In het kort Lees artikel

Geneesmiddeleninteracties met CYP-enzymen


Cytochroom-P450-enzymen (CYP-enzymen) zijn betrokken bij het metabolisme van veel geneesmiddelen. Omdat de activiteit van CYP-enzymen geremd of gestimuleerd kan worden door andere geneesmiddelen, zijn veel interacties mogelijk. Veel van deze interacties zijn niet klinisch relevant, maar een aantal kan ernstige gevolgen hebben. In het informatiesysteem van de voorschrijver en/of apotheker verschijnt een melding bij interacties met CYP-enzymen. Door de andersoortige meldingen die door informatiesystemen worden gegenereerd, is het soms onduidelijk wat de prioriteit of afhandeling is. De CYP-enzym-interactiemelding wordt echter alleen getoond als er een risico bestaat op klinisch relevante gevolgen voor de patiënt. Een zorgvuldige afweging van de interactiemelding is daarom belangrijk, zowel bij het voorschrijven, als bij het afleveren van medicatie. 

  • Het metabolisme van geneesmiddelen (en daarmee de effectiviteit en toxiciteit) kan sterk worden beïnvloed door veranderingen in de activiteit van de leverenzymen die betrokken zijn bij het metabolisme, de cytochroom P450-enzymen.
  • Een interactiemelding wordt pas weergegeven in het geautomatiseerde systeem van de arts of apotheker als een potentieel schadelijk of ernstig risico is beschreven in de literatuur. De risico-inschatting wordt uitgevoerd door een multidisciplinair team en is gebaseerd op (met name observationeel) wetenschappelijk onderzoek. 
  • Bij meldingen bij het voorschrijven dient extra aandacht te worden gegeven aan geneesmiddelen die door één specifiek enzym worden afgebroken, geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster of middelen die een sterk effect hebben op leverenzymen.
  • Bij een medicatiebeoordeling zou in het beginstadium gecontroleerd moeten worden op aanwezigheid van dergelijke inductoren of remmers om na te gaan of er potentiele interacties zouden kunnen optreden.

Cytochroom P450-enzymen (CYP-enzymen) maken endogene en exogene stoffen, zoals geneesmiddelen, door biotransformatie geschikt voor uitscheiding via de lever en de nieren. CYP-enzymen zijn met name aanwezig in de lever, maar kunnen ook elders in het lichaam aanwezig zijn. Zo is bijvoorbeeld CYP2B6 ook aanwezig in de hersenen, en bevinden CYP2C9 en CYP3A4 zich naast de lever, ook in de darmwand.1, 2, 3

Geneesmiddelen kunnen als substraat aangrijpingspunt zijn voor één of meerdere CYP-enzymen, waarbij de omzetting nodig is voor uitscheiding. Anderzijds kunnen zo ook niet-actieve geneesmiddelen farmacologisch actief gemaakt worden door de metabolieten die gevormd worden. In het geval van een zogenoemde ‘prodrug’ is deze omzetting essentieel voor de effectiviteit van het middel. Voorbeelden hiervan zijn tamoxifen (anti-oestrogeen, door CYP3A4 en CYP2D6) en clopidogrel (trombocytenaggregatieremmer, voornamelijk door CYP2C19). 

Geneesmiddelen kunnen ook de activiteit van CYP-enzymen beïnvloeden. Remmers zorgen voor een verminderde metabole activiteit van het betreffende enzym, inductoren verhogen juist de metabole activiteit. Andere stoffen uit bijvoorbeeld voedingsmiddelen, supplementen of sigaretten, kunnen ook de CYP-enzymactiviteit beïnvloeden. Dit artikel beperkt zich tot de geneesmiddeleninteracties met CYP-enzymen. Zie Figuur 1 voor een vereenvoudigde weergave hiervan. Voor de interacties met kruidengeneesmiddelen wordt verwezen naar Gebu. 2012;46(4):37-41

De CYP-enzyminteracties worden vaak genoemd met de interacties met p-glycoproteïne (p-gp), een transporteiwit dat (onder andere) ook in de darmwand aanwezig is naast CYP3A4. P-gp kan op gastro-intestinaal absorptieniveau en bij tubulaire secretie betrokken zijn bij verschillende geneesmiddeleninteracties. Net als CYP-enzymen kan de activiteit van p-gp worden geremd en geïnduceerd door geneesmiddelen. Uit onderzoek blijken middelen die substraat, remmer of inductor van CYP3A4 zijn, een soortgelijke reactie op of met p-gp te hebben. Bij interacties die in eerste instantie aan CYP3A4 werden toegeschreven, blijkt p-gp mogelijk een grotere rol te spelen dan eerder werd gedacht. De achtergrond van de relatie tussen CYP3A4 en p-gp is echter (nog) niet volledig opgehelderd.1 Een beschrijving van de interacties met p-gp staat in het eerder verschenen Ge-Bu artikel (Gebu. 2014;48(11):120-124). 

Cytochroom 
Een hemoproteïne dat elektronen en waterstof transporteert.4 

P450 
De P staat voor pigment, waarbij het molecuul bij 450 nm de maximale hoeveelheid licht absorbeert.5

Nomenclatuur
Van de CYP450-enzymen zijn 18 families geïdentificeerd, 43 subfamilies en 57 individuele iso-enzymen.6 De CYP-enzymen zijn op basis van overeenkomst in hun aminozuurvolgorde ingedeeld in families en subfamilies. Een familie komt voor 40% tot 55% overeen en wordt aangeduid met het eerste cijfer achter ‘CYP’. De daaropvolgende letter geeft een subfamilie aan en komt voor meer dan 55% overeen. Individuele CYP-enzymen zijn te herkennen aan het cijfer achter de subfamilie.1

Biotransformatie van geneesmiddelen door CYP-enzymen
Het geneesmiddel ondergaat als substraat van een CYP-enzym een biotransformatie. Dat is een chemische wijziging in de structuur van het geneesmiddel. Het product van een omzetting is een metaboliet.6

P-glycoproteïne
P-glycoproteïne is een transporteiwit in het plasmamembraan van cellen van, onder andere, de dunne darm en in de tubuluscellen van de nieren. Het fungeert als een pomp om lichaamseigen en -vreemde stoffen, zoals geneesmiddelen, uit deze cellen te transporteren. De functie van dit eiwit kan worden geremd of gestimuleerd door bepaalde geneesmiddelen en via dit mechanisme kunnen interacties ontstaan.2

CYP-enzymen zijn alleen betrokken bij fase I-reacties van het geneesmiddelmetabolisme. In het metabolisme van stoffen wordt een onderscheid gemaakt in fase I-reacties en fase II-reacties (tabel 1). In een fase I-reactie verandert de molecuulstructuur van het geneesmiddel. In een fase II-reactie ondergaat het geneesmiddel of fase I-metabolieten een koppeling, bijvoorbeeld met glucuronide.7

Bij de mens zijn er 57 CYP-enzym families geïdentificeerd waarvan drie families (CYP1, CYP2 en CYP3) betrokken zijn bij het geneesmiddelenmetabolisme.1 Twaalf individuele CYP-enzymen uit deze families nemen hiervan 93% voor hun rekening. Van deze individuele CYP-enzymen zijn de meeste geneesmiddelen substraat voor CYP3A4, gevolgd door CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C8 en CYP2C19.6

Tabel 1. Fase I- en fase II-reacties in de lever.7

Fase

Functie

Reactie

Toelichting

Fase I

Verandering molecuulstructuur geneesmiddel

Oxidatieve reacties

Inbouwen van zuurstof of hydroxygroep; dealkylering

Reductiereacties

Vervangen van stikstof of zuurstof door waterstof

Hydrolyse

Splitsing van molecuul met toevoeging van hydroxy-groep (HO).

Fase II

Koppeling van endogeen hydrofielmolecuul

Conjugatie

Glucuronidering, sulfatering, acetylering of methylering


Gevolgen van CYP-remmers

Een CYP-remmer kan door binding aan het CYP-enzym het enzym inactiveren. Substraten voor dit CYP-enzym (bijvoorbeeld gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen) worden daardoor in mindere mate gemetaboliseerd en uitgescheiden, waardoor de concentraties in het lichaam kunnen oplopen (zie Figuur 1). Bij middelen met een smaltherapeutisch venster kan dit resulteren in een verhoogde toxiciteit. Prodrugs kunnen hierdoor hun therapeutische effect verliezen, omdat er lagere spiegels zijn van actieve metabolieten in het lichaam (zie Figuur 1).1

Het remmende effect treedt doorgaans direct op en verdwijnt over het algemeen spoedig wanneer de remmer wordt gestaakt. Een maximaal interactie-effect door remming kan in één tot enkele dagen optreden, afhankelijk van de eigenschappen van het geremde middel en de CYP-remmer.1

Voorbeelden van interacties met CYP-remmers

Diltiazem/verapamil – simvastatine

Simvastatine wordt voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd. Diltiazem en verapamil zijn remmers van CYP3A4 en P-gp. Het gevolg van de interactie is een sterke toename van de concentratie van simvastatine, waardoor bijwerkingen eerder kunnen optreden en het risico op rabdomyolyse toeneemt. 
In onderzoek bij vrijwilligers bleek de AUC ('area under the curve', een grafiek waar de concentratie van het middel in het bloed is uitgezet in de tijd) van simvastatine door diltiazem met factor 5 toe te nemen en de Cmax (maximaal gemeten concentratie in het bloed) met factor 4. Verapamil gaf een verhoging van respectievelijk factor 4,6 van de AUC en 2,6 van Cmax.8 Er zijn enkele individuele gevallen gemeld waarin de interactie heeft geleid tot ziekenhuisopnames.9, 10

Aangepaste afhandeling
Statines verschillen onderling in metabolisme, waardoor deze interactie niet of in mindere mate optreedt. De interactie kan worden voorkomen door het voorschrijven van een andere statine. Rosuvastatine wordt bijvoorbeeld niet gemetaboliseerd door CYP3A4. De voorschrijver kan ook kiezen voor het starten met een lagere dosering dan gebruikelijk.

Fluoxetine/paroxetine – metoprolol

Van een orale inname van metoprolol wordt 70% door CYP2D6 gemetaboliseerd. Andere betrokken metabole routes worden gefaciliteerd door CYP3A4, CYP2B6 en CYP2C9.11 Fluoxetine en paroxetine zijn beiden krachtige CYP2D6-remmers. Een gelijktijdige inname verhoogt de spiegel van metoprolol in het bloed en kan aanleiding zijn voor het optreden van bijwerkingen zoals bradycardie en hypotensie. 

In een systematische review uit 2018 lieten 8 van de 9 in totaal geselecteerde onderzoeken (4 experimentele onderzoeken, 2 observationele onderzoeken en 3 patiëntbesprekingen) een klinisch relevant effect zien ten gevolge van deze interactie.12 Uit de experimentele onderzoeken bleek paroxetine de AUC van metoprolol met factor 3 tot 5 te verhogen. Daarbij werd ook een verlaging van de hartslag en bloeddruk waargenomen. De auteurs verwachten met fluoxetine een gelijk effect vanwege een vergelijkbare remming van CYP2D6.

Aangepaste afhandeling
Ook de bètablokkers verschillen in metabolisme, en wanneer de bètablokker aan fluoxetine/paroxetine wordt toegevoegd kan de voorschrijver kiezen voor het starten met bisoprolol in plaats van metoprolol. Bisoprolol wordt voor 50% onveranderd door de nieren uitgescheiden13 en 50% gemetaboliseerd in inactieve metabolieten door CYP2D6 en CYP3A4.14
Bij het starten van fluoxetine of paroxetine kan men uitwijken naar een alternatief zonder (of minimale) CYP2D6 remming, bijvoorbeeld citalopram of fluvoxamine.
Wanneer de combinatie door de patiënt wordt gebruikt of na gebruik van de combinatie met fluoxetine of paroxetine wordt gestopt, kan de dosering van metoprolol worden aangepast op geleide van het klinisch effect.15

Omeprazol – clopidogrel

Prodrug clopidogrel wordt door verschillende CYP-enzymen omgezet in de actieve vorm. Hierbij is vooral CYP2C19 betrokken, in mindere mate CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 en CYP3A4/5. Omeprazol en esomeprazol zijn krachtige CYP2C19-remmers en zouden bij gelijktijdige inname kunnen leiden tot een verminderd effect van clopidogrel.
Alhoewel is aangetoond dat omeprazol de vorming van de actieve metaboliet van clopidogrel bijna halveert16, spreken de resultaten van onderzoek naar effecten op cardiovasculaire eindpunten elkaar tegen.16, 17 In een review over deze interactie bleek uit de geselecteerde onderzoeken ook de trombocytenaggregatieactiviteit te zijn toegenomen (vermindering van remming met 30%) als gevolg van de combinatie. De auteurs verwachten met esomeprazol een gelijk effect vanwege het vergelijkbaar effect op het metabolisme van substraten van CYP2C19.16 De gevolgen op cardiovasculaire uitkomstmaten zijn vooralsnog onduidelijk vanwege het gebrek aan kwalitatief goed uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken.16, 17

Aangepaste afhandeling
Op basis van de onderzoeken naar de secundaire uitkomstmaten, is een verminderde activiteit van clopidogrel door deze interactie waarschijnlijk. De interactie zou eenvoudig vermeden kunnen worden en dat kan met gebruik van een protonpompremmer zonder (of minimaal) remmend effect op CYP2C19, zoals pantoprazol. Bij het starten van clopidogrel kan de voorschrijver het gebruik van de protonpompremmer heroverwegen en bepalen of maagbescherming nog steeds geïndiceerd is.

Gevolgen van CYP-inductoren

CYP-inductoren verhogen de expressie van CYP-enzymen. Er worden dan meer enzymen aangemaakt. Inductie is een breed verlopend proces en doorgaans worden door een inductor meerdere CYP-enzymen geïnduceerd. Niet alle CYP-enzymen zijn even induceerbaar: CYP3A4 is bijvoorbeeld sterk induceerbaar, andere CYP-enzymen zijn in mindere mate induceerbaar terwijl CYP2D6 niet induceerbaar is.1

Enzyminductie verschilt per CYP-enzym en inductor

Enzyminductie kan leiden tot lagere spiegels van geneesmiddelen die door het betrokken CYP-enzym worden gemetaboliseerd. Dit resulteert in een soms sterk verminderde farmacotherapeutische effectiviteit door een lagere spiegel van het geneesmiddel in het lichaam of in het geval van prodrugs, hogere spiegels van de actieve metaboliet en meer activiteit (zie Figuur 1). Het inducerende effect treedt bij sommige inductoren binnen enkele dagen in (zoals bij rifampicine) en neemt geleidelijk toe (in een periode van dagen tot 2-3 weken). Bij staken van de inductor neemt het effect geleidelijk af en kan 2-3 weken aanhouden.1

Secundaire metabole routes bij inductie

Inductie geeft in sommige gevallen een toename in metabolisme door secundaire metabole routes. Dit geldt bijvoorbeeld voor nortriptyline, dat voornamelijk gemetaboliseerd wordt door CYP2D6, dat niet induceerbaar is. Echter, een ondergeschikte metabole route van nortriptyline verloopt onder andere via CYP3A4, dat zeer induceerbaar is. Inductie kan daarom toch resulteren in een verlaging van de nortriptylinespiegel met 50%, ondanks het feit dat de belangrijkste metabole route niet wordt beïnvloed.


Er zijn uitgebreide tabellen beschikbaar waarin alle bekende substraten, remmers en inductoren zijn weergegeven. Een veelgebruikte tabel is de ‘Drug Interactions Flockhart TableTM’, beschikbaar via de website https://drug-interactions.medicine.iu.edu. Een selectie van veelvoorkomende CYP-enzymen met hun substraten, sterke remmers en inductoren is weergegeven in tabel 2.18 

Tabel 2. Selectie van veelvoorkomende substraten, remmers en inductoren voor CYP-enzymen.18

CYP-enzym

Substraat

Remmer

Inductor

CYP1A2

Clozapine

Ciprofloxacine

Fluvoxamine

Rifampicine

Omeprazol

CYP2C8

Repaglinide

Gemfibrozil

Rifampicine

CYP2C9

Acenocoumarol

Tolbutamide

Miconazol

Amiodaron

Carbamazepine

Rifampicine

CYP2C19

Omeprazol

Esomeprazol

Omeprazol

Carbamazepine

Rifampicine

CYP2D6

Metoprolol

Bupropion

Fluoxetine

Paroxetine

Quinidine

 

CYP3A4

Simvastatine

Midazolam

Claritromycine

Itraconazol

Ketaconazol

Ritonavir

Amiodaron

Verapamil

Rifampicine

Carbamazepine


Of een geneesmiddelinteractie met CYP-enzymen klinisch relevant is, hangt af van verschillende factoren.

Specificiteit voor een CYP-enzym

Ten eerste is er de specificiteit voor de metabole route. Als een geneesmiddel voor een grootste deel onveranderd wordt uitgescheiden door de nieren, heeft remming of inductie van het deel dat door CYP-enzymen in de lever wordt gemetaboliseerd een minder groot effect bij een interactie (zie voorbeeld fluoxetine/paroxetine (remmer) – metoprolol, afhandeling). Daarnaast speelt de specificiteit voor één bepaald enzym een belangrijke rol. Als het geneesmiddel in sterke mate door één CYP-enzym wordt afgebroken, des te meer zal de concentratie worden beïnvloed wanneer het betrokken CYP-enzym wordt geïnduceerd of geremd. 

Sterkte CYP-remming of CYP-inductie

De mate waarin een geneesmiddel een CYP-enzym induceert of remt, kan aanzienlijk verschillen (zie Voorbeelden van interacties met CYP-remmers). Sterke CYP-enzymremmers kunnen bijvoorbeeld de concentratie van een substraat met meer dan 5 keer verhogen (of de klaring met 80% doen afnemen).18

Therapeutisch venster geneesmiddel

Als een geneesmiddel een smal therapeutisch venster heeft, betekent het dat de concentratie in het bloed van het geneesmiddel voor het gewenste effect dicht bij de concentratie van een toxisch effect ligt.

 

Bron: ZIN Farmacotherapeutisch Kompas. Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd na eenmalige orale toediening. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/farmacologie/farmacokinetiek 

Bij verhoging van de dosering kunnen er eerder toxische effecten zoals bijwerkingen optreden. Dit geldt ook voor de toevoeging van een CYP-remmer of -inductor (in het geval van prodrugs) aan een geneesmiddel met een smal therapeutisch venster.

Claritromycine (remmer) – colchicine (smal therapeutisch venster)

Colchicine heeft een smal therapeutisch venster en wordt door CYP3A4 en (waarschijnlijk) p-gp gemetaboliseerd. Claritromycine is een sterke CYP3A4- en p-gp-remmer. Gelijktijdig gebruik en daarmee stijging van de spiegel van colchicine, kan leiden tot ernstige toxische effecten. 

Uit farmacokinetisch onderzoek bleek claritromycine de AUC van colchicine met factor 3,4 te verhogen en de Cmax met factor 3,0.19 Er zijn verschillende casussen beschreven waarin de toevoeging van claritromycine aan colchine een ernstig beloop had. In één geval kwam een dialysepatiënt te overlijden 4 dagen na de start van claritromycine. Bij een andere patiënt (ingesteld op colchicine) leidde de start van claritromycine na 3 dagen tot een ernstige intoxicatie.20

Aangepaste afhandeling
De geneesmiddelengroep macroliden (waar claritromycine onder valt) remmen waarschijnlijk allen CYP3A4 en/of p-gp. Voor zover het mogelijk is, zou de voorschrijver uit moeten wijken naar een antibioticum uit een andere groep. 

Als de combinatie onvermijdelijk is, dient de dosering van colchicine te worden verlaagd en de patiënt geïnformeerd te worden over de eerste verschijnselen van bijwerkingen van colchicine. Tevens moet bij het stoppen van de macrolide rekening gehouden worden met de aanpassing van de dosering van colchicine.20

Genetisch polymorfisme CYP-enzym

Genetisch polymorfisme kan een andere effectiviteit van een CYP-enzym als gevolg hebben. Als de patiënt een bepaald polymorfisme heeft kan dit effect hebben op het gevolg van de interactie. Een uitgebreide toelichting op farmacokinetische gen-geneesmiddeleninteracties is gegeven in een eerder verschenen Ge-Bu artikel.21, 2


Voordat een geneesmiddel op de markt komt wordt onder andere het metabolisme van het geneesmiddel onderzocht. Hiervoor worden bepaalde modelmiddelen gebruikt om de interactiegevoeligheid te testen. Op basis van deze gegevens wordt een voorspelling gedaan wanneer het geneesmiddel wordt gebruikt met andere substraten, remmers of inductoren.1

Zo wordt bijvoorbeeld in de SmPC (‘Summary of Product Characteristics’) van dabigatran expliciet vermeld hoe de spiegels stijgen bij gelijktijdig gebruik met ketoconazol, een modelremmer van p-gp. Orale toediening van ketoconazol wordt nauwelijks meer gebruikt, het verwante itraconazol wel en daar is hetzelfde interactie-effect mee te verwachten. In de SmPC van dabigatran staat dit duidelijk vermeld, maar dit is niet altijd het geval. Niet alleen de in de productinformatie expliciet vermelde (model)stoffen kunnen dus een interactie geven, maar ook andere middelen met vergelijkbare remmende of inducerende eigenschappen.22


De uitkomsten van potentiele interacties zijn variabel en medicatiebewakingsmeldingen bij het voorschrijven of afleveren van geneesmiddelen zijn generiek opgesteld. Bij de individuele patiënt vormt de generieke risico-inschatting een basis voor de geschikte afhandeling. Het hangt van het type informatiesysteem af waar de informatie te vinden is die nodig is voor de afhandeling van een interactie. 
Wat voor alle informatiesystemen van arts, apotheker of ziekenhuis geldt, is dat ze aangesloten zijn op de G-Standaard (Geneesmiddelendatabank-Standaard). Deze databank bevat alle producten die zorgprofessionals kunnen voorschrijven en afleveren. Over de geneesmiddelen in de G-Standaard is naast algemene productinformatie  informatie beschikbaar over farmaceutische gegevens en medicatiebewakingsgegevens zoals contra-indicaties, overgevoeligheden en interacties.23, 24

Meldingen gebaseerd op landelijke databank

De meldingen van interacties van geneesmiddelen in de G-Standaard zijn beoordeeld door een multidisciplinaire werkgroep van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP). Alleen bij potentieel ernstige gevolgen verschijnt een melding in het ziekenhuis-, huisarts- of apotheekinformatiesysteem. Alle interactiebeoordelingen zijn verwerkt in de G-Standaard. Het ligt aan het informatiesysteem of de beoordeling volgens de G-Standaard is in te zien.

KNMP-beoordeling geneesmiddeleninteracties 

De KNMP werkgroep interacties geeft na beoordeling van de literatuur de interactie een bewakingscode.24 De code bestaat uit een cijfer voor de kwaliteit van de onderbouwing van 0 (lage kwaliteit) tot 4 (hoge kwaliteit) en een letter voor de potentiële ernst van de interactie van A (klinisch onbeduidend of geen effect) tot F (overlijden of risico op overlijden).25

De toekenning van de potentiele ernst van het effect is uitsluitend gebaseerd op literatuurgegevens. Bij een interactie van bijvoorbeeld een DOAC (directe orale anticoagulans) met een inductor, wordt geen code F gegeven als alleen een spiegeldaling is vastgesteld. Wanneer de interactie de oorzaak is van een beroerte met dodelijk afloop, zal deze interactie wel de code F krijgen. Het potentiële interactie-effect van deze interactie is echter wel degelijk ernstig, door een (te) lage DOAC-spiegel zou er alsnog een beroerte op kunnen treden  al is hier geen onderzoek over gepubliceerd. 

Beoordeling door Stichting Health Base

Stichting Health Base is een onafhankelijke stichting voor geneesmiddeleninformatie en medicatiebewaking. De stichting levert geautomatiseerd informatie over interacties, contra-indicaties en overgevoeligheden aan de systemen Pharmacom (apothekersinformatiesysteem) en Medicom (huisartsinformatiesysteem). Voor de medicatiebewakingsmeldingen wordt indien mogelijk een advies gegeven voor de afhandeling. De informatie is beschikbaar als naslagwerk in boekvorm of digitaal.26


  1. Anoniem. Is there more to learn about cytochrome P450 enzymes? Drug Ther Bull. 2014;52(5):57-60.
  2. Anoniem. Geneesmiddeleninteracties en de rol van P-glycoproteïne. Gebu. 2014;48(11):120-124.
  3. Tornio A,  Backman JT. Cytochrome P450 in Pharmacogenetics: An Update. Adv Pharmacol. 2018;83:3-32. 
  4. Van Everdingen JJE, Van den Eerenbeemt AMM (red.). Pinkhof Geneeskundig woordenboek. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2012
  5. Stichting Health Base. Commentaren medicatiebewaking 2018-2019. Interactiemechanismen: Cytochroom P450 enzymen.
  6. Preissner SC,  Hoffmann MF,  Preissner R,  Dunkel M,  Gewiess A,  Preissner S. Polymorphic Cytochrome P450 Enzymes (CYPs) and their role in personalized therapy. PLoS One. 2013;8(12):e82562.
  7. Ritter JM, Flower RJ, Henderson G, Loke YK, MacEwan D, Rang HP. Rang & Dale's Pharmacology, 9th Edition, pp. 133-135.  Amsterdam: Elsevier, 2019. ISBN 9780702074486. 22 Jan 2019. 
  8. Mousa O, Brater DC, Sunblad KJ, Hall SD. The interaction of diltiazem with simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2000;67(3):267-74.
  9. Lewin JJ 3rd, Nappi JM, Taylor MH. Rhabdomyolysis with concurrent atorvastatin and diltiazem. Ann Pharmacother. 2002;36(10):1546-9.
  10. Pedersen TR, Berg K, Cook TJ, Faergeman O, Haghfelt T, Kjekshus J, et al Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during 5 years in the Scandinavian Simvastatin Survival Study.  Arch Intern Med. 1996;156(18):2085-92.
  11. Berger B, Bachmann F, Duthaler U, Krähenbühl S, Haschke M. Cytochrome P450 Enzymes Involved in Metoprolol Metabolism and Use of Metoprolol as a CYP2D6 Phenotyping Probe Drug. Front Pharmacol. 2018 Jul 24;9:774. 
  12. Bahar MA, Kamp J, Borgsteede SD, Hak E, Wilffert B. The impact of CYP2D6 mediated drug-drug interaction: a systematic review on a combination of metoprolol and paroxetine/fluoxetine. Br J Clin Pharmacol. 2018 Dec;84(12):2704-2715. 
  13. CBG. SmPC bisoprolol. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:3::SEARCH:NO::P0_DOMAIN,P0_LANG,P3_RVG1:H,NL,12408. Geraadpleegd op 22-11-2019
  14. Horikiri Y, Suzuki T, Mizobe M. Pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol enantiomers in humans. J Pharm Sci. 1998 Mar;87(3):289-94.
  15. Stichting Health Base.  Commentaren medicatiebewaking IA 219] IA 219 metoprolol – CYP2D6-remmers. Via: https://www.commentarenmedicatiebewaking.nl/Healthbase. Geraadpleegd op 22-11-2019.
  16. Harmsze AM, de Boer A, Boot H, Deneer VHM, Heringa M, Mol PGM et al. Interactie tussen clopidogrel en protonpompremmers. NTvG. 2011;155:A2442
  17. Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, Lanas A, Bhatt DL, Verheugt FW. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors: impact on platelet function and clinical outcome- a systematic review. Heart. 201399(8):520-7.
  18. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). Via: https://drug-interactions.medicine.iu.edu. Geraadpleegd op 3-10-2019
  19. Terkeltaub RA, Furst DE, Digiacinto JL, Kook KA, Davis MW. Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors. Arthritis Rheum. 2011;63(8):2226-37.
  20. Stichting Health Base. IA 265 colchicine – CYP3A4/P-gp-remmers. IA 265 colchicine – CYP3A4/P-gp-remmers. Via: https://www.commentarenmedicatiebewaking.nl/Healthbase#a2c72761-980b-4ac3-b62f-c322aa25e229_literature_ref_2. Geraadpleegd op 29-11-2019. 
  21. Swen JJ, Wessels JAM, Guchelaar HJ. Farmacogenetica: van abstract begrip naar klinische praktijk. Gebu. 2010;44(9):97-103.
  22. SmPC Pradaxa Via: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4703/smpc. Geraadpleegd op 31-10-2019.
  23. Z-Index. Via: https://www.z-index.nl/g-standaard/welk-informatie/medicatiebewaking. Geraadpleegd op 19-9-2019
  24. KNMP Kennisbank. Via: https://www.knmp.nl/producten/gebruiksrecht-g-standaard/medicatiebewaking-g-standaard/interacties. Geraadpleegd op 19-9-2019.
  25. KNMP Besliskaart interactiebeoordeling (november 2019). Via: https://www.knmp.nl/downloads/g-standaard/Besliskaartinteracties_2010_november.pdf/view.
  26. Stichting Health Base: https://www.healthbase.nl/over-health-base/wie-zijn-wij/. Geraadpleegd op 31-10-2019

Auteurs

  • Sanne van der Heijden, MSc, apotheker Stichting Geneesmiddelenbulletin, Utrecht