor een PROBE-ontwerp waarbij de beoordelaars van de eindpunten waren geblindeerd. Dit voorkomt echter niet de vertekening die al is aangericht door het niet blinderen van artsen en patiënten. Er zijn voorts geen gegevens over de bijkomende of andere behandelingen die patiënten krijgen, en het is dus onduidelijk of de beide groepen patiënten dezelfde behandeling hebben ondergaan en of deze factoren de resultaten kunnen hebben beïnvloed. Dit punt van kritiek is met name ook daarom van belang, omdat het open karakter van het onderzoek dergelijke verstoringen in de hand kan werken.
Het onderzoek is vroegtijdig beëindigd. Recent is uit een meta-analyse van onderzoeken die vroegtijdig zijn beëindigd, gebleken dat het steeds vaker voorkomt dat onderzoeken voortijdig worden gestopt en dat het vaak onduidelijk is waarom dat gebeurt.5 Vaak betreft het onderzoeken met grote behandeleffecten. Als onderzoeken worden gestopt op het moment dat er een groot effect aantoonbaar is, dan kan dat toevallig zijn. Toekomstige onderzoeken zouden dan minder grote effecten laten zien. Men spreekt wel van regressie naar het werkelijke effect ofwel regressie naar het gemiddelde.5 Onderzoekers dienen derhalve aan te geven wat de oorspronkelijk vastgestelde stopregels van het onderzoek zijn. Met name is dan van belang of degenen die de beslissing nemen om te stoppen geblindeerd zijn voor de behandelcondities, of er geplande interimanalysen waren, of daarvoor statistisch wordt gecorrigeerd, en wat de steekproefomvang van het onderzoek op dat moment is in vergelijking met de statistische zeggingskracht.5 Indien aan deze regels niet wordt voldaan, bestaat er een risico dat de behandeleffecten worden overschat. Bij het ASCOT-onderzoek was onder meer sprake van het niet-geblindeerd volgen van interimresultaten, terwijl bovendien niet is aangegeven hoe vaak deze interimanalysen zouden plaatsvinden.
Het ASCOT-onderzoek was bovendien gestopt omdat er een statistisch significant effect was op een samengesteld secundair eindpunt,6 waarvan er vele waren. Eerder is al vastgesteld dat de validiteit van samengestelde secundaire eindpunten in het geding is.7 Maar er was bovendien geen significant effect op het primaire eindpunt. Voorts was er zowel op het primaire als op de secundaire eindpunten geen verschil tussen beide behandelingen als werd gecorrigeerd voor de bloeddrukverschillen.2
De onderzoekers geven voorts aan dat met amlodipine-perindopril er significant minder vaak diabetes mellitus ontstaat. De gemiddelde glucoseconcentratie stijgt bij patiënten die met amlodipine waren behandeld 0,16 mmol/l meer dan in de andere groep, namelijk van 6,2 naar 6,39 mmol/l in de amlodipinegroep en van 6,2 naar 6,55 mmol/l in de atenololgroep.2 Het is onduidelijk wat de klinische betekenis is van deze geneesmiddelengeïnduceerde verslechtering van de glucosetolerantie. Bij welke patiënten ontstaat op den duur werkelijk diabetes mellitus? Bij resp. 567 (6%) en 799 (8%) patiënten werd diabetes mellitus gediagnosticeerd (nuchtere glucoseconcentratie >7,0 mmol/l). En wordt het ontstaan ervan voorkomen door andere medicatie te geven?
Het is mogelijk dat atenolol een minder goede ß-blokker is dan de andere (Gebu 2005; 39: 13-14), maar hierover is het laatste woord nog niet gesproken. Het doseringsadvies volgens de IB-tekst is 25-50 mg per dag als begindosering en de gebruikelijke onderhoudsdosering is 50-100 mg per dag. Bij ouderen, en die waren in dit onderzoek voldoende aanwezig, is 50 mg per dag de maximale dosering. In het ASCOT-onderzoek werd evenwel niet gedoseerd op basis van een leeftijdscriterium.
De resultaten van het ASCOT-onderzoek betreffen een groep, in het algemeen wat oudere, patiënten (40-79 jaar) met hypertensie en ten minste drie additionele cardiovasculaire risicofactoren. De resultaten kunnen daarom niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar de patiënten met minder risicofactoren en een kleinere bloeddrukdaling bij behandeling.
Als derdekeuzemiddel kon bij onvoldoende resultaat in beide groepen doxazosine worden toegevoegd. Van dit middel is inmiddels bekend dat het in vergelijking met een diureticum een verhoogd risico van hartfalen en alle gecombineerde hart- en vaatziekten geeft (Gebu 2005; 39: 16). Het onderzoeksprotocol is op grond van dit gegeven niet aangepast. In het artikel staat echter niet beschreven hoeveel patiënten dit middel kregen. Toch mag worden aangenomen dat een deel van de patiënten die atenolol kregen vanwege onvoldoende behandelresultaat ook doxazosine kregen.
Ten slotte geven alle 14 auteurs belangenverstrengelingen aan. De publicatie van het onderzoek is professioneel ondersteund door de marketingafdeling van Coversyl®: op de eerste pagina van het nummer van The Lancet waarin het onderzoek is beschreven, staat een advertentie voor het middel. Het is onbegrijpelijk dat de onderzoekers in de discussieparagraaf van het artikel geen aandacht besteden aan het, in opzet vergelijkbare, ALLHAT-onderzoek.8

Behandeling van hypertensie is nodig om het risico van morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten te verminderen. De keuze van de middelen wordt bepaald op grond van de bewijzen uit gerandomiseerd onderzoek, alsmede op basis van contra-indicaties, bijwerkingen, comorbiditeit en kosten (Gebu 2005; 39: 13-24). Vastgesteld kan worden dat er op de resultaten van het ASCOT-onderzoek nogal wat valt af te dingen. Gezien de hierboven weergegeven kritiekpunten, is het niet wenselijk de adviezen voor de behandeling van hypertensie aan te passen. Het significante effect op een samengesteld secundair eindpunt in dit open onderzoek, zou aanleiding kunnen zijn om een methodologisch beter gefundeerd dubbelblind onderzoek op te zetten en uit te voeren.


1. Dahlöf B, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906. 
2. Poulter NR, et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the ASCOT-BPLA. Lancet 2005; 366: 907-913. 
3. Staessen JA, et al. Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs. Lancet 2005; 366: 869-871. 
4. Staessen JA, et al. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001; 358: 1305-1315.  
5. Montori VM, et al. Randomized trials stopped early for benefit. JAMA 2005; 294: 2203-2209. 
6. Pocock SJ, et al. When (not) to stop a clinical trial for benefit JAMA 2005; 294: 2228-2230. 
7. Montori VM, et al. Validity of composite end points in clinical trials. BMJ 2005; 330: 594-596.
8. Walma EP, et al. Ascot-resultaten overtuigen niet. Huisarts Wet 2005; 48: 654. 

Auteurs

  • dr D. Bijl, dr A.J.F.A. Kerst