Handelsvergunning alemtuzumab ingetrokken door fabrikant

Op 14 augustus 2012 verscheen een persbericht van de European Medicines Agency (EMA) dat Genzyme Europe B.V. vanuit commerciële overwegingen de handelsvergunning voor het monoklonale antilichaam alemtuzumab (MabCampath®) vrijwillig heeft ingetrokken.1 EMA is akkoord gegaan met deze handelwijze van de fabrikant. Alemtuzumab was sinds 2001 geregistreerd als weesgeneesmiddel voor de behandeling van patiënten met chronische lymfatische B-celleukemie bij wie fludarabine (merkloos, Fludara®) in combinatie met chemotherapie niet is aangewezen.2
In een brief aan artsen en apothekers geeft de fabrikant aan dat deze beslissing is genomen om alemtuzumab verder te kunnen ontwikkelen voor behandeling van patiënten met multiple sclerose (MS).3 ’De intrekking van de huidige registratie garandeert dat alemtuzumab niet buiten het verband van klinische onderzoeken voor MS patiënten wordt toegepast’.3 Vermeld wordt ook dat alemtuzumab significant kan bijdragen aan de verbetering van de huidige behandeling van patiënten met MS. De fabrikant garandeert dat het middel kosteloos beschikbaar zal blijven voor patiënten waarvoor, naar de mening van de behandelend arts, een medische indicatie bestaat indien er geen alternatief beschikbaar is. De fabrikant is kennelijk niet bevreesd dat alemtuzumab off label wordt toegepast bij patiënten met leukemie, maar alleen bij patiënten met MS. Het intrekken van de handelsvergunning gebeurde geenszins op grond van bedenkingen ten aanzien van de werkzaamheid, bijwerkingen en leverbaarheid van het middel. Het risico dat alemtuzumab buiten de geregistreerde indicatie (off label) zou kunnen worden toegepast, was de aanleiding voor de beslissing van de fabrikant.
Alemtuzumab wordt sinds 1991 in klinisch onderzoek toegepast bij patiënten met MS. In eerste instantie gebeurde dat vooral bij de patiënten met de secundair progressieve vorm van MS, de laatste jaren vooral bij de ’relapsing-remitting’ MS (RRMS)-vorm. In een enkelblind fase II-onderzoek werden 334 patiënten met een vroege RRMS-vorm gerandomiseerd naar een behandeling met alemtuzumab of interferon beta-1a (Avonex®, Rebif®).4 Na drie jaar bleek dat patiënten die alemtuzumab hadden gekregen onder meer significant minder exacerbaties hadden dan patiënten in de controlegroep (0,10 vs. 0,36, benaderd relatief risico RR 0,26 [95%BI=0,16-0,41]). De behandeling met alemtuzumab werd na drie jaar gestaakt omdat er meer ernstige bijwerkingen waren voorgekomen in vergelijking met interferon beta-1a: auto-immuunafwijkingen (schildklieraandoeningen 23 vs. 3%), trombocytopenische purpura (3 vs. 1%, waarvan één patiënt overleed) en infecties (66 vs. 47%). De onderzoekers geven aan dat het onderzoek onvoldoende statistische zeggingskracht had om zeldzame ernstige bijwerkingen op te sporen.4 De werkzaamheid van alemtuzumab bleek ook na vijf jaar significant in vergelijking met interferon beta-1a. Ook in dit verlengde onderzoek kwamen ernstige bijwerkingen vaker voor bij alemtuzumab.5
 In tegenstelling tot de Europese Unie (EU) werd in de Verenigde Staten (VS) de handelsvergunning niet ingetrokken, maar werd de geregistreerde indicatie uitgebreid. De aanvraag hiervoor is gebaseerd op twee niet-gepubliceerde onderzoeken.6 7 In de EU gaat het met dezelfde onderzoeken om een nieuwe registratie-aanvraag. In de onderzoeken toonde alemtuzumab een grotere werkzaamheid dan interferon beta-1a, maar ook wederom met meer ernstige bijwerkingen.
Ons Duitse zusterblad Arzneimittelbrief stelt dat de handelwijze van de fabrikant ernstige gevolgen kan hebben voor patiënten, artsen en apothekers met betrekking tot de bereiding en aflevering van het niet-geregistreerde geneesmiddel en als er bijvoorbeeld ernstige bijwerkingen voorkomen (AMB 2012; 46: 67-68). Arzneimittelbrief roept de Duitse overheid op dit voorval als een precedent op te vatten en via wettelijke Europese aanpassingen te verhinderen dat een dergelijke onacceptabele handelwijze in de toekomst nog eens kan plaatsvinden. Zij verwijst naar de Japanse registratieautoriteit die bij een aanvraag tot intrekken van een handelsvergunning eerst overlegt met de beroepsorganisaties en alleen bij een positief advies akkoord gaat met intrekking van de handelsvergunning van een middel. Het Geneesmiddelenbulletin vindt het eveneens een erg bedenkelijke ontwikkeling dat in de EU de fabrikant de handelsvergunning van een middel terugtrekt om ruimte te maken voor het ontwikkelen van een nieuwe registratie, terwijl op basis van dezelfde onderzoeken de registratie in de VS gehandhaafd blijft.