Geslachtsverschil bij primaire preventie van cardiovasculaire ziekten met acetylsalicylzuur

Achtergrond.  Bij patiënten met een hoog risico van vaatafsluitingen, zoals na doorgemaakt myocardinfarct, geeft acetylsalicylzuur bij zowel mannen als vrouwen secundaire preventie van cardio- en cerebrovasculaire aandoeningen (Gebu 2002; 36: 133-139). Voor gebruik als primaire preventie is dit middel controversieel. De resultaten van een meta-analyse van vijf gerandomiseerde onderzoeken met ruim 50.000 personen tonen, dat het relatieve risico van een eerste myocardinfarct wel met een derde wordt verminderd, maar dat het effect op beroerten en cardiovasculaire sterfte onduidelijk is. Deze onderzoeken betroffen echter voornamelijk gezonde mannen ouder dan 45-50 jaar, die jarenlang acetylsalicylzuur 50-500 mg of placebo gebruikten. Richtlijnen adviseren dit middel alleen voor te schrijven ter preventie van myocardinfarct bij sterk verhoogd risico. Dat risico kan worden geschat met de tabellen van de NHG-Standaard Cholesterol en de CBO-Consensus. Men moet altijd rekening houden met het gegeven dat het bloedingsrisico erdoor wordt verhoogd. 
Deze conclusies en adviezen gelden echter niet zonder meer voor vrouwen, die in het algemeen meer door beroerten dan door myocardinfarcten worden getroffen. Klinisch onderzoek moet in voldoende mate rekening houden met het biologische verschil tussen man en vrouw. De 'Woman's Health Study' (WHS), tegenhanger van de eerder uitgevoerde 'Physicians Health Study' bij mannen, vult deze leemte.1

Methode. 
In het WHS-onderzoek werden 39.876 in de gezondheidszorg werkzame gezonde vrouwen van 45 jaar en ouder met een laag cardiovasculair risico gerandomiseerd naar een behandeling met om de dag acetylsalicylzuur 100 mg of placebo. Gedurende de daarop volgende tien jaren werden alle eerste ernstige cardiovasculaire incidenten geteld: niet-dodelijke myocardinfarcten en beroerten én de door cardiovasculaire aandoeningen veroorzaakte sterftegevallen. 

Resultaat. 
Er deden zich bij de met acetylsalicylzuur behandelde personen 477 ernstige cardiovasculaire incidenten voor, en bij controlepersonen 522, een niet-significant verschil. Wat de afzonderlijke eindpunten betreft had acetylsalicylzuur, vergeleken met placebo, geen invloed op het risico van al dan niet dodelijk myocardinfarct of cardiovasculair veroorzaakte sterfte. Voor beroerten lag het anders: de significante reductie met 17% (RR 0,83 [0,69-0,99]) was samengesteld uit een vermindering met 24% van het risico van ischemisch CVA (RR 0,76 [0,63-0,93]) en een niet-significante effect op bloedig CVA. Gastro-intestinale bloeding met transfusiebehoefte kwam vaker voor met acetylsalicylzuur dan met placebo (bij 127 vs. 91 personen, RR 1,40 [1,07-1,83]). 
Bij subgroepanalyse bleken factoren, zoals menopauzale status, hormoongebruik of globaal cardiovasculair risicoprofiel, geen duidelijke invloed te hebben op het effect van acetylsalicylzuur. Een belangrijke uitkomst van het WHS-onderzoek was, dat in de subgroep van gezonde 65+-vrouwen er wél een significante vermindering was in het risico van drie eindpunten. In deze groep van 4.097 vrouwen, 10% van de onderzoekspopulatie, kwam bijna een derde van alle cardiovasculaire incidenten voor, namelijk 306 (131 met acetylsalicylzuur vs. 175 met placebo, RR 0,74 [0,59-0,92]). Een myocardinfarct trad op bij respectievelijk 41 versus 62 vrouwen (RR 0,66 [0,44-0,99]) en een ischemisch CVA bij 53 versus 75 (RR 0,70 [0,49-1,00]). In totaal waren er in deze subgroep mét profylaxe 44 myocardinfarcten, beroerten of cardiovasculaire sterfgevallen minder (Number Needed to Treat (NNT)=111) dan met placebo en dat ten koste van 16 grote gastro-intestinale bloedingen extra (Number Needed to Harm (NNH)=400). Tien jaar behandelen van 400 65+-vrouwen gaf vier incidenten minder en één bloeding meer.

Conclusie onderzoekers. 
In een tien jaar durend onderzoek, waaraan bijna 40.000 gezonde 45+-vrouwen meededen, was er geen verschil in het aantal myocardinfarcten en in de cardiovasculaire sterfte tussen de groep die om de dag acetylsalicylzuur 100 mg gebruikte en de groep die een placebo kreeg. Wel was er een daling van het aantal vrouwen dat een herseninfarct kreeg. Bij 65+-vrouwen was er wel enig profijt van langdurig preventief gebruik van acetylsalicylzuur met een significante vermindering van beroerten én van myocardinfarcten.


In de WHS is een geslachtsverschil in de reactie van het hart- en vaatstelsel op acetylsalicylzuur gevonden. Eerder was al bij gezonde mannen ouder dan 50 jaar bescherming tegen myocardinfarct, maar niet tegen beroerte aangetoond. Bij vrouwen blijkt het net andersom: geen effect op myocardinfarcten, maar een daling met 24% van het aantal herseninfarcten. Verder blijkt er een leeftijdsverschil te zijn: vooral bij 65+-vrouwen trad enige bescherming op, onafhankelijk van het vasculaire risicoprofiel, terwijl dat er bij mannen al op jongere leeftijd is, en vooral bij hoger risico. De onderzoekers van de WHS denken dat deze geslachtsverschillen geen gevolg zijn van de door hen gebruikte lagere acetylsalicylzuurdosis. Zij hadden eerder aangetoond, dat deze dosis bij beide geslachten de tromboxaanvorming bijna volledig stillegt, wat de basis is van de remming van de bloedplaatjesaggregatie en de trombosepreventie. Het blijft echter onduidelijk wat de laagst effectieve dosering is van acetylsalicylzuur.2 In een commentaar op dit onderzoek wordt erop gewezen, dat het atherotrombotische voordeel van acetylsalicylzuur sterk afhankelijk is van het cardiovasculaire risico, dat bij de mannen van de Physicians Health Study hoger uitviel dan in deze WHS. Dat zou mede het ontbreken van coronair voordeel in deze vrouwengroep als geheel kunnen verklaren.2 3 
Dat bij vrouwen cardiovasculaire ziekten en daarmee ook een eventueel effect van acetylsalicylzuur naar hogere leeftijd zijn verschoven, heeft verband met het hormonale milieu. Zo meldt een ingezonden-briefschrijver, dat remming van spontane trombocytenaggregatie door acetylsalicylzuur ook in vitro mede wordt bepaald door de testosteron/oestrogeenbalans, die bij oudere vrouwen is verschoven.4 Ook zou oestrogeen de vorming bevorderen van het plaatjesremmende prostacycline. Ten slotte moet het verschil in kwetsbaarheid, bij de man coronair en cerebrovasculair bij de vrouw, wel een uiting zijn van verschillend cardiovasculaire aanleg en evenzo ziekte-expressie.
Op grond van dit onderzoek lijkt er geen indicatie te zijn om aan vrouwen jonger dan 65 jaar met een laag cardiovasculair risico acetylsalicylzuur voor te schrijven voor primaire preventie van coronaire hartziekte.



1. Ridker PM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005; 352: 1293-1304.
2. Aspirin in the prevention of cardiovascular disease in women. Correspondence. N Engl J Med 2005; 352: 2751-2752.
3. Levin RI. The puzzle of aspirin and sex. N Engl J Med 2005; 352: 1366-1368.
4. Howard JM. This could be aspirin reducing testosteron levels. Rapid response. BMJ 2005; 330: 558.  

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst