Dit artikel is een vertaling van Finch A, Pillans P. ’P-glycoprotein and its role in drug-drug interactions’ dat verscheen in ons Australische zusterblad Australian Prescriber 2014; 37: 137-139.
P-glycoproteïne is een eiwit dat zich onder meer in de plasmamembraan van cellen van de dunne darm en in de tubuluscellen van de nieren bevindt. Het fungeert als een pomp om lichaamseigen en -vreemde stoffen, zoals geneesmiddelen, uit deze cellen te transporteren. De functie van dit eiwit kan worden geremd of gestimuleerd door bepaalde geneesmiddelen en via dit mechanisme kunnen interacties ontstaan. In dit artikel worden voorbeelden van deze interacties gegeven (Gebu 2014; 48:120-124).
- Casus.
- Inleiding
- Begrippenlijst.
- Interacties en P-glycoproteïne
- Klinische relevantie en onderbouwing.
- P-glycoproteïne en CYP450: overeenkomsten en versc
- Tabel 1. Overzicht van remmers en inductoren van P-glycoproteïne.
- Voorbeelden van geneesmiddeleninteracties
- Plaatsbepaling
- Tabel 2. Stof- en merknamen.
- Literatuurreferenties
Casus. | terug naar boven |
Een vrouw van 80 jaar wordt voor atriumfibrilleren behandeld met digoxine 1 dd 0,125 mg, bisoprolol 1 dd 5 mg, en acenocoumarol (volgens schema trombosedienst).
Wegens een te hoge ventrikelfrequentie besluit de arts bisoprolol te vervangen door verapamil 3 dd 80 mg. Na ongeveer twee weken meldt de vrouw zich bij de arts omdat zij sinds een aantal dagen last heeft van misselijkheid en diarree. Bij nader onderzoek worden ventriculaire extrasystolen waargenomen.
De arts weet dat misselijkheid en diarree niet-cardiale bijwerkingen zijn die kunnen ontstaan door toxiciteit van digoxine. Ventriculaire extrasystolen zijn een cardiaal verschijnsel van overdosering van digoxine. De arts vermoedt dat verapamil een rol speelt, aangezien de dosering van digoxine niet is gewijzigd en bisoprolol deze bijwerkingen niet veroorzaakt. Hij belt de apotheker voor overleg.
De apotheker bevestigt het vermoeden van een geneesmiddeleninteractie. Omdat verapamil een remmend effect heeft op de werking van P-glycoproteïne in de darmwand en in de tubuluscellen van de nieren, wordt er minder digoxine uitgescheiden. De interactie kan leiden tot een stijging van de plasmaconcentratie van digoxine met ongeveer 40 tot 70%.2-4
Het is aannemelijk dat de klachten van de vrouw zijn toe te schrijven aan de interactie tussen verapamil en digoxine. Na het overleg wordt besloten om de dosering digoxine te verlagen (1 dd 0,0625 mg). Een paar dagen na de dosiswijziging verdwijnen de klachten.
Inleiding
Een interactie is een wisselwerking van geneesmiddelen die kan leiden tot een veranderde werkzaamheid of tot (meer) bijwerkingen (Gebu 1997; 31: 87-94). Deze interacties kunnen verlopen via verschillende mechanismen, bijvoorbeeld als twee geneesmiddelen een gelijksoortig of een tegengesteld farmacologisch effect in het lichaam hebben, of als deze combinatie de opname in of de eliminatie uit het lichaam beïnvloedt. Dat laatste is het geval bij interacties die verlopen via P-glycoproteïne, een eiwit dat zich bevindt in de membranen van verschillende lichaamscellen en fungeert als een pomp die lichaamseigen en -vreemde stoffen, zoals geneesmiddelen, uit deze cellen kan transporteren.
De aanwezigheid van P-glycoproteïne is voor het eerst beschreven in tumorcellen. Bij deze cellen was sprake van overmatige aanwezigheid van P-glycoproteïne in de celmembraan, waardoor oncolytica uit de tumorcellen werden getransporteerd. Dat resulteerde in een verminderde beschikbaarheid van oncolytica in die tumorcellen. De tumoren werden door dit mechanisme resistent tegen bepaalde oncolytica. P-glycoproteïne wordt daarom ook wel het ’MultiDrug Resistance’ (MDR)-eiwit genoemd.1
In dit artikel worden interacties en P-glycoproteïne eerst in algemene zin besproken, waarbij wordt ingegaan op de functie en lokalisatie van P-glycoproteïne. Vervolgens worden de overeenkomsten en verschillen tussen P-glycoproteïne en CYP3A4 besproken. Daarna worden voorbeelden gegeven van geneesmiddeleninteracties waarbij P-glycoproteïne een rol speelt. Afgesloten wordt met een plaatsbepaling.
Begrippenlijst. | terug naar boven |
Biologische beschikbaarheid. De fractie van een dosis van een geneesmiddel die onveranderd in de algemene circulatie terechtkomt.
Cytochroom P450. Cytochroom P450, afgekort als CYP450, is een enzymsysteem dat is betrokken bij de biotransformatie van lichaamseigen en -vreemde stoffen. De CYP-families worden aangeduid met een cijfer achter CYP, de hoofdletter achter dit cijfer geeft de subfamilie aan, en het laatste cijfer is een aanduiding voor de individuele enzymen (bv. CYP2D6 en CYP3A4).2
Interactie. Een interactie is een wisselwerking tussen geneesmiddelen die kan leiden tot een veranderde werkzaamheid of tot (meer) bijwerkingen (Gebu 1997; 31: 87-94). Interacties kunnen farmacodynamisch of -kinetisch zijn.
P-glycoproteïne. Een transporteiwit dat zich bevindt in de membranen van verschillende lichaamscellen, zoals de darmcellen en tubuluscellen. P-glycoproteïne werkt als zogenoemde effluxpomp en transporteert zowel lichaamseigen (bv. lipiden) als lichaamsvreemde stoffen (bv. geneesmiddelen) uit deze cellen. In het geval van de darm- en tubuluscellen transporteert P-glycoproteïne deze stoffen terug naar het darmlumen of uit de bloedbaan naar de urine zodat respectievelijk de gastro-intestinale absorptie wordt verminderd en de tubulaire secretie wordt bevorderd.1
Remmer en inductor. Een geneesmiddel kan een remmend effect hebben op de werking van P-glycoproteïne (remmer) of juist een stimulerend effect (inductor). Bij P-glycoproteïne zorgt een remmer ervoor dat de plasmaconcentratie van het substraat (zie hieronder) toeneemt, en een inductor dat de plasmaconcentratie van het substraat afneemt.
Substraat. De stof, in dit artikel een geneesmiddel, waarop een enzym of een eiwit (hier P-glycoproteïne) inwerkt.
Therapeutische breedte. De concentraties waarbinnen een geneesmiddel (net) werkzaam en niet toxisch is. Een smalle therapeutische breedte betekent dat de effectieve en toxische concentraties van een geneesmiddel dicht bij elkaar liggen. In het algemeen geldt dat hoe geringer de therapeutische breedte van een geneesmiddel is, hoe groter de invloed van een farmacokinetische interactie zal zijn (Gebu 2003; 37: 25-30).
Interacties en P-glycoproteïne
Interacties. Als een combinatie van geneesmiddelen leidt tot een veranderde werkzaamheid of tot (meer) bijwerkingen (Gebu 1997; 31: 87-94) wordt gesproken van een interactie. Deze interacties kunnen verlopen via verschillende mechanismen. Er wordt onderscheid gemaakt tussen farmacodynamische en farmacokinetische interacties.
Farmacodynamische interacties. Farmacodynamische interacties ontstaan doordat middelen met een soortgelijk of tegengesteld farmacologisch effect in het lichaam worden gecombineerd, waarbij de effecten elkaar versterken of juist doen afnemen.
Farmacokinetische interacties. De tweede groep interacties heeft betrekking op de wijze waarop geneesmiddelen in het lichaam worden verwerkt, namelijk op de absorptie (opname), de distributie (verdeling), het metabolisme en de excretie (Gebu 2003; 37: 25-30). Beïnvloeding van de enzymen van cytochroom P450 (CYP450) heeft bijvoorbeeld een effect op het metabolisme. Tot farmacokinetische interacties behoren ook die waarbij P-glycoproteïne een rol speelt.
P-glycoproteïne. Het eiwit P-glycoproteïne kan lichaamseigen en -vreemde stoffen (substraten), zoals sommige geneesmiddelen, de cel uitpompen. Door P-glycoproteïne wordt de eliminatie van substraten via de gal en de urine bevorderd, en de biologische beschikbaarheid van oraal toegediende geneesmiddelen verminderd. P-glycoproteïne beperkt daarnaast de penetratie van geneesmiddelen en stoffen die de systemische circulatie hebben bereikt naar weefsels, zoals de hersenen, de testikels en de placenta. Aangenomen wordt dat P-glycoproteïne, evenals CYP450, een beschermende functie heeft tegen potentieel toxische stoffen.5 6
De substraten (bv. colchicine, digoxine), maar ook de middelen die de functie van P-glycoproteïne kunnen remmen (bv. verapamil) of stimuleren (hypericum (sint-janskruid) en rifampicine), hebben een uiteenlopende chemische structuur.7 In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de middelen die P-glycoproteïne beïnvloeden. Vooralsnog kan op basis van de chemische structuur en eigenschappen van een geneesmiddel niet worden voorspeld of het affiniteit heeft voor P-glycoproteïne.8
Lokalisatie. Darm (absorptie). De epitheliale celwand van de dunne darm is niet alleen de plaats waar geneesmiddelen worden geabsorbeerd, maar is tevens een belangrijke barrière tegen de absorptie van lichaamsvreemde stoffen. P-glycoproteïne bevindt zich in de luminale membraan van de gehele darm vanaf het duodenum tot en met het rectum en met name in de dunne darm. Hier transporteert P-glycoproteïne in de enterocyt opgenomen substraten terug naar het darmlumen, waardoor de biologische beschikbaarheid vermindert.2 4 5 7
Nieren (eliminatie). P-glycoproteïne komt voor in de membraan van de proximale tubuluscellen in de nieren. Daar transporteert P-glycoproteïne geneesmiddelen die via tubulaire secretie worden uitgescheiden naar de urine. Dit betreft slechts weinig middelen, waaronder digoxine.2 4 5 7
Klinische relevantie en onderbouwing. | terug naar boven |
Of een interactie klinisch relevant is en nadelige gevolgen kan hebben voor de patiënt is onder meer afhankelijk van geneesmiddelengerelateerde factoren, zoals de dosis van het geneesmiddel, de therapeutische breedte en comorbiditeit (Gebu 1997; 31: 87-94). In het algemeen kan een interactie als klinisch relevant worden beschouwd als de gevolgen ernstig kunnen zijn of als deze consequenties heeft voor het beleid (zoals in de casus, pag. 120). De kans op een klinisch relevante interactie is verhoogd als een geneesmiddel met een smalle therapeutische breedte bij de interactie is betrokken.
De kennis over geneesmiddeleninteracties is doorgaans gebaseerd op onderzoek uit een lagere categorie van wetenschappelijk bewijs, vaak farmacokinetisch onderzoek met kleine aantallen gezonde vrijwilligers. Kennis over interacties is daarnaast gebaseerd op het farmacologisch mechanisme, op in-vitro-onderzoek of op dieronderzoek en hiervan is de klinische relevantie onduidelijk.
P-glycoproteïne en CYP450 overeenkomsten en verschillen
Voorbeelden van geneesmiddeleninteracties
In tabel 1 is een overzicht gegeven van middelen die als remmer of inductor kunnen zijn betrokken bij interacties die verlopen via P-glycoproteïne. De klinisch relevante interacties, waarvan hieronder voorbeelden worden beschreven, zijn opgenomen in de medicatiebewaking van huisarts- en apotheekinformatiesystemen.2 3 De beoordeelde en klinisch relevant bevonden interacties worden bewaakt door de apotheker.
Remmers. Antibiotica. Macroliden zijn remmers van P-glycoproteïne (en CYP3A4).2 Als macroliden worden gecombineerd met een substraat voor P-glycoproteïne, zoals colchicine of digoxine, kan de plasmaconcentratie van dat substraat stijgen.
Colchicine is substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne.2 3 Het is een middel met een smalle therapeutische breedte, hetgeen inhoudt dat de effectieve en toxische concentratie dicht bij elkaar liggen. In combinatie met macroliden, bijvoorbeeld claritromycine en erytromycine, is het risico op een intoxicatie door colchicine vergroot.2 3 Er zijn casuïstische mededelingen beschreven van patiënten met een verminderde nierfunctie, die met colchicine werden behandeld en na het toevoegen van een macrolide een fatale colchicine-intoxicatie kregen. Als een remmer van CYP3A4 en P-glycoproteïne wordt voorgeschreven aan een patiënt die al colchicine gebruikt, dient het nieuw voorgeschreven middel te worden vervangen, of dient colchicine in de laagst mogelijke dosering worden gegeven en dient de patiënt bij de eerste symptomen van colchicinetoxiciteit (bv. buikpijn, misselijkheid of bloederige diarree) de arts te raadplegen.2 3
Ook digoxine is een middel met een smalle therapeutische breedte. Bewijs voor de interactie tussen macroliden, met name claritromycine, en digoxine is voornamelijk afkomstig uit casuïstische mededelingen en farmacokinetisch onderzoek.11-14 In een Canadees patiëntcontrole-onderzoek (1994-2000) met 1.051 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen vanwege digoxinetoxiciteit, bleek dat het risico hierop statistisch significant verhoogd bij patiënten die in de drie weken daarvoor waren behandeld met claritromycine (relatief risico RR 11,7 [95%BI=7,5-18,2]).15 De interactie is te vermijden door een ander antibioticum te gebruiken.2-4 Als dat niet mogelijk is, dient de plasmaconcentratie van digoxine te worden gecontroleerd en dienen patiënten te worden geïnformeerd over de verschijnselen van toxiciteit, zoals misselijkheid, braken, wazig zien of hartritmestoornissen.2 3
Antimycotica. De antimycotica itraconazol, posaconazol en voriconazol zijn sterke remmers van P-glycoproteïne en CYP3A4. Interacties met deze middelen worden in de paragraaf over de anticoagulantia in detail besproken.
Cardiovasculaire middelen. Anti-aritmica. Een aantal anti-aritmica remt de werking van P-glycoproteïne. Dit geldt voor amiodaron, diltiazem, kinidine, propafenon en verapamil.2 3
Tetraparese ofwel krachtsvermindering van alle vier ledematen is beschreven bij een patiënt die verapamil gebruikte en colchicine kreeg ter behandeling van een jichtaanval.16 Verondersteld wordt dat verapamil de werking van P-glycoproteïne in de bloedhersenbarrière remde, waardoor de concentratie van colchicine in de liquor werd verhoogd.2 3 16 Diltiazem verhoogt de plasmaconcentratie van colchicine minder sterk dan verapamil.2 3
Als het P-glycoproteïnesubstraat digoxine gelijktijdig met verapamil wordt gegeven (zie casus, pag. 120), kan de plasmaconcentratie van digoxine toenemen met het risico op ernstige bijwerkingen. Deze interactie is met name gebaseerd op de gegevens van farmacokinetisch onderzoek. In de praktijk wordt geadviseerd om de dosering van digoxine te halveren, de digoxineconcentratie na aanvang van de behandeling met verapamil gedurende één tot twee weken te controleren, en de patiënt te informeren over de mogelijke bijwerkingen van digoxine als verapamil aan de behandeling wordt toegevoegd.2 3 In combinatie met diltiazem is het effect op de digoxineconcentratie minder duidelijk. Uit farmacokinetisch onderzoek met diltiazem en digoxine kwamen uiteenlopende resultaten.2-4 Als diltiazem wordt toegevoegd aan een bestaande behandeling met digoxine is geen dosisaanpassing noodzakelijk, maar dient de plasmaconcentratie wel te worden gecontroleerd en dient de patiënt te worden geïnformeerd over mogelijke bijwerkingen van digoxine.2 3
Ook als amiodaron of propafenon aan een behandeling met digoxine worden toegevoegd, bestaat het risico op toename van de plasmaconcentratie van digoxine.2 3 Patiënten dienen bij de toevoeging van amiodaron te worden geïnformeerd over de mogelijke bijwerkingen van digoxine. Als propafenon wordt toegevoegd, moet bovendien een dosisverlaging van digoxine worden besproken.2 3
De resultaten van een aantal farmacokinetische onderzoeken toonden dat kinidine de plasmaconcentratie van digoxine verdubbelt. In casuïstische mededelingen leidde de combinatie tot toxiciteit van digoxine, zoals misselijkheid en braken.2-4 17 Dosisaanpassing van digoxine is vereist als kinidine aan de behandeling wordt toegevoegd.2 3
Immunosuppressiva. Oncolytica worden met name gemetaboliseerd via CYP450.2-4 Uit farmacokinetisch onderzoek zijn er aanwijzingen dat gelijktijdig gebruik van het immunosuppressivum ciclosporine, een remmer van P-glycoproteïne, en het oncolyticum etoposide, substraat van P-glycoproteïne, de plasmaconcentratie van de laatstgenoemde kan verhogen. De fabrikant van etoposide adviseert om bij hoge doseringen van ciclosporine de dosering van intraveneus etoposide te halveren om bijwerkingen te voorkomen.2 3 18
Ciclosporine is voorts substraat van CYP3A4 en P-glycoproteïne. De plasmaconcentratie van ciclosporine kan stijgen door het gelijktijdig gebruik van remmers van CYP3A4, waarvan een groot deel ook remmer is van P-glycoproteïne (bv. itraconazol en verapamil). Dit kan nefrotoxiciteit veroorzaken.2-4
Proteaseremmers. De proteaseremmer ritonavir is een remmer van P-glycoproteïne, maar beïnvloedt daarnaast diverse CYP-enzymen.2-4 Het middel wordt als zogenoemde ’booster’ gebruikt als onderdeel van combinatie antiretrovirale therapie (c-ART) bij patiënten met een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV).3 Ritonavir gaat interacties aan met veel verschillende middelen. In hoeverre P-glycoproteïneremming hiervoor verantwoordelijk is, is niet opgehelderd.
Inductoren. Hypericum. Hypericum is een kruidengeneesmiddel dat een aanzienlijk aantal interacties kan veroorzaken. Het is als zelfzorgmiddel in de apotheek te koop (Uitsluitend Apotheek (UA)-status), en wordt tevens in drogisterijen als gezondheidsproduct aangeboden vallend onder de Warenwet (Gebu 2012; 46: 37-41 en Gebu 2014; 48: 117-118). Hypericum is een inductor van P-glycoproteïne. Via dat mechanisme kan het middel mogelijk een interactie aangaan met digoxine. De resultaten van farmacokinetisch onderzoek toonden dat hypericum de plasmaconcentratie van digoxine met ongeveer een kwart verlaagt. Geadviseerd wordt om de combinatie te vermijden.2-4
Substraten. Anticoagulantia. De direct werkende anticoagulantia apixaban en rivaroxaban, en dabigatranetexilaat, de prodrug van dabigatran, zijn substraat voor P-glycoproteïne. Apixaban en rivaroxaban zijn daarnaast substraat voor CYP3A4.2 3 De fabrikanten hebben, met name op basis van farmacokinetisch onderzoek, adviezen opgesteld over het gelijktijdig gebruik met remmers en inductoren van P-glycoproteïne.19-21
De fabrikant van apixaban geeft in de productinformatie aan dat de combinatie met sterke remmers van CYP3A4 en P-glycoproteïne, zoals de antimycotica itraconazol, posaconazol en voriconazol, of proteaseremmers, bijvoorbeeld ritonavir, de plasmaconcentratie van apixaban kan verhogen met een factor twee met een verhoogd risico op bloedingen. Deze combinaties worden vanwege een verhoogd risico op bloedingen door de fabrikant ontraden.19 In combinatie met een inductor (bv. rifampicine) kan de plasmaconcentratie van apixaban worden verminderd.19 Voor rivaroxaban gelden soortgelijke aanbevelingen. Van rivaroxaban is in farmacokinetisch onderzoek bij gezonde proefpersonen gevonden dat de plasmaconcentratie is verhoogd in combinatie met ritonavir.22 Vanwege een mogelijk verhoogd bloedingsrisico wordt de combinatie van rivaroxaban met sterke remmers van P-glycoproteïne in de productinformatie ontraden.20
In de productinformatie van dabigatran wordt aangegeven dat de plasmaconcentratie van dabigatran kan toenemen bij het gelijktijdige gebruik van een remmer van P-glycoproteïne.21 De combinatie van sterke remmers, zoals itraconazol en ciclosporine is gecontraïndiceerd. De combinatie met tacrolimus, eveneens een sterke remmer, is niet onderzocht en wordt door de fabrikant ontraden.2 3 21 De fabrikant adviseert om, afhankelijk van de indicatie (alleen bij profylaxe van veneuze trombo-embolie bij chirurgie), de dosering te verlagen als dabigatran gelijktijdig wordt gebruikt met zwakke remmers (bv. amiodaron, kinidine of verapamil).21 In combinatie met de trombocytenaggregatieremmer ticagrelor, een zwakke remmer van P-glycoproteïne, stijgt de plasmaconcentratie van dabigatran in geringe mate en is geen dosisverlaging nodig.3 21
In hoeverre het risico op ernstige bloedingen toeneemt bij de hierboven beschreven interacties, is niet bekend uit onderzoek. Op grond van het werkingsmechanisme is een verhoogd bloedingsrisico wel te verwachten. Een interactie met een direct werkend anticoagulans kan ernstig verlopen, omdat deze middelen een smalle therapeutische breedte hebben, het effect van deze middelen niet meetbaar is, en omdat er thans geen antidotum beschikbaar is (Gebu 2012; 46: 58-60).
Plaatsbepaling | terug naar boven |
P-glycoproteïne komt in verschillende lichaamscellen voor en fungeert daar als effluxpomp om onder meer geneesmiddelen uit de cel te transporteren. De betrokkenheid van P-glycoproteïne bij geneesmiddeleninteracties heeft met name te maken met de aanwezigheid in de darmen en in de nieren, waar dit eiwit respectievelijk de gastro-intestinale absorptie verminderd en de tubulaire secretie bevordert.
Gegevens over geneesmiddeleninteracties zijn doorgaans gebaseerd op farmacokinetisch onderzoek bij een klein aantal gezonde vrijwilligers dat in het kader van de registratie wordt uitgevoerd, en waarin de invloed van toediening van twee geneesmiddelen op de plasmaconcentratie van één van beide wordt onderzocht. Op basis daarvan worden adviezen over het gebruik geformuleerd die in de productinformatie worden opgenomen. Soms komen er aanwijzingen over interacties uit casuïstische mededelingen. Ofschoon de onderbouwing van interacties met P-glycoproteïne minder robuust is dan bij onderzoek naar de werkzaamheid van geneesmiddelen, dient in een aantal gevallen rekening te worden gehouden met mogelijk ernstige of soms zelfs fatale gevolgen.
Er is echter nog maar weinig bekend over de klinische relevantie van interacties met P-glycoproteïne. De praktische consequenties zijn vooralsnog zeer beperkt. Momenteel is een aantal interacties die verlopen via P-glycoproteïne opgenomen in de medicatiebewaking van huisarts- en apotheekinformatiesystemen. Mogelijk wordt de praktische betekenis van P-glycoproteïne in de toekomst groter en dan zal hierop in het Geneesmiddelenbulletin worden teruggekomen. Als een middel met een smalle therapeutische breedte bij de interactie is betrokken of als de gevolgen van de interactie ernstig kunnen zijn, bijvoorbeeld bij digoxine of colchicine in combinatie met de remmers claritromycine of verapamil, is substitutie of dosisaanpassing nodig, en moet voorzichtigheid worden betracht. Het is van belang dat voorschrijvers en apothekers zich bewust zijn van de mogelijke geneesmiddeleninteracties die via P-glycoproteïne verlopen. Kennis van deze interacties kan een veilige en effectieve behandeling waarborgen.
Literatuurreferenties | terug naar boven |
1. Thiebault F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Cellular localisation of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 7735-7738.
2. Commentaren Medicatiebewaking 2014/2015. Houten: Health Base, 2013.
3. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2014.
4. Baxter K. (red.). Stockley’s drug interactions. London: Pharmaceutical Press, 2013.
5. Konig J, Muller F, Fromm MF. Transporters and drug-drug interactions: Important determinants of drug disposition and effects. Pharmacol Rev 2013; 65: 944-966.
6. Sadeque AJM, Wandel C, He H, Shah S, Wood AJ. Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 231-237.
7. Fromm MF. Importance of P-glycoprotein at blood-tissue barriers. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 424-429.
8. Ho RH, Kim RB. Transporter and drug therapy: implications for drug disposition and disease. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 260-277.
9. Canaparo R, Finnstrom N, Serpe L, Nordmark A, Muntoni E, Eandi M, et al. Expression of CYP3A isoforms and P-glycoprotein in human stomach, jejunum, and ileum. Clin Exp Pharmacol Physiol 2007; 34: 1138-1144.
10. Anoniem. Is there more to learn about cytochrome P450 enzymes? DTB 2014; 5: 57-60.
11. Rengelshausen J, Göggelmann C, Burhenne J, Riedel KD, Ludwig J, Weiss J, et al. Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin-clarithromycin interaction. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 32-38.
12. Gurley BJ, Barone GW, Williams DK, Carrier J, Breen P, Yates CR, et al. Effect of milk thistle (Silybum marianum) and black cohosh (Cimicifuga racemosa) supplementation on digoxin pharmacokinetics in humans. Drug Metab Dispos 2006; 34: 69-74.
13. Gurley BJ, Swain A, Barone GW, Williams DK, Breen P, Yates CR, et al. Effect of goldenseal (Hydrastis canadensis) and kava kava (Piper methysticum) supplementation on digoxin pharmacokinetics in humans. Drug Metab Dispos 2007; 35: 240-245.
14. Gurley BJ, Swain A, Williams DK, Barone G, Battu SK. Gauging the clinical significance of P-glycoprotein-mediated herb-drug interactions: comparative effects of St. John's wort, Echinacea, clarithromycin, and rifampin on digoxin pharmacokinetics. Mol Nutr Food Res 2008; 52: 772-779.
15. Juurlink DN, Mamdani M, Kopp A, Laupacis A, Redelmeier DA. Drug-drug interactions among elderly patients hospitalized for drug toxicity. JAMA 2003; 289: 1652-1658.
16. Tröger U, Lins H, Scherrmann JM, Wallesch CW, Bode-Böger SM. Tetraparesis associated with colchicine is probably due to inhibition by verapamil of the P-glycoprotein efflux pump in the blood-brain barrier. BMJ 2005; 331: 613.
17. Wessler JD, Grip LT, Mendell J, Giugliano RP. The P-glycoprotein transport system and cardiovascular drugs. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 2495-2502.
18. Productinformatie etoposide (Vepesid®), via: cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
19. Productinformatie apixaban (Eliquis®), via: ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
20. Productinformatie rivaroxaban (Xarelto®), via: ema.europe.eu, human medicine’s, EPAR’s.
21. Productinformatie dabigatran (Pradaxa®), via: ema.europe.eu, human medicine’s, EPAR’s.
22. Mueck W, Kubitza D, Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2013;76: 455-66.
