In het kort Lees artikel

Grotere sterftekans door hoge vitamine B12-spiegels?


In een Nederlands onderzoek is een statistisch significante verhoogde mortaliteit aangetoond bij patiënten met hoge plasmaspiegels vitamine B12 ten opzichte van patiënten met lage vitamine B12-plasmaspiegels. De gevonden spiegels lagen grotendeels binnen de normale waarden. De onderzoekers hebben geen verklaring voor de gevonden associatie tussen de hoogte van de vitamine B12-spiegels en verhoogde mortaliteit. Een beperking van het onderzoek is dat niet overtuigend kon worden aangetoond dat er ook een causaal verband bestaat tussen de hoogte van vitamine B12-spiegels en mortaliteit.

  • Hoewel er een associatie is gevonden, ontbreekt overtuigend bewijs dat er een causaal verband bestaat tussen de hogere vitamine B12-spiegels en de verhoogde mortaliteit.
  • Het onderzoek zegt niets over mensen met een medisch aangetoond tekort aan vitamine B12.
  • Het onderzoek zegt ook niets over eventuele risico's van suppletie van vitamine B12.


Over de inname van te hoge doseringen vitamine B12 is weinig bekend. Onlangs is een onderzoek gepubliceerd waarin de potentiële associatie tussen de hoogte van vitamine B12-plasmaconcentraties en mortaliteit is onderzocht. In het artikel wordt ook gewaarschuwd voor de gevaren van orale vitamine B12-suppletie.1

Onderzoeksopzet

Voor het onderzoek zijn 5.571 van de deelnemers van de PREVEND-studie (Prevention of Renal and Vascular End-Stage renal disease) geïncludeerd. PREVEND is een uitgebreide prospectieve cohortstudie  naar de voorspellende waarde van eiwitverlies in de urine op nierfalen en hart- en vaatziekten binnen een populatie van inwoners van Groningen.                                  
Bij de start van de studie in 2001 zijn een aantal te onderzoeken parameters vastgelegd. Een van deze parameters was de plasmaspiegel van vitamine B12, eenmalig te bepalen met een immunoassay.  

Resultaten

De mediane vitamine B12-plasmaconcentratie was 291 pmol /l (interkwartiel 229-367 pmol/l). De onderste referentiewaarde voor vitamine B12-plasmaconcentraties is 130 en de bovenste 700 pmol/l.2 De gemeten vitamine B12-plasmaconcentraties lijken dus grotendeels binnen het referentiegebied te liggen. Uit apotheekgegevens van de deelnemers was bekend dat zij geen vitamine B12-medicatie parenteraal toegediend hadden kregen. Over andere vormen van vitamine B12-suppletie was geen informatie bekend. De deelnemers werden gevolgd tot 1 januari 2011 (totaal 10 jaar). De data-analyse vond plaats in 2018 en 2019. Gedurende de follow-up (mediaan 8,2 jaar) stierven 226 deelnemers (4,1%). De mortaliteit van het kwart van de deelnemers met de laagste spiegels (< 250 pmol/l) was 33,8 doden per 10.000 persoonsjaren en in het kwart met de hoogste vitamine B12 spiegels (> 336 pmol/l) 65,7 doden per 10.000 persoonsjaren. Dit verschil was statistisch significant. Na correctie voor een groot aantal klinische- en laboratoriumparameters werd er met ‘Cox proportional hazards’-model (zie http://www.minerva-ebm.be/Home/Glossary?alpha=c#glossaryId74) een statistisch significante associatie tussen vitamine B12-spiegels en mortaliteit gevonden. De hazard ratio (zie http://www.minerva-ebm.be/Home/Glossary?alpha=h#glossaryId7) per 1-sd toename van de plasmaconcentratie was 1,25 [BI95% 1,06 tot 1,47]). De onderzoekers waarschuwen in verband met dit resultaat voor suppletie met vitamine B12 zonder dat er vitamine B12-tekort is.1

Beperkingen van de studie

De studie kent een aantal beperkingen, die gedeeltelijk ook door de auteurs worden aangegeven.1

Bepaling plasmaconcentratie van vitamine B12

Er is maar één (totaal) vitamine B12-plasmaconcentratie bepaald. Daarnaast valt nog op te merken dat de diagnostische waarde van de vitamine B12-plasmaconcentratie beperkt is. Met name de specificiteit van de test is onzeker.3

Deelnemersgroep

Er was geen informatie beschikbaar over vitamine B12-suppletie van de deelnemers anders dan injecties. Ook was er geen informatie over het dieet van de proefpersonen beschikbaar. Er zaten meer laagopgeleiden in kwartiel 4 (kwartiel met de hoogste vitamine B12-spiegels) dan in kwartiel 1 (45,4% vs. 42,3%) en meer patiënten met diabetes mellitus in kwartiel 4 dan in kwartiel 1 (7,7% vs. 4,0%). Ernstige premaligne aandoeningen kunnen de vitamine B12-concentratie verhogen, en dit kan een oorzaak zijn dat de mortaliteit in de groep met de hoogste spiegels groter was.

De onderzoekspopulatie was niet random geselecteerd. Het cohort is bewust ‘verrijkt’ met deelnemers met een licht verhoogde albumine (≥ 10 mg/l = ≥ 0,15 mmol/l) in de urine (2,3:1). Deze microalbuminurie geeft mogelijk selectiebias en een verminderde generaliseerbaarheid. Het aantal parameters, waarvoor wordt gecorrigeerd, 16 tot 20, is aan de hoge kant in verhouding tot het aantal gebeurtenissen (226 doden). 

Associatie en causaal verband

De auteurs hebben geen verklaring gevonden voor de associatie. Met het vinden van een associatie is nog geen causale relatie aangetoond (zie oa. Bradford Hill criteria voor causaliteit http://www.minerva-ebm.be/Home/Glossary?alpha=b#glossaryId31). De onderzoekers hebben in deze studie geen causale relatie tussen vitamine B12-plasmaconcentraties en mortaliteit aangetoond. 


Vitamine B12 algemeen

Vitamine B12 is een wateroplosbaar B-vitamine, dat via voedingsmiddelen zoals vlees, vis, zuivelproducten en voedingssupplementen wordt opgenomen. Vitamine B12 is essentieel voor neurologische functies, DNA-synthese en productie van rode bloedcellen. Voor opname van vitamine B12 in de darm is een glycoproteïne ‘intrinsieke factor’ nodig. Vitamine B12-deficiëntie komt bij een deel (3-10%) van de bevolking voor en indien nodig wordt suppletietherapie toegepast.3,4,5 In het NHG standpunt ‘Diagnostiek van vitamine B12-deficientie’ wordt aangegeven dat er geen test bestaat waarmee vitamine B12-tekort als oorzaak van klachten met zekerheid kan worden aangetoond of uitgesloten.5

Details deelstudie PREVEND6

Onderzoeksnaam: deelstudie PREVEND - Prevention of Renal and Vascular End-Stage renal disease
Opzet: populatie gebaseerde cohortstudie
Insluitingscriteria: deelnemers van de PREVEND-studie in Groningen, een populatie gebaseerde prospectieve cohortstudie binnen een Nederlandse populatie van inwoners uit Groningen en omgeving.
Hiervoor waren alle inwoners van 28-75 jaar uitgenodigd. Het ontwerp van deze studie is elders uitgebreid beschreven.6 Er waren 40.856 aanmeldingen voor de PREVEND-studie. Van deze groep hadden 30.890 deelnemers een albumineconcentratie in urine van < 10 mg/L en 9.966 een albumineconcentratie van ≥ 10 mg/L. Er werden 7.768 deelnemers uit de groep met albumine in urine ≥ 10 mg/L en 3.395 deelnemers uit de groep van albumine in urine < 10 mg/L ingesloten en deze deelnemers kregen verdere onderzoeken. Voor de vitamine B12-studie werden gegevens van 6.894 deelnemers van de bovenbeschreven geïncludeerde groep gebruikt 
Belangrijke uitsluitingscriteria: deelnemers waarvan geen vitamine B12-spiegel bekend was (1.265) en 58 deelnemers die vitamine B12-supplementatie per injectie kregen volgens de apotheekgegevens. Er bleef tenslotte een cohort van 5.571 deelnemers over waarvan minder dan 1% van de laboratoriumgegevens ontbrak
Primaire eindpunt(en) en looptijd: mortaliteit, start januari 2001. Eind follow-up 1 januari 2011. Mediane follow-up 8,2 jaar
Beoogd patiëntenaantal en power: niet gegeven
Analyse van resultaten: Cox proportional hazards model
Aantal ingesloten patiënten: 5.571 deelnemers. 
Financiering: ondersteuning van de Nederlandse organisatie voor wetenschappelijk onderzoek (NWO)

  1. Flores-Guerrero JL, Minovic I, Groothof D, et al. Association of Plasma Concentration of Vitamin B12 With All-Cause Mortality in the General Population in the Netherlands. JAMA Netw Open. 2020;3(1):e1919274. Published 2020 Jan 3. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.19274.
  2. Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde. Referentiewaarden klinisch chemische bepalingen. Via: https://www.nvkc.nl/algemeen-overzicht-referentiewaarden Geraadpleegd op 26 april 2020.
  3. Langan RC, Goodbred AJ. Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management. Am Fam Physician. 2017;96(6):384–389.
  4. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas. Via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ Geraadpleegd op 26 april 2020.
  5. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie. Via: https://www.nhg.org/standpunten/nhg-standpunt-diagnostiek-van-vitamine-B12-deficientie Geraadpleegd op 26 april 2020.
  6. Pinto-Sietsma SJ, Janssen WM, Hillege HL, Navis G, De Zeeuw D, De Jong PE. Urinary albumin excretion is associated with renal functional abnormalities in a nondiabetic population. J Am Soc Nephrol. 2000;11(10):1882–1888.

Auteurs

  • dr Leo M.L. Stolk, ziekenhuispotheker n.p., klinisch farmacoloog n.p.