In het kortLees artikel

Genotypering voorafgaand aan behandeling met clopidogrel?


Clopidogrel, toegepast als trombocytenaggregatieremmer ter profylaxe van atherotrombotische complicaties, wordt enzymatisch geactiveerd door het enzym CYP2C19. Patiënten die dit enzym niet, of in mindere mate aanmaken vanwege hun genetische aanleg zouden dus minder baat kunnen hebben bij behandeling met clopidogrel. Deze patiënten zouden beter af kunnen zijn met een alternatief antitrombotisch middel. Bewijs voor een meerwaarde van het voorafgaand aan de behandeling bepalen van de genetische aanleg voor CYP2C19 (genotypering) is recent aangetoond voor de indicatie percutane coronaire interventie (PCI), direct na een hartinfarct. Patiënten die een op genotypering gebaseerde behandeling kregen, hadden een lager risico op matig-ernstige bloedingen vergeleken met patiënten die de eerstekeuzebehandeling kregen zonder genotypering. Voor de indicaties electieve PCI (zonder hartinfarct) of beroerte is niet overtuigend aangetoond dat het aanpassen van de behandeling op basis van het CYP2C19-genotype meerwaarde heeft. Bij deze indicaties lijkt terughoudendheid dus wenselijk bij het standaard toepassen van genotypering.

  • De huidige behandelrichtlijnen geven geen eenduidig advies over de noodzaak van genotypering op CYP2C19 voorafgaand aan de antitrombotische behandeling met clopidogrel. 
  • Voor patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan na een hartinfarct lijkt genotypering op CYP2C19 het risico op matig-ernstige bloedingen te kunnen verminderen ten opzichte van de huidige antitrombotische standaardbehandeling met ticagrelor of prasugrel. 
  • Voor patiënten die een PCI ondergaan bij stabiel coronair vaatlijden of voor patiënten met een beroerte bestaat geen bewijs uit gerandomiseerd onderzoek voor de meerwaarde van genotypering op CYP2C19 voorafgaand aan een behandeling met clopidogrel.
  • Zolang de indicatie voor clopidogrel niet in voorschrijf- en apotheeksystemen wordt vastgelegd lijkt het te vroeg om genotyperen bij clopidogrel standaard als adviserend signaal in deze systemen weer te geven.

Waarom genotypering bij clopidogrel? 

Alvorens clopidogrel als geneesmiddel voor te schrijven zou het zinvol kunnen zijn om bij patiënten eerst een genetisch onderzoek (genotypering) te verrichten. De uitslag van een dergelijk onderzoek kan medebepalend zijn voor de werkzaamheid van het middel. Mensen kunnen namelijk genetisch verschillen in de mate waarin clopidogrel enzymatisch geactiveerd wordt. Door middel van genotypering kan bepaald worden in welke mate de patiënt het enzym CYP2C19 aanmaakt. Dit enzym is bepalend voor de activatie van clopidogrel.

Geen duidelijk advies in behandelrichtlijnen 

De huidige behandelrichtlijnen van de betrokken beroepsvereniging voor percutane coronaire interventie (PCI) en beroerte spreken op dit moment geen duidelijke voorkeur uit voor het uitvoeren van genotypering voorafgaand aan behandeling met clopidogrel, terwijl het advies om te genotyperen wel wordt ondersteund door de KNMP Kennisbank bij deze indicaties. Recent onderzoek naar genotypering voor clopidogrel bij PCI1 is nog niet verwerkt in de huidige richtlijnen van de beroepsverenigingen. 

Duale anti-plaatjes therapie (DAPT)

Clopidogrel wordt in combinatie met acetylsalicylzuur toegepast na een PCI ter voorkoming van een recidief trombotische complicatie. Een dergelijke combinatie wordt duale anti-plaatjes therapie (DAPT) genoemd. Na 3-12 maanden wordt clopidogrel doorgaans gestopt en blijft acetylsalicylzuur levenslang voorgeschreven.2 DAPT met clopidogrel is de enige geregistreerde behandeling na een van tevoren geplande (electieve) PCI bij stabiel coronair arterieel vaatlijden, hierna verder, verkort, ‘electieve PCI’ genoemd. Na een hartinfarct is het beleid anders: ongeacht of er een PCI is uitgevoerd, wordt veelal gekozen voor DAPT met ticagrelor of prasugrel. Bij een contra-indicatie voor ticagrelor of prasugrel kan worden uitgeweken naar clopidogrel.

Een andere indicatie voor clopidogrel (als monotherapie) is secundaire preventie van een transient ischaemic attack (TIA) of cerebrovasculair accident (CVA) die gezamenlijk onder de term beroerte gerekend worden.

Geadviseerd in apotheek- en voorschrijfsystemen 

Recent adviseerde de Werkgroep Farmacogenetica van apothekersorganisatie KNMP om genotypering op CYP2C19 te verrichten bij patiënten voorafgaand aan de behandeling met clopidogrel na een PCI of beroerte. De werkgroep ziet deze genotypering als essentieel voor effectiviteit van de behandeling met clopidogrel na een PCI of beroerte.3 Dit advies is opgenomen in de KNMP Kennisbank. Daarnaast is het advies overgenomen door de meeste huisarts- en apotheeksoftwaresystemen, waardoor het in beeld komt voor artsen en apothekers(assistenten) als clopidogrel bij een patiënt in het softwaresysteem wordt ingevoerd. In de tekst die bij de melding in beeld komt wordt vervolgens omschreven bij welke indicatie genotypering essentieel is: PCI, TIA of CVA.

De Kennisbank, alleen toegankelijk voor abonnees, is formeel geen behandelrichtlijn, maar een door apothekers en artsen veelvuldig gebruikt naslagwerk voor bijvoorbeeld doseringen, farmacokinetiek en interacties tussen geneesmiddelen. 

Cardiologen

De meest recente richtlijn over revascularisatie van de Europese beroepsvereniging voor cardiologen (ESC) stelt dat ticagrelor of prasugrel de behandeling van eerste keuze is naast acetylsalicylzuur na hartinfarct met PCI.2 De Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVVC) volgt de ESC.4 Clopidogrel wordt alleen geadviseerd indien ticagrelor of prasugrel zijn gecontra-indiceerd. In de ESC-richtlijn wordt na een electieve PCI clopidogrel met acetylsalicylzuur wel als eerste keus geadviseerd. Er wordt geen bewezen meerwaarde beschreven van genotypering van CYP2C19 bij het gebruik van clopidogrel. Het supplement van de richtlijn over revascularisatie benoemt wel een aantal scenario’s waarbij genotypering mogelijk een meerwaarde kan hebben.2

Neurologen

De richtlijn ‘Herseninfarct en hersenbloeding’ van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) adviseert clopidogrel of acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol als secundaire preventie van een TIA of herseninfarct. Deze richtlijn ziet geen meerwaarde in genotypering van patiënten die clopidogrel gaan gebruiken.5 


Clopidogrel is een prodrug

De trombocytenaggregatieremmer clopidogrel is een ‘prodrug’. Een prodrug is een geneesmiddel dat in het lichaam wordt omgezet in een actieve metaboliet. Niet de stof die wordt ingenomen, maar de actieve metaboliet is voor het grootste deel verantwoordelijk voor de farmacologische werking. Clopidogrel wordt binnen 2 uur volledig omgezet in de actieve metaboliet. Deze remt selectief en irreversibel de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan het P2Y12-complex. Hiermee voorkomt clopidogrel de activering van de trombocyt en uiteindelijk trombocytenaggregatie. 

Leverenzym CYP2C19 activeert clopidogrel

Het cytochroom P450 (CYP) 2C19-enzym is hoofdzakelijk verantwoordelijk voor de omzetting van clopidogrel naar de actieve metaboliet. Verschillende studies wijzen op inter-individuele variabiliteit in kinetiek en werking van clopidogrel.6,7,8 Een van de factoren die mogelijk een rol speelt is variatie in de functionaliteit van enzymen die verantwoordelijk zijn voor omzetting van clopidogrel in de actieve metaboliet. In enkele studies wordt verminderde aanwezigheid van CYP2C19 gezien als risicomarker voor cardiovasculaire complicaties (mogelijk doordat clopidogrel onvoldoende werkt), in andere studies wordt er geen verband aangetoond.9,10


Polymorfisme

Twintig tot dertig procent van de westerse bevolking heeft een polymorfisme op één of twee van de allelen van het gen dat verantwoordelijk is voor aanmaak van het CYP2C19-enzym. Bij deze personen leidt dit tot een situatie (fenotype) waarbij het enzym CYP2C19 in mindere mate wordt aangemaakt. Een verminderde aanmaak van CYP2C19 leidt bij hen netto tot een verminderde metabole CYP2C19-functionaliteit. Een verminderde CYP2C19-functionaliteit leidt vervolgens tot een verlaagde metabolisering en activering van clopidogrel

Intermediate of poor metabolizers

Personen met een genetisch verminderde CYP2C19-functionaliteit worden ‘intermediate’ (verminderd) of ‘poor’ (sterk verminderd of afwezig) metabolizers genoemd. Intermediate metabolizers hebben doorgaans één afwijkend allel en bij poor metabolisers zijn beide allelen afwijkend. Onder Aziaten ligt de prevalentie van genetisch verminderde CYP2C19-functionaliteit hoger: 12-23% is poor metabolizer van CYP2C19 ten opzichte van 1-6% van de Kaukasische bevolking.11 Een farmacogenetische test (DNA-test) kan op basis van het genotype vaststellen welk fenotype een patiënt heeft. 

Bij patiënten waarbij het CYP2C19-enzym (sterk) verminderd of niet functioneert, zou de verminderde werking van clopidogrel kunnen leiden tot meer trombotische events zoals hartinfarcten, TIA’s of CVA’s. Het lijkt daarmee plausibel dat als poor en intermediate metabolizers een hogere dosering of alternatieve behandeling krijgen zij een lager risico lopen op een tweede event. Bij CYP2C19 poor en intermediate metabolizers werden lagere spiegels van de actieve metaboliet waargenomen.12 Clopidogrel verliest dus een deel van zijn werking bij deze patiënten. Onduidelijk is welke minimale blootstelling aan de actieve metaboliet nodig is om een cardiovasculair event te voorkomen. 

Andere leverenzymen dan CYP2C19

CYP2C19 is niet voor 100% verantwoordelijk voor de omzetting van clopidogrel in de actieve metaboliet. De SPC vermeldt bijdragen van onder andere CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4.12 Het is onduidelijk of bij bij CYP2C19-dysfunctie de metabole route via deze andere enzymen versterkt wordt.


De richtlijnen maken onderscheid tussen DAPT na een electieve PCI versus na PCI bij een hartinfarct. Bij een electieve PCI is de combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel de enige geregistreerde behandeling. Bij een hartinfarct (met of zonder PCI) geven richtlijnen de voorkeur aan DAPT met ticagrelor of prasugrel. Recent onderzoek toont aan dat bij PCI na een hartinfarct een genotypering-gebaseerde DAPT ten opzichte van DAPT met ticagrelor of prasugrel even effectief is maar minder bloedingen geeft.

POPular-Genetics-studie

De recent gepubliceerde Nederlandse POPular-Genetics-studie laat zien dat genotypering-gebaseerde DAPT met clopidogrel en DAPT met ticagrelor of prasugrel na een hartinfarct en PCI even effectief zijn op het gecombineerde eindpunt sterfte, hartinfarct, stenttrombose en ernstige bloeding.1 In deze gerandomiseerde studie waren patiënten met genotypering-gebaseerde behandeling met clopidogrel significant beter af dan de ticagrelorgroep op het gecombineerde eindpunt ernstige en matig-ernstige bloedingen: een bloedingsincidentie van 9,8% versus 12,5%. Hierbij werd het verschil gemaakt op ‘minor bleeding’. Deze term kan worden vertaald met ‘matig-ernstige bloeding’. In de achtergrondinformatie wordt een nadere toelichting gegeven op het definiëren van klinisch relevante bloedingen. 

Genotypering-gebaseerde DAPT

Patiënten in de genotypering-gebaseerde arm van de POPular-Genetics-studie startten met ticagrelor of prasugrel en werden binnen 48 uur geswitcht naar clopidogrel bij een normale functionaliteit van CYP2C19. Bij dragers van één of twee allelen leidend tot verminderde CYP2C19-functionaliteit werd ticagrelor of prasugrel gecontinueerd. De arm met standaardbehandeling kreeg ticagrelor of prasugrel, ongeacht het genotype. Er werd dus getest of patiënten met een normaal genotype even effectief en veilig behandeld konden worden met een minder sterke P2Y12-remmer (clopidogrel) dan de standaardbehandeling die sterkere P2Y12-remmers voorschrijft (ticagrelor of prasugrel). Deze aanpassing van DAPT naar een minder sterk werkzaam middel wordt ook wel ‘de-escalatie’ genoemd.2 

Meerwaarde genotypering lijkt logisch

De POPular-Genetics-studie laat zien dat bij normale CYP2C19-functionaliteit de balans tussen DAPT met clopidogrel en respectievelijk met prasugrel of ticagrelor verandert: het nadeel van clopidogrel (minder effectief bij het voorkomen van trombotische gebeurtenissen) valt weg, terwijl het voordeel van clopidogrel (lager bloedingsrisico), blijft staan. Bij patiënten met een normaal CYP2C19 kan de-escalatie van de P2Y12-behandeling dus meerwaarde hebben op matig-ernstige bloedingen. Secundaire preventie na een PCI bij een hartinfarct wordt op deze manier op de individuele patiënt afgestemd.

Kanttekening bij bewijs meerwaarde genotypering

De POPular-Genetics-studie geeft echter alleen een indirect antwoord op de meerwaarde van genotypering bij patiënten na PCI bij een hartinfarct. Ten eerste is niet onderzocht of bij deze patiënten clopidogrel toegepast zonder genotypering tot dezelfde resultaten zou hebben geleid. Dergelijk onderzoek is ethisch ingewikkeld. Een controlegroep moet doorgaans de best mogelijke standaardbehandeling ontvangen. De onderzoekers zaten dus vast aan ticagrelor of prasugrel (de behandeling van eerste keuze).

De incidentie van het primaire eindpunt (samengesteld percentage van sterfte, myocardinfarct, stenttrombose, beroerte, of ernstige bloeding) was relatief laag in vergelijking met eerdere studies die aantoonden dat DAPT met ticagrelor of prasugrel effectiever waren bij het voorkomen van trombotische gebeurtenissen.13,14 Het lijkt er dus op dat de POPular-Genetics-studie relatief gezondere patiënten heeft geïncludeerd. 

Genotypering na electieve PCI bij stabiel vaatlijden?

Of aanpassing van de behandeling bij patiënten met electieve PCI aan de hand van genotypering tot verbetering van klinisch relevante eindpunten leidt, werd in de POPular-Genetics-studie niet onderzocht. Het gebruik van DAPT met ticagrelor en prasugrel is geregistreerd na een hartinfarct met of zonder PCI, maar niet bij electieve PCI. Of ‘escalatie’ van clopidogrel naar ticagrelor of prasugrel op basis van CYP2C19-functionaliteit meerwaarde heeft bij een electieve PCI is dus niet bekend. 

Lopend onderzoek: TAILOR-PCI

Het effect van CYP2C19 genotype-gebaseerde behandeling met clopidogrel op klinische en economische eindpunten wordt momenteel internationaal onderzocht voor de indicatie PCI. Vanuit de Mayo Clinic in Amerika wordt de internationale ‘TAILOR-PCI study’ (NCT01742117) gecoördineerd. Deze studie heeft momenteel 5.300 patiënten geïncludeerd. De geschatte einddatum van de studie is maart 2020. Op basis van de publiekelijk beschikbare gegevens lijkt de onderzoekspopulatie zowel PCI bij hartinfarct als electieve PCI te omvatten.


Richtlijn NVN

Patiënten die een beroerte hebben gehad zijn doorgaans levenslang op trombocytenaggregatieremming aangewezen. In Nederland zijn op dit moment twee behandelingen geregistreerd: combinatietherapie acetylsalicylzuur 80 mg 1x per dag met dipyridamol 200 mg 2x per dag, of monotherapie met clopidogrel 75 mg 1x per dag.5 De ProFESS-studie15 heeft deze behandelingen gerandomiseerd, geblindeerd en placebogecontroleerd met elkaar vergeleken (n=20.332, follow-up 2,5 jaar) en vond geen verschil op het klinische eindpunt recidief herseninfarct (9,0 vs. 8,8%). De behandeling met clopidogrel vond plaats zonder gebruik te maken van genotypering.

Onvoldoende argumenten genotypering

Naast de gebleken gelijkwaardigheid van clopidogrel zonder gebruik van genotypering ten opzichte van acetylsalicylzuur met dipyridamol, onderbouwen de opstellers van de NVN-richtlijn hun afwijzing van genotyperen aanvullend met een in 2015 gepubliceerd onderzoek.16 Dit betrof een analyse van 11 deels overlappende meta-analyses naar het effect van genotypering bij clopidogrel. In deze publicatie wordt de kwaliteit besproken van zowel de meta-analyses als de individuele primaire studies die in de meta-analyses waren opgenomen. De auteurs constateren dat er relatief veel meta-analyses (11) zijn gepubliceerd over slechts 30 primaire studies. De heterogeniteit van zowel de primaire studies als de meta-analyses verklaren de inconsistente conclusies van de meta-analyses. Bovendien vond het merendeel van de meta-analyses die dit onderzochten aanwijzingen voor publicatiebias. Op basis van de gevonden inconsistenties en publicatiebias concluderen de auteurs dat er onvoldoende onderbouwing is voor de associatie tussen CYP2C19-dysfunctie en klinisch relevante eindpunten.

Bewijs niet sluitend

Uit gerandomiseerd onderzoek bleek dus dat clopidogrel even effectief is als de alternatieve behandeling in een voornamelijk Kaukasische studiepopulatie.15 Genotypering is in deze trial niet onderzocht. Prospectief onderzoek naar de toegevoegde waarde van een genotype-gebaseerde behandeling bij een beroerte ontbreekt. Een meta-analyse van observationele studies en post-hoc analyses van voornamelijk Aziatisch origine laat een hoger risico zien onder patiënten met CYP2C19-dysfunctie.17 Het redactionele commentaar concludeert echter18 dat definitief bewijs alleen geleverd kan worden door prospectieve studies, zoals men heeft geleerd in het verleden met in vitro monitoring van de bloedplaatjesfunctie. In gerandomiseerd onderzoek bleek dit niet effectief te zijn op klinische eindpunten.19,20

Het is niet bekend of CYP2C19 poor metabolizers beter af zullen zijn met acetylsalicylzuur en dipyridamol. Ook is niet gerandomiseerd onderzocht of intermediate metabolizers baat hebben bij een dubbele dosering clopidogrel en wat dit betekent voor het bloedingsrisico. Zolang antwoorden op deze relevante vragen ontbreken is terughoudendheid bij toepassing van genotypering in de dagelijkse praktijk logisch.


Kosteneffectiviteit

De kosten van een CYP2C19-genotypering lopen uiteen van 75 – 200 euro per bepaling, afhankelijk van het laboratorium.21 Als het CYP2C19-gen wordt bepaald als onderdeel van een zogenaamd DNA-paspoort vallen de totale kosten hoger uit, maar is de prijs van het individuele gen lager.

Als genotypering wordt toegepast bij PCI na een hartinfarct zou dit een besparing kunnen opleveren als een deel van de patiënten vervolgens wordt behandeld met clopidogrel in plaats van met de (nog) veel duurdere patentmiddelen ticagrelor en prasugrel. Als het patent van deze middelen afloopt zal dit verschil verdwijnen. De patiënten die clopidogrel krijgen hebben een lager risico op (matig-ernstige) bloedingen. Deze bloedingen vereisen medische interventies, waarvan de kosten mogelijk door genotypering worden bespaard. Een recente kosteneffectiviteitsstudie toonde aan dat genotypering-gebaseerde behandeling inderdaad kosteneffectiever is dan ticagrelor voorschrijven voor iedere patiënt na een hartinfarct met PCI.22

Over de kosteneffectiviteit van genotypering na beroerte kan vanwege het gebrek aan bewijs weinig worden gezegd. 

Logistiek

Een praktische beperking in het grootschalig toepassen van genotypering is de logistiek. Als een patiënt een ischemische gebeurtenis doormaakt dient er snel gestart te worden met antitrombotische behandeling. Het is daarbij dan wenselijk dat de informatie over genotypering zeer snel bekend is. De meeste laboratoria lijken echter (nog) niet ingericht om dit te realiseren voor naar schatting jaarlijks 40.000 nieuwe gebruikers van clopidogrel. Het bepalen van een farmacogenetisch profiel bij al deze patiënten vormt een aanzienlijke logistieke uitdaging.


Definities voor bloedingen als eindpunt

Eenduidige definitie noodzakelijk

Bloedingen kunnen variëren van onschuldige blauwe plekken tot intracraniële bloedingen met fatale afloop. In wetenschappelijk onderzoek met bloedingen als eindpunten is het daarom van groot belang dat deze eenduidig en helder omschreven en gedefinieerd worden. Dan pas is de klinische relevantie ervan als uitkomstmaat te beoordelen. Hiervoor zijn verschillende gevalideerde definities ontwikkeld. De POPular-Genetics-studie heeft gebruikt gemaakt van de zogenoemde PLATO-definities.23 De PLATO-definities zijn weergegeven in tabel 1. 

Gevolgen niet-eenduidige definitie

Het bestaan van verschillende en bovendien heterogene bloedingsdefinities bemoeilijkt het maken van een onderlinge vergelijking van de veiligheid van antitrombotische geneesmiddelen in verschillende studies.24 Als bij de studie van middel A namelijk een andere definitie is gegeven aan de term ‘major bleeding’ dan bij de studie van middel B, zegt het weinig dat middel A beter scoort op het eindpunt ‘major bleeding’. 

Standaardisatie gewenst

Standaardisatie van definities is dus wenselijk. In een poging hiertoe ontwikkelde een consortium van academici, overheden en de farmaceutische industrie de ‘Bleeding Academic Research Consortium’ (BARC) definities.24 Het Europese Geneesmiddelenagentschap hanteert echter nog altijd eigen definities25 en in de literatuur wordt van alles door elkaar gebruikt. 

Tabel 1. PLATO-definities met de voor dit artikel gekozen bijbehorende Nederlandse vertaling.

Engelse term

Nederlandse vertaling

Definitie

Major bleed – life threatening

Levensbedreigende bloeding

Fataal óf intracranieel óf intrapericardiaal met cardiale tamponade, hypovolemische shock of ernstige hypotensie waarvoor vasopressie of operatie is vereist

Major bleed – other

Ernstige bloeding

Significant beschadigend (bijvoorbeeld intraoculair met permanent verlies van gezichtsvermogen)

Minor bleed

Matig-ernstige bloeding

Vereist medische interventie om bloeding te stoppen of te behandelen

Minimal bleed

Geringe bloeding

Alle overige bloedingen waar geen interventie of behandeling voor nodig is

 

Details gerefereerde studies

 
POPular Genetics trial 1
Onderzoeksnaam: Patient Outcome after Primary PCI (POPular Genetics)
Jaar van publicatie: 2019
Soort onderzoek: gerandomiseerd open label ‘assessor-blinded’ actief gecontroleerd
Financiering: ZonMW (Nederlandse overheid)
Belangenverstrengeling: ja
Primaire uitkomstmaat: 2 primaire eindpunten: (1) samengesteld eindpunt van overlijden, myocardinfarct, stenttrombose, beroerte, ernstige bloeding (2) ernstige en matig-ernstige bloedingen
Powerberekening: naar schatting 2.474 patiënten waren nodig om met een power van 80% non-inferioriteit te kunnen detecteren
Insluitingscriteria: patiënten 21 jaar of ouder met STEMI die primaire PCI ondergingen
Belangrijke uitsluitingscriteria: sterk verhoogde bloeddruk, kanker, afwijkend bloedbeeld
Analyse van de resultaten: intention-to-treat principe
Onderzoeksduur: 12 maanden (meting primair eindpunt)
Randomisatie: computergestuurde randomisatie 1:1 op genotype-gebaseerde behandeling met clopidogrel vs. behandeling met ticagrelor of prasugrel
Aantal patiënten: 2.751
Patiëntenkenmerken: gemiddelde leeftijd 61, 25% vrouw
TRITON-TIMI-38-trial 13
Onderzoeksnaam: Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON–TIMI) 38
Jaar van publicatie: 2007
Soort onderzoek: gerandomiseerd dubbelblind actief gecontroleerd
Financiering: farmaceutische industrie
Belangenverstrengeling: ja
Primaire uitkomstmaat: samengesteld eindpunt van cardiovasculair-gerelateerde sterfte en cardiale ischemische events
Powerberekening: naar schatting 875 primaire eindpunt events waren nodig om met 90% power een 20% relatieve risicoreductie op het primaire eindpunt te kunnen detecteren
Insluitingscriteria: patiënten met hartinfarct (STEMI of NSTEMI) 
Belangrijke uitsluitingscriteria: toegenomen risico op bloedingen, anemie, trombocytopenie
Analyse van de resultaten: intention-to-treat principe
Onderzoeksduur: 15 maanden (primaire eindpunt analyse)
Randomisatie: computergestuurde randomisatie 1:1 op clopidogrel 1x per dag 75mg vs. behandeling met prasugrel 1x per dag 10mg
Aantal patiënten: 13.608
Patiëntenkenmerken: gemiddelde leeftijd 61 jaar. 26% vrouw
PLATO- trial 14
Onderzoeksnaam: Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO)
Jaar van publicatie: 2009
Soort onderzoek: gerandomiseerd dubbelblind actief gecontroleerd
Financiering: farmaceutische industrie
Belangenverstrengeling: ja
Primaire uitkomstmaat: samengesteld eindpunt van cardiovasculair-gerelateerde sterfte en cardiale ischemische events
Powerberekening: naar schatting 1.780 primaire eindpunt events waren nodig om met een power van 90% een relatieve risicoreductie van 13,5% te kunnen detecteren 
Insluitingscriteria: patiënten die werden opgenomen met acuut coronair syndroom (STEMI of NSTEMI)
Belangrijke uitsluitingscriteria: een contra-indicatie voor clopidogrel, interfererende medicatie, risico op bradycardie
Analyse van de resultaten: intention-to-treat principe
Onderzoeksduur: 12 maanden (primaire eindpunt analyse)
Randomisatie: computergestuurde randomisatie 1:1 op behandeling met clopidogrel 1x per dag 75mg vs. behandeling met ticagrelor 2x per dag 90mg.
Aantal patiënten:18.624
Patiëntenkenmerken: gemiddelde leeftijd: 62 jaar. 28% vrouw
TAILOR-PCI study
Onderzoeksnaam: Tailored Antiplatelet Initiation to Lesson Outcomes Due to Decreased Clopidogrel Response After Percutaneous Coronary Intervention (TAILOR-PCI)
Jaar van publicatie: resultaten nog niet gepubliceerd. Gegevens afkomstig van clinicaltrials.gov NCT01742117
Soort onderzoek: gerandomiseerd, open label actief gecontroleerd
Financiering: Mayo Clinic
Belangenverstrengeling: onbekend 
Primaire uitkomstmaat: cardiovasculair-gerelateerde sterfte, cardiale ischemische events
Powerberekening: nog niet bekend.
Insluitingscriteria: patiënten met stabiele coronaire hartziekte of acuut coronair syndroom die PCI ondergaan
Belangrijke uitsluitingscriteria: ongeschikt zijn voor DAPT gedurende 12 maanden, gefaalde PCI-procedure
Analyse van de resultaten: onbekend
Onderzoeksduur: 12 maanden (primaire eindpunt analyse)
Randomisatie: computergestuurde randomisatie 1:1 op clopidogrel 75mg dagelijks na PCI vs. genotype-gebaseerde behandeling met clopidogrel 75mg dagelijks of ticagrelor 90mg tweemaal daags (afhankelijk van genotype) 
Aantal patiënten: nog niet bekend (doel is 5.945)
Patiëntenkenmerken: nog niet bekend
PRoFESS studie 15
Onderzoeksnaam: Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) study
Jaar van publicatie: 2008
Soort onderzoek: gerandomiseerd dubbelblind actief gecontroleerd
Financiering: farmaceutische industrie
Belangenverstrengeling: ja
Primaire uitkomstmaat: recidief beroerte
Powerberekening: naar schatting 20.000 patiënten waren nodig om met een power van 82% een 13% relatieve risicoreductie te kunnen detecteren tussen beide armen op het primaire eindpunt
Insluitingscriteria: recent doorgemaakt ischemische beroerte. Klinisch en neurologisch stabiel
Belangrijke uitsluitingscriteria: contra-indicatie voor één van de trombocytenaggregatieremmers in de trial
Analyse van de resultaten: op basis van intention-to-treat principe
Onderzoeksduur: gemiddeld 2,5 jaar follow-up 
Randomisatie: computergestuurde randomisatie 1:1 op acetylsalicylzuur 80mg 1x per dag + dipyridamol gereguleerde afgifte 2x per dag vs. clopidogrel 75mg 1x per dag
Aantal patiënten: 20.333
Patiëntenkenmerken: gemiddeld 66 jaar, 36% vrouw.
 
Analyse Osnabrugge et al. 2015 16 
Jaar van publicatie: 2015
Soort onderzoek: systematische analyse van 11 meta-analyses
Financiering: Netherlands Organization for Scientific Research (NWO)
Belangenverstrengeling: ja
Insluitingscriteria: systematische reviews en meta-analyses over clopidogrel en cytochroom P450
Belangrijke uitsluitingscriteria: geen genoemd 
Aantal publicaties: 347 gevonden, 347 nader onderzocht, 11 meta-analyses ingesloten. 30 onderliggende primaire studies geïdentificeerd
Primaire uitkomstmaat: heterogeniteit, risico op publicatiebias
Kwaliteit van de onderzoeken: de primaire studies werden door de geanalyseerde meta-analyses met verschillende schalen op kwaliteit gescoord

  1. Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, Hermanides RS, van ’t Hof AWJ. Van der Harst P, et al. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med. 2019;381(17):1621–1631. 
  2. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, et al. European Society of Cardiology. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization (including Supplementary Data). Eur Heart J. 2019;40(2):87–165.
  3. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Werkgroep Farmacogenetica. Risicoanalyse CYP2C19: clopidogrel (2548/2549/2550). Risicoanalyse is gepubliceerd op de KNMP Kennisbank (door de KNMP), te raadplegen voor abonnees. Via: //kennisbank.knmp.nl/. Geraadpleegd op 9 oktober 2019.
  4. Nederlandse Vereniging voor Cardiologie website. Via: //www.nvvc.nl/Kwaliteit/richtlijnen. Geraadpleegd op 10 januari 2020.
  5. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, 2017. Herseninfarct en Hersenbloeding (richtlijn).Via: //www.neurologie.nl/publiek/beroepsinformatie/richtlijnen/nvn-richtlijnen.
  6. Pereillo JM, Maftouh M, Andrieu A, Uzabiaga MF, Fedeli O, Savi P, et al. Structure and stereochemistry of the active metabolite of clopidogrel. Drug Metab Dispos. 2002;30(11):1288–1295. 
  7. Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, Payne CD, Farid NA, Ernest CS 2nd, et al. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost. 2007;5(12):2429– 2436.
  8. Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer JN, Horowitz K, Hopp AM, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 2003;107(1):32–37. 
  9. Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Elliott MA, Bliden K, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010;304(16):1821–1830. 
  10. Holmes MV, Perel P, Shah T, Hingorani AD, Casas JP. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;306(24):2704–2714. 
  11. KNMP. Algemene achtergrondtekst Farmacogenetica - CYP2C19. www.knmp.nl. //www.knmp.nl/downloads/g-standaard/farmacogenetica/Algemene-achtergrondtekst-Farmacogenetica-CYP2C19.pdf. Geraadpleegd op 16 december 2019.
  12. CBG. SPC clopidogrel. Via: //www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h112752_smpc.pdf.
  13. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes (TRITON-TIMI 38 trial). N Engl J Med. 2007;357(20):2001–2015. 
  14. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C,  et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes (PLATO-trial). N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57
  15. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawtonet WA, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke (PRoFESS trial). N Engl J Med. 2008;359(12):1238–1251. 
  16. Osnabrugge RL, Head SJ, Zijlstra F, ten Berg JM, Hunink MG, Kappetein AP, et al. A systematic review and critical assessment of 11 discordant meta-analyses on reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes in clopidogrel users. Genet Med. 2015;17(1):3–11. 
  17. Pan Y, Chen W, Xu Y, Yi X,Han Y, Yang Q, et al. Genetic Polymorphisms and Clopidogrel Efficacy for Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2017;135(1):21–33. 
  18. Simon T, Danchin N. Clinical Impact of Pharmacogenomics of Clopidogrel in Stroke. Circulation. 2017;135(1):34–37. 
  19. Collet JP, Cuisset T, Rangé G, Cayla G,  Elhadad S, Pouillot C, et al. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting. N Engl J Med. 2012;367(22):2100–2109. 
  20. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, Tanguay J-F, Angiolillo D, Spriggs D, et al. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial JAMA. 2011;305(11):1097–1105.
  21. Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde. Wie Doet Wat Database 3.0. Via://www.nvkc.nl/professional/wie-doet-wat-database. Geraadpleegd op 29 december 2019.
  22. Hart MR, Garrison LP Jr, Doyle DL, Jarvik GP, Watkins J, Devine B. Projected Cost-Effectiveness for 2 Gene-Drug Pairs Using a Multigene Panel for Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Value Health. 2019;22(11):1231–1239. 
  23. James S, Akerblom A, Cannon CP, Emanuelsson H, Husted S, Katus H, et al. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Am Heart J. 2009;157(4):599–605. 
  24. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J,  et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123(23):2736–2747. 
  25. European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of venous thromboembolic disease. EMA/CHMP/41230/2015. Via: //www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guideline-clinical-investigation-medicinal-products-treatment-venous-thromboembolic-disease_en.pdf

Auteurs

  • dr Sander van den Bogert, apotheker Apotheek Boekel, Boekel