Gepegyleerde therapeutische eiwitten


prof. dr D.J.A. Crommelin, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Het koppelen van polyethyleenglycol aan geneesmiddelen ofwel het pegyleren vindt de laatste jaren in toenemende mate plaats. Men beoogt hiermee de verblijftijd van een middel in het lichaam te verlengen, waardoor zowel de duur als de mate van werkzaamheid kan toenemen. Toepassingen vinden nu vooral plaats bij geneesmiddelen op basis van eiwitten. Voorbeelden hiervan zijn de peginterferonen, pegfilgrastim en pegvisomant, welke respectievelijk worden toegepast bij de behandeling van hepatitis C, preventie van neutropenie en acromegalie (Gebu 2005; 39: 37-41).

 

 



Terug naar boven

Polyethyleenglycol (PEG) is een polymeer, opgebouwd uit eenheden van ethyleenglycol. Dit polymeer is hydrofiel en heeft de neiging om watermoleculen om zich heen te verzamelen. Hierdoor neemt de schijnbare afmeting van het molecuul toe. De watermoleculen vormen als het ware een barrière voor andere moleculen (bv. proteasen) om de eiwitketen te bereiken.1 2 De figuren bevatten schematische weergaven van respectievelijk gepegyleerd interferon alfa-2a en alfa-2b.

 



Terug naar boven

In de jaren tachtig werden de eerste polyethyleenglycol-eiwitverbindingen ofwel conjugaten ontwikkeld. De koppeling van het polyethyleenglycol vond veelal plaats via primaire aminen in de aminozuurketen, dus ofwel aan de lysine-eenheden in het eiwit dan wel aan de terminale primaire aminogroep (van het eindstandige aminozuur). Het was daarbij niet goed mogelijk om het pegyleringsproces te sturen. Er ontstonden complexe mengsels waarbij ook dwarsverbindingen tussen verschillende eiwitmoleculen konden optreden.3.
Pegademase, een gepegyleerde vorm van het enzym adenosine deaminase, en pegaspargase, een gepegyleerde vorm van asparaginase, waren de eerste polyethyleenglycol-eiwitcomplexen die door de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) werden toegelaten, respectievelijk voor de behandeling van ernstige gecombineerde immunodeficiëntie ('severe combined immunodeficiency' ofwel SCID) en acute lymfatische leukemie. Deze eerste generatie polyethyleenglycol-eiwitten zijn overigens niet in Nederland geregistreerd.
Voor het koppelen van polyethyleenglycol aan eiwitten zijn de laatste jaren nieuwe technieken ontwikkeld. Doel is om de reactie te laten plaatsvinden op een van te voren vastgestelde plek op het eiwitmolecuul, namelijk daar waar geen vermindering van activiteit is te verwachten, bijvoorbeeld aan een geselecteerde SH-groep of aan de primaire aminogroep van het eindstandige aminozuur. Bij het ontwikkelen van de koppelingsstrategie moet de leidende gedachte zijn dat de therapeutisch belangrijke functies van het eiwit, bijvoorbeeld receptorinteracties, niet worden aangetast.3

 


Stofnaam Merknaam®  indicatie
pegfilgrastim Neulasta verminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie 
peginterferon alfa-2a Pegasys hepatitis C, hepatitis C bij klinisch stabiele HIV-patiënten, hepatitis B (zowel HbeAg-positieve als HBeAg-negatieve)
peginterferon alfa-2b PegIntron hepatitis C 
pegvisomant Somavert acromegalie (weesgeneesmiddel)

Terug naar boven

* Peginterferon alfa-2a is in klinisch onderzoek bij patiënten met kanker. Voor deze indicatie is het echter nog niet geregistreerd. Peginterferon alfa-2a en alfa-2b zijn voor de behandeling van hepatitis C geregistreerd in combinatie met ribavirine. Peginterferon alfa-2b is voorts in klinisch onderzoek bij patiënten met hepatitis B, kanker, multiple sclerose, HIV. Voor deze indicaties is het nog niet geregistreerd.

Figuur 1. Schematische voorstelling van de werking van de bloedstolling. Gezien de centrale positie van factor Xa en factor IIa, zijn deze factoren de specifieke aangrijpingspunten van de nieuwe anticoagulantia, resp. pentasacchariden en (xi)melagatran. Figuur 1. Schematische voorstelling van de werking van de bloedstolling. Gezien de centrale positie van factor Xa en factor IIa, zijn deze factoren de specifieke aangrijpingspunten van de nieuwe anticoagulantia, resp. pentasacchariden en (xi)melagatran.

Figuur 1. Schematische ('artistieke') weergave gepegyleerd interferon alfa-2a
In het midden is interferon alfa-2a weergegeven in de vorm van een schild. Met het rondje wordt de koppeling van het polyethyleenglycol-molecuul aan het interferon aangegeven. De vertakte structuur is het grote (40 KD) polyethyleenglycol-molecuul.

 


Terug naar boven

De lijst met geregistreerde gepegyleerde eiwitten is nog kort. In tabel 1 staan de thans in Nederland geregistreerde middelen. Pegvisomant zal vanwege het relatief geringe gebruik niet verder worden besproken.4
De belangrijkste representanten van de polyethyleenglycol-eiwitten zijn de gepegyleerde interferonen alfa-2a en alfa-2b. In tabel 2 staat een aantal farmacokinetische parameters van deze middelen weergegeven en worden ze vergeleken met de traditionele niet-gepegyleerde versies van deze producten.




  1. Veronese FM, Harris JM. Peptide and protein pegylation II - clinical evaluation. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 1259-1260.
  2. Veronese FM, Harris JM. Introduction and overview of peptide and protein pegylation. Adv Drug Deliv Rev 2002; 54: 453-456.
  3. Harris JM, Chess RB. Effect of pegylation on pharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 214-221.
  4. CFH-rapport pegvisomant (Somavert®).
  5. Glue P, Fang JW, Rouzier-Panis R, Raffanel C, Sabo R, Gupta SK, et al. Pegylated interferon-alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data. Hepatitis C Intervention Therapy Group. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 556-567.
  6. Luxon BA, Grace M, Brassard D, Bordens R. Pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C infection. Clin Ther 2002; 24: 1363-1383.
  7. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC, Hoefs JC, et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34: 395-403.
  8. Ferenci P. Peginterferon alfa-2a (40 KD) (Pegasys®) for the treatment of patients with chronic hepatitis C. Int J Clin Pract 2003; 57: 610-615.
  9. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai MY, O'Grady J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000; 343: 1666-1672.
  10. Glue P, Rouzier-Panis R, Raffanel R, Sabo R, Gupta SK, Salfi M, et al. A dose-ranging study of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin in chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 32: 647-653.
  11. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975-982.
  12. Molineux G. The design and development of pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, NeulastaÒ ). Curr Pharm Des 2004; 10: 1235-1244.
  13. Green MD, Koelbl H, Baselga J, Galid A, Guillem V, Gascon P, et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfligrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14: 29-35.
  14. CFH-rapport pegfilgrastim (Neulasta®).
  15. Storm G, Crommelin DJA. Liposomes: quo vadis? Pharmaceutical Science & Technology Today 1998; 1: 19-31.
  16. Li J, Yang C, Xia Y, Bertino A, Glaspy J, Roberts M, et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood 2001; 98: 3241-3248.
  17. Moreland LW, McCabe DP, Caldwell JR, Sack M, Weisman M, Henry G, et al. Phase I/II trial of recombinant methionyl human tumor necrosis factor binding protein PEGylated dimer in patients with active refractory rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000; 27: 601-609.
  18. Enzon. 

Auteurs

  • prof. dr D.J.A. Crommelin