Geneesmiddelengeïnduceerde seksuele functiestoornissen


CME-toets.
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).

Seksuele functiestoornissen kunnen verschillende oorzaken hebben, zoals psychische problemen of somatische aandoeningen. Ook geneesmiddelen kunnen de seksuele functie van mannen en vrouwen negatief beïnvloeden. In dit artikel worden de beschikbare gegevens over geneesmiddelengeïnduceerde seksuele functiestoornissen op een rij gezet (Gebu 2013; 47: 99-105).


Terug naar boven

Seksuele functiestoornissen, zoals een verminderde libido, een erectiestoornis, verminderde lubricatie, of het uitblijven van een ejaculatie, kunnen niet alleen voor de patiënt maar ook voor de partner en de relatie problematisch zijn. De stoornissen kunnen verschillende oorzaken hebben, zoals sociale (bv. relationeel) of psychische problemen, somatische aandoeningen of het gebruik van alcohol en stimulerende middelen. Ook geneesmiddelen kunnen zowel bij mannen als vrouwen seksuele functiestoornissen veroorzaken. Bij patiënten die last krijgen van bijwerkingen, zoals geneesmiddelengeïnduceerde seksuele functiestoornissen, bestaat het risico dat zij minder therapietrouw zijn (Gebu 2012; 46: 49-55).
In Gebu 1985; 19: 13-18 is de relatie tussen seksuele functiestoornissen en geneesmiddelen voor het laatst in een hoofdartikel beschreven. In dit artikel zullen eerst worden besproken de seksuele responscyclus en de seksuele functie, de seksuele functiestoornissen en de uitkomstmaten. Daarna worden achtereenvolgens de geneesmiddelengroepen besproken die in verband worden gebracht met seksuele functiestoornissen. Dit zijn de antihypertensiva, antidepressiva, antipsychotica, antilipaemica, anti-epileptica, geneesmiddelen bij de behandeling van aspecifieke mictieklachten, en een groep overige middelen. In een algemene paragraaf worden praktische aanbevelingen en maatregelen besproken. Afgesloten wordt met een plaatsbepaling.


Terug naar boven

Seksuele responscyclus en seksuele functie. De seksuele responscyclus verwijst naar de fysiologische veranderingen die in het lichaam ontstaan na seksuele stimulatie.1 Oorspronkelijk werd de seksuele responscyclus ingedeeld in vier fasen, de indeling van Masters en Johnson: opwinding, plateaufase, orgasme en herstelfase. Thans worden de volgende fasen onderscheiden: verlangen ofwel libido, opwinding, orgasme en herstelfase. Voor de meeste seksuele functiestoornissen vormt deze indeling de basis.1
De seksuele functie wordt bepaald door sociale, psychische en somatische factoren die nauw verband houden met elkaar. Voorwaarde voor een normale seksuele functie is dat lichamelijke en genitale functies (anatomisch, endocrien, neurologisch en vasculair) intact zijn. In het geval van voldoende seksueel verlangen kunnen stimuli, waaronder zintuiglijke, de seksuele opwinding vergroten. Bij mannen ontstaat in de opwindingsfase een erectie, bij vrouwen zwelt de clitoris op en is er sprake van vaginale lubricatie. Voortgaande stimulatie leidt tot het orgasme, bij mannen gepaard gaand met een ejaculatie. Na het orgasme herstelt het lichaam en verdwijnt de opwinding.1 2 Al deze fysiologische veranderingen worden gemedieerd door hormonen en neurotransmitters (bv. in het limbische systeem).1-3
Seksuele functiestoornissen. Volgens de vijfde editie van de ’Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’ (DSM-5), het classificatiesysteem voor psychiatrische stoornissen van de ’American Psychiatric Association’, is sprake van een seksuele functiestoornis, ofwel seksuele dysfunctie, als deze stoornis duidelijk lijden veroorzaakt.4 De stoornissen kunnen betrekking hebben op de verschillende onderdelen van de seksuele responscyclus (zie hierboven), bijvoorbeeld een seksuele stoornis met een verminderd verlangen, een erectiestoornis of een orgasmestoornis.4 Een seksuele functiestoornis kan het gevolg zijn van sociale of psychische problemen, aandoeningen waaronder endocriene of neurologische, en kan ook worden veroorzaakt door geneesmiddelen.
Uitkomstmaten.In de onderzoeken die verderop worden beschreven, werden gegevens over seksuele functiestoornissen op verschillende manieren verzameld. In een enkel geval worden (niet-gevalideerde) vragenlijsten gebruikt, soms beoordeelt de arts of er sprake is van een functiestoornis en in andere onderzoeken wordt niet beschreven op welke manier dit gebeurt.

Begrippenlijst.

Absolute risicoreductie (ARR). Het risico op een bepaalde gebeurtenis, bijvoorbeeld een bijwerking, in de controlegroep minus het risico hierop in de behandelde groep.
Number Needed to Harm (NNH).Het NNH geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt bij één extra patiënt een ongunstige uitkomst te verkrijgen.
Relatief Risico (RR). Het risico op een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Ry) gedeeld door het risico in de controlegroep (Rx). Formule: RR = Ry/Rx.
Odds Ratio (OR). Een maat die het relatief risico (RR) benadert, gedefinieerd als de kans dat een gebeurtenis plaatsvindt gedeeld door de kans dat deze niet plaatsvindt.

Typen bijwerkingen, oorzakelijk verband en categorieën van wetenschappelijk bewijs.
Typen bijwerkingen. Er worden twee typen bijwerkingen van geneesmiddelen onderscheiden, namelijk de type I-bijwerkingen (ook wel type A genoemd) en de type II-bijwerkingen (ook wel type B genoemd). Type I-bijwerkingen zijn reacties die op grond van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel zijn te verwachten. Ze zijn vaak dosisafhankelijk. Type II-bijwerkingen zijn ongewone (en onvoorspelbare) reacties die niet aan de hand van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel kunnen worden verwacht (Gebu 2001; 35: 133-137).
Oorzakelijk verband. Het oorzakelijke verband is van belang om vast te stellen of een reactie daadwerkelijk door een geneesmiddel is veroorzaakt. Hierover kan onzekerheid bestaan bij casuïstische mededelingen of bij meldingen bij bijwerkingencentra. Het verband kan aannemelijk worden gemaakt als kan worden aangetoond dat de bijwerking verdwijnt als het gebruik van het geneesmiddel wordt gestaakt (dechallenge) en terugkomt als opnieuw met het geneesmiddel wordt begonnen (rechallenge) (Gebu 2011; 45: 132). De Naranjo-score, een lijst van beoordelingscriteria waarmee de waarschijnlijkheid dat een bijwerking door een geneesmiddel wordt veroorzaakt, kan worden vastgesteld (Gebu 2011; 45: 132), kan hierbij behulpzaam zijn.
Categorieën van wetenschappelijk bewijs. In Gebu 2012; 46: 25-29 werden de categorieën van wetenschappelijk bewijs ten aanzien van bijwerkingen uiteengezet. De hoogste bewijscategorie (A) wordt vertegenwoordigd door het gerandomiseerde onderzoek (of meta-analysen daarvan). Een voorwaarde is wel dat dat gerandomiseerd onderzoek voldoende statistische zeggingskracht heeft om verschillen te kunnen tonen. Observationeel onderzoek, bijvoorbeeld patiëntcontrole- en cohortonderzoek, (categorie B) is vaak geschikter om (zeldzame) bijwerkingen op te sporen Gebu 2012; 46: 25-29). De resultaten uit observationeel onderzoek kunnen echter zijn vertekend onder meer door het ontbreken van randomisatie. De andere categorieën zijn: uitgebreide meldingen bij bijwerkingenbureaus (C), gegevens uit de registratietekst (D), casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingenbureaus (E), en de mening van deskundigen of gegevens ontleend aan leerboeken en overzichtsartikelen zonder duidelijke bronvermelding (F). Deze laatste categorie wordt in dit artikel niet besproken.


Terug naar boven

Achtergrond. Het gebruik van antihypertensiva wordt in verband gebracht met seksuele functiestoornissen.5 De mechanismen die hieraan ten grondslag liggen, zijn thans niet volledig opgehelderd. Verondersteld wordt dat de bloeddrukverlaging door gebruik van antihypertensiva mogelijk leidt tot een verminderde bloedtoevoer naar de zwellichamen van de penis en dus tot erectiestoornissen (type I/A-bijwerking).6 Er is echter geen bewijs voor dit veronderstelde mechanisme. Op welke manier antihypertensiva andere seksuele functiestoornissen veroorzaken, is niet bekend (type II/B-bijwerking). De effecten van antihypertensiva op het seksueel functioneren bij de vrouw zijn slecht onderzocht.
Gegevens wetenschappelijke literatuur. β-blokkers. In een in 2002 gepubliceerd literatuuroverzicht werden gerandomiseerde onderzoeken verzameld waarin de relatie tussen het gebruik van β-blokkers en seksuele functiestoornissen werd onderzocht (categorie A).7 De auteurs van het literatuuroverzicht verzamelden zes onderzoeken met in totaal 14.897 mannen en vrouwen waarin de seksuele activiteit, het seksuele verlangen, erectiestoornissen en de frequentie van geslachtsgemeenschap werden onderzocht. Deze onderzoeken waren primair opgezet om de werkzaamheid van β-blokkers bij de behandeling van hartfalen, hypertensie en myocardinfarct te onderzoeken. In deze onderzoeken was de frequentie van seksuele functiestoornissen 21,6% in de groep die een β-blokker kreeg in vergelijking met 17,4% in de placebogroep, een niet-significant verschil (categorie A). Het risico op een erectiestoornis was in drie onderzoeken met in totaal 9.226 mannen wel significant verhoogd (relatief risico RR 1,22 [95%BI=1,05-1,41]). Voorts staakten significant meer patiënten het gebruik van een β-blokker dan een placebo vanwege deze bijwerkingen (1,3 vs. 0,3%, Number Needed to Harm (NNH) 438 per jaar).7 8 De onderzoekers beschikten over onvoldoende gegevens over de gebruikte doseringen om de effecten van β-blokkers onderling te kunnen vergelijken.7
In een cohort van 28.691 mannen (20-75 jr.) bleek dat 20% van de gebruikers van β-blokkers bij de behandeling van hypertensie een erectiestoornis had (categorie B).9 In Finland werden in 1999 ruim 2.800 mannen van 55, 65 en 75 jaar uit het nationale bevolkingsregister verzocht om een vragenlijst in te vullen waarin informatie werd gevraagd over onder meer geneesmiddelengebruik en erectiestoornissen.6 Na vijf jaar ontvingen zij weer dezelfde vragenlijst. 1.665 mannen reageerden op beide verzoeken. Mannen waarvan gegevens over erectiestoornissen ontbraken of met matige of ernstige erectiestoornissen werden uitgesloten van het cohort, dat uit 1.000 mannen bestond. In de analyse werd gecorrigeerd voor verstorende factoren, zoals leeftijd, cardiovasculaire aandoeningen, gebruik van middelen bij cardiovasculaire aandoeningen en factoren die van invloed waren op erectiestoornissen. Er kon geen significant verhoogd risico op erectiestoornissen bij gebruik van selectieve (104 mannen) of niet-selectieve β-blokkers (22 mannen) aannemelijk worden gemaakt (categorie B).6
(Thiazide)diuretica. In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek naar de effecten van thiazidediuretica op de kwaliteit van leven werden 176 mannen (gem. 61 jr.) met hypertensie ingesloten (categorie A).10 Na twee maanden werd met de ’Sexual Symptom Distress Index’ (SSDI), een niet-gevalideerde vragenlijst, de seksuele functie gekwantificeerd. De resultaten toonden dat er een statistisch significante afname was van het seksuele verlangen bij gebruik van diuretica en dat erectie- en ejaculatiestoornissen vaker voorkwamen.10 In de discussieparagraaf geven de auteurs aan dat de resultaten van vragenlijsten geen objectieve maat zijn voor seksuele functiestoornissen, en dat de onderzoeksduur van twee maanden relatief kort is.10 Het onderliggende mechanisme van de bijwerking is onbekend (type II/B-bijwerking).
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (902 pat., 557 mannen), dat primair was opgezet om de werkzaamheid te onderzoeken, hadden significant meer mannen erectiestoornissen bij het gebruik van chloortalidon dan met placebo (categorie A).11 Gegevens over het seksueel functioneren werden verzameld in een vraaggesprek zonder gevalideerde vragenlijst.11 In het tweede onderzoek uit 1991 (697 pat., 56% man), waarin eveneens de effecten van verschillende diëten (normaal dieet, natriumarm en kaliumrijk dieet, of dieet gericht op gewichtsverlies) werd onderzocht, werden de effecten op de seksuele functie van mannen en vrouwen afzonderlijk geanalyseerd.12 Mannen hadden significant meer erectiestoornissen in de groep die chloortalidon kreeg en een normaal dieet volgde, vergeleken met de placebogroep met een normaal dieet (28 vs. 3%).12 Bij vrouwen werd geen nadelig effect op de seksuele functie door chloortalidon vastgesteld.12 In het eerder beschreven Finse cohortonderzoek uit 2007 was het risico op erectiestoornissen niet-significant verhoogd bij mannen die diuretica gebruikten vergeleken met niet-gebruikers (categorie B).6
Overige antihypertensiva. In het hierboven genoemde Finse cohortonderzoek was het risico op erectiestoornissen bij het gebruik van calciumantagonisten (RR 1,8 [1,0-2,4]) en angiotensine (AT) II-antagonisten (RR 2,2 [1,0-4,7]) verhoogd vergeleken met niet-gebruikers, maar niet bij het gebruik van ACE-remmers (categorie B).6
Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb is één melding gedaan van een erectiestoornis na het gebruik van de centraal aangrijpende α-blokker clonidine (categorie E).13 Van spironolacton dat de androgeenreceptor blokkeert, zijn bij Lareb thans acht meldingen gedaan van erectiestoornissen (categorie E, type I/A-bijwerking).


Terug naar boven

Achtergrond. De frequentst voorgeschreven antidepressiva zijn de serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en de tricyclische antidepressiva (TCA’s).14 Daarnaast wordt een aantal middelen ingedeeld in een groep van overige antidepressiva (bv. bupropion, venlafaxine). De mono-amine-oxidase (MAO)-remmers worden incidenteel toegepast.14 In verschillende mate verhogen antidepressiva, naar wordt verondersteld via remming van de opname of de afbraak van serotonine en noradrenaline, de concentratie van deze neurotransmitters in de synapsspleet.15 Gesuggereerd wordt dat deze beïnvloeding, met name van serotonine, verantwoordelijk is voor seksuele functiestoornissen (type I/A-bijwerking).3 16 Psychologische problemen en psychiatrische aandoeningen kunnen ook seksuele functiestoornissen veroorzaken. Bij patiënten die antidepressiva gebruiken, kan het daarom lastig zijn om vast te stellen of de aandoening of het geneesmiddel de oorzaak is.
Gegevens wetenschappelijke literatuur.Selectieve serotonine-heropnameremmers. Al in Gebu 1999; 33: 111 werd aangegeven dat SSRI’s in verband worden gebracht met erectiestoornissen, een verminderd seksueel verlangen en een vertraagde ejaculatie of anorgasmie. Er zijn diverse meldingen hiervan, maar ook van priapisme ofwel een langdurig aanhoudende erectie, bij Lareb gedaan (categorie E). Eveneens is één maal een verhoogde libido gemeld bij respectievelijk citalopram, fluoxetine en fluvoxamine (categorie E).13
In een meta-analyse en literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek werden de werkzaamheid en bijwerkingen, waaronder seksuele functiestoornisssen (secundair eindpunt), van antidepressiva onderzocht en daartoe sloten de auteurs gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken in.17 De resultaten van een subgroepanalyse, op basis van zeven onderzoeken met in totaal 691 mannen en vrouwen met een depressieve stoornis en diverse comorbiditeit (bv. astma, diabetes mellitus), toonden dat seksuele functiestoornissen significant vaker voorkwamen bij SSRI’s (citalopram, escitalopram, fluoxetine en paroxetine) dan bij placebo (odds ratio OR 2,17 [1,18-4,01]), namelijk 11 versus 5,8% (absolute risicoreductie (ARR) 0,052, NNH 19) (categorie A).17 Soortgelijke resultaten werden gevonden in een andere meta-analyse.18 Met name de SSRI’s citalopram, fluoxetine, paroxetine en sertraline, en ook venlafaxine (behorend tot de groep overige antidepressiva) gaven aanleiding tot seksuele functiestoornissen (verminderd verlangen, verminderde opwinding en orgasmestoornissen).18
In een Europees dwarsdoorsnedeonderzoek (704 pat.) dat wordt beschouwd als een lagere bewijscategorie (B-E) (Gebu 2012; 46: 25-29), werd de prevalentie van door SSRI’s (vnl. fluoxetine, paroxetine en venlafaxine) geïnduceerde seksuele functiestoornissen geschat op ongeveer 46% bij mannen en 52% bij vrouwen.19
Tricyclische antidepressiva. In een meta-analyse gepubliceerd in 1997 werden onder meer de bijwerkingen van TCA’s en SSRI’s vergeleken, ofschoon de ingesloten onderzoeken primair waren opgezet om de antidepressieve werkzaamheid te onderzoeken.20 Bij 93 van 978 (7,4%) gebruikers van SSRI’s en 66 van 885 (5,9%) gebruikers van TCA’s kwamen seksuele functiestoornissen voor, een niet-significant verschil (categorie A).20 Voorts zijn van TCA’s in casuïstische mededelingen gemeld erectiestoornissen, een vertraagde en pijnlijke ejaculatie (clomipramine, imipramine), priapisme, en een toegenomen en verminderd seksueel verlangen (categorie E).16
Mono-amine-oxidase (MAO)-remmers. Mono-amine-oxidase (MAO)-remmers worden alleen in casuïstische mededelingen in verband gebracht met seksuele functiestoornissen (categorie E).16
Overige antidepressiva. De resultaten van een meta-analyse en literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek toonden dat mirtazapine significant minder seksuele bijwerkingen gaf dan SSRI’s (4 ond., 907 pat., OR 0,31 [0,13-0,74]), maar niet minder dan amitriptyline (categorie A).21 In een systematisch literatuuroverzicht zijn onderzoeken naar de werkzaamheid en bijwerkingen van de recenter op de markt gekomen (overige) antidepressiva ingesloten.22 De resultaten van vijf kortdurende (8 wk.) en industriegesponsorde onderzoeken toonden dat bupropion minder seksuele functiestoornissen geeft dan de SSRI’s escitalopram, fluoxetine, paroxetine en sertraline (categorie A).22
Voorts is bij Lareb een verhoogde libido gemeld bij gebruik van venlafaxine (4 maal) en bupropion (2 maal) (categorie E).13


Terug naar boven

Achtergrond. Klassieke antipsychotica hebben een antagonistisch effect op de dopamine (D)2-receptor. Atypische antipsychotica hebben in mindere mate een antagonistisch effect op de D2-receptor, maar worden voornamelijk gekenmerkt door blokkering van serotoninereceptoren (Gebu 2003; 37: 93-100).15 Verondersteld wordt dat antipsychotica seksuele functiestoornissen kunnen veroorzaken via blokkade van het dopaminerge systeem, waardoor het seksuele verlangen wordt verminderd, of indirect doordat het hyperprolactinemie veroorzaakt met een verminderd verlangen, verminderde opwinding en orgasmestoornissen als gevolg (type I/A-bijwerking).3 23 24 Mogelijk spelen ook andere neurotransmitters, zoals noradrenaline, een rol.3 23 Bij patiënten met schizofrenie is overigens frequent sprake van seksuele functiestoornissen.23
Gegevens wetenschappelijke literatuur. In 2011 is een literatuuroverzicht gepubliceerd met als doel seksuele functiestoornissen door gebruik van antipsychotica te kwantificeren.25 De auteurs sloten negen gerandomiseerde onderzoeken in waarvan acht een duur van zes tot acht weken hadden. Eén gerandomiseerd dubbelblind onderzoek duurde in totaal anderhalf jaar en daarom wordt alleen dat onderzoek hier besproken.26 Er werden in totaal 1.493 patiënten (72% man) met schizofrenie die al gedurende enkele jaren een antipsychoticum gebruikten, gerandomiseerd naar een behandeling met olanzapine (336 pat., gem. 20 mg/dg), perfenazine (261 pat., gem. 21 mg/dg.), quetiapine (337 pat., gem. 543 mg/dg.), risperidon (341 pat., gem. 4 mg/dg.) en ziprasidon (niet in Nederland beschikbaar) (185 pat., gem. 113 mg/dg.). De gemiddelde dagdoseringen van olanzapine en quetiapine waren hoger dan de ’Defined Daily Dose’ (DDD), namelijk 10 en 400 mg respectievelijk. 33 patiënten werden uitgesloten van de analyse vanwege mogelijk onbetrouwbare gegevens. Bijwerkingen, waaronder seksuele functiestoornissen, waren een secundaire uitkomstmaat. Een verminderde behoefte aan seks, verminderde seksuele opwinding of moeilijkheden met het bereiken van een orgasme kwamen voor bij 27, 20, 27, 25 en 19% van de gebruikers van olanzapine, perfenazine, quetiapine, risperidon en ziprasidon, niet-significant verschillend van elkaar (categorie A).26
Daarnaast sloten de auteurs van het literatuuroverzicht een groot cohortonderzoek in met patiënten (46% vrouw) met schizofrenie die werden behandeld met olanzapine (2.638 pat., med. 10 mg/dg.), risperidon (860 pat., med. 4 mg/dg.), haloperidol (188 pat. , med. 10 mg/dg.) of quetiapine (142 pat., med. 300 mg/dg.).27 De dosering van haloperidol was in dit onderzoek relatief hoog (DDD 8 mg) en van quetiapine laag (DDD 400 mg). Het onderzoek werd gefinancierd door de fabrikant van olanzapine. Gebruikers van quetiapine hadden bij aanvang significant minder symptomen van seksuele functiestoornissen. De uitkomsten die waren gebaseerd op patiëntenrapportages en observaties door psychiaters, werden gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, andere aandoeningen en de ernst daarvan. Na één jaar werden de minste seksuele functiestoornissen gemeld bij gebruik van olanzapine (55,7%) en dit verschilde significant van haloperidol (71%) en risperidon (67,8%), maar niet-significant van quetiapine (60,2%) (categorie B).27 Na één jaar gebruikte respectievelijk nog maar 55,6, 57,9, 69,5 en 82,2% van de patiënten in de haloperidol-, quetiapine-, risperidon- en olanzapinegroep datzelfde geneesmiddel, hetgeen de resultaten kan hebben vertekend.27
Het literatuuroverzicht bevatte verder gegevens over aripiprazol, clozapine en het niet in Nederland verkrijgbare thioridazine,25 maar deze waren voornamelijk afkomstig uit dwarsdoorsnedeonderzoek en ongecontroleerd onderzoek (categorie B-E). Van de overige in Nederland beschikbare antipsychotica zijn alleen gegevens afkomstig uit casuïstische mededelingen of meldingen bij bijwerkingencentra (categorie E). Deze gegevens worden hier niet verder besproken.


Terug naar boven

Achtergrond. Met name gabapentine wordt in verband gebracht met seksuele functiestoornissen. Dit middel is wat betreft molecuulstructuur verwant aan de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA) dat remmende effecten heeft in het limbische systeem. Dit deel van het centrale zenuwstelsel is betrokken bij seksuele belangstelling en opwinding (type I/A-bijwerking) (Gebu 2003; 37: 60-61).
Gegevens wetenschappelijke literatuur. Er zijn geen gerandomiseerde of observationele onderzoeken gepubliceerd over anti-epileptica en seksuele functiestoornissen. Daarentegen zijn er diverse casuïstische mededelingen en meldingen bij bijwerkingencentra, zo ook in het gegevensbestand van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), van seksuele functiestoornissen (erectiestoornis, verminderde libido en ejaculatiestoornis) bij gebruik van gabapentine (Gebu 2003; 37: 60-61)) (categorie E).28-31 Ook van andere anti-epileptica zijn seksuele functiestoornissen gemeld bij Lareb (categorie E), namelijk bij carbamazepine (erectiestoornis (7 maal), libidoverlies (3 maal) en verminderde libido (2 maal)), fenytoïne (erectiestoornis (2 maal)) en topiramaat (libidoverlies (2 maal), erectiestoornis (1 maal)).13 In Gebu 2007; 41: 73-74 werden in een casuïstische mededeling zeven patiënten beschreven waarbij topiramaat in verband werd gebracht met anorgasmie. Deze bijwerking was dosisafhankelijk en reversibel.


Terug naar boven

Achtergrond. In 2002 gaf Lareb aan dat zij een melding had ontvangen van een verminderde libido bij een patiënt die een statine gebruikte waarbij de testosteronconcentratie was verlaagd.32 Na beëindiging van het statinegebruik normaliseerde de testosteronconcentratie en verdween de bijwerking. Gezien het feit dat cholesterol een voorloper is van testosteron en in deze casuïstische mededeling een daling in de concentratie van het cholesterol heeft geleid tot een daling van de testosteronconcentratie, gaat het mogelijk om een type I/A-bijwerking.32
Gegevens wetenschappelijke literatuur. In het eerder beschreven Finse cohortonderzoek bleek dat geneesmiddelen die de lipidenconcentratie verlagen (68 pat.), niet waren geassocieerd met erectiestoornissen (categorie B).6 In het gegevensbestand van de WHO waren tevens meldingen bekend van een verminderde libido en erectiestoornis bij gebruik van atorvastatine, fluvastatine, pravastatine en simvastatine. Thans zijn er meerdere meldingen van seksuele functiestoornissen door statinen bij Lareb gedaan.13 Ook bij gebruik van gemfibrozil is gemeld: erectiestoornis (9 maal), een verminderd libido (3 maal) en ejaculatiestoornis (1 maal) (categorie E).13


Terug naar boven

Achtergrond. De resultaten van een aantal observationele onderzoeken tonen dat de incidentie van seksuele functiestoornissen, met name erectiestoornissen, is verhoogd bij mannen met aspecifieke mictieklachten.33 34 Bij de behandeling van aspecifieke mictieklachten worden onder meer de α-blokkers en de 5-α-reductaseremmers toegepast (Gebu 2013; 47: 39-46).
Gegevens wetenschappelijke literatuur. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit 2010, uitgevoerd door het ’National Institute for Health and Care Excellence’ (NICE) werden gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid en bijwerkingen van deze geneesmiddelen bij de behandeling van aspecifieke mictieklachten ingesloten en die worden hieronder besproken.35
α-blokkers. Op basis van de gegevens van acht onderzoeken (4.437 mannen) bleek dat het risico op erectiestoornissen significant was verhoogd bij gebruik van α-blokkers (alfuzosine, doxazosine, tamsulosine en terazosine) vergeleken met placebo: 3,0 vs 2,2% (ARR 0,008, NNH 125). Dat gold ook voor ejaculatiestoornissen (12 ond., 10.204 pat.): 2,2 vs. 0,7% (ARR 0,015, NNH 67) (categorie A).35 De auteurs van de meta-analyse gaven aan dat de kwaliteit van dit bewijs echter laag was. In meer dan de helft van de onderzoeken waarin werd gerapporteerd over erectiestoornissen werden de wijze van randomisatie en ’concealment of allocation’ niet beschreven. Voorts was er sprake van statistische heterogeniteit in de gepoolde uitkomst van ejaculatiestoornissen.35
Van silodosine zijn daarnaast casuïstische mededelingen verschenen waarin het middel werd geassocieerd met erectie- en ejaculatiestoornissen (Gebu 2013; 47: 39-46)) (categorie E).
5-α-reductaseremmers. De resultaten van de eerder genoemde meta-analyse toonden dat het risico op een verminderd seksueel verlangen (9 ond., 17.248 pat.) significant hoger was bij gebruik van 5-α-reductaseremmers dan bij placebo (resp. 4,6 vs. 2,6%, ARR 0,02, NNH 50).35 Ook het risico op ejaculatiestoornissen (8 ond., 17.066 pat.) (2,4 vs. 0,7%, ARR 0,017, NNH 59) en erectiestoornissen (11 ond., 17.875 pat.) (7,1 vs. 3,8%, ARR 0,033, NNH 30) was significant verhoogd (categorie A).35 De kwaliteit van dit bewijs werd door de auteurs beschouwd als hoog.35

Overige middelen.
Van diverse middelen wordt vermoed dat zij seksuele functiestoornissen kunnen veroorzaken.
Anti-androgeen werkende middelen. H2-receptorantagonisten (bv. cimetidine) en digoxine hebben in zekere mate anti-androgene eigenschappen en kunnen in theorie het seksuele verlangen en de opwinding verminderen, hetgeen een type I/A-bijwerking suggereert. Bij gebruik van cimetidine zijn bij Lareb erectiestoornissen (2 maal) gemeld.7 Van digoxine is gemeld libidoverlies (1 maal) en een verminderde libido (2 maal), en erectiestoornis (2 maal).13 Cyproteron (zie hieronder) werkt ook anti-androgeen.
Anticonceptiva. In een literatuuroverzicht van met name observationele onderzoeken en enkele gerandomiseerde onderzoeken worden tegenstrijdige uitkomsten beschreven ten aanzien van de beïnvloeding van het seksueel verlangen bij vrouwen door anticonceptiva, namelijk zowel een afname als een toename van het seksueel verlangen (categorie A-B).36 Er werden voornamelijk oude onderzoeken (1960-1990) ingesloten, waarvan de auteurs van het literatuuroverzicht aangeven dat deze diverse methodologische beperkingen hebben waardoor het trekken van duidelijke conclusies wordt belet.36 Voorts zijn er bij Lareb meldingen van een verminderd seksueel verlangen bij gebruik van verschillende (orale) anticonceptiva (bv. cyproteronbevattende anticonceptica) (categorie E).13
Dopamineagonisten. Eerder is het negatieve effect van dopamineantagonisten door antipsychotica op de seksuele functie beschreven. Bij Lareb zijn meldingen bekend van een toegenomen libido door dopamineagonisten (categorie E).37 In Gebu 2006; 40: 86-87 werd aangegeven dat bij enkele patiënten die dopamineagonisten gebruikten seksuele ontremming en een toename van het seksueel verlangen is waargenomen (categorie E). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat overmatige stimulatie van het dopaminesysteem dat is betrokken bij beloning, leidt tot impulscontrolestoornissen (type I/A-bijwerking).
Geneesmiddelen bij de behandeling van kanker. Een maligne aandoening of de behandeling daarvan kan een negatieve invloed hebben op de patiënt en/of partner en hun seksuele relatie. Gonadoreline-agonisten die onder meer worden toegepast bij de behandeling van prostaatcarcinoom in combinatie met anti-androgenen, worden in gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken in verband gebracht met erectiestoornissen (Gebu 2013; 47: 87-92) (categorie A). Van tamoxifen dat wordt toegepast bij de behandeling van borstkanker, zijn bij Lareb meldingen bekend van een verminderde (2 maal) of verhoogde libido (1 maal).13
Itraconazol. In 2005 publiceerde Lareb een bericht over erectiestoornissen door itraconazol.38 Thans zijn er zeven meldingen hierover gedaan bij het gegevensbestand van Lareb.13 Verder zijn gemeld seksuele functiestoornis (1 maal) en een verminderde libido (1 maal).
Lithium. Bij het gebruik van lithium zijn bij Lareb gemeld: erectiestoornissen (8 maal), een verminderde libido (4 maal) of libidoverlies (2) en ejaculatiestoornis (1 maal) (categorie E).13
Methotrexaat. Zowel in de wetenschappelijke literatuur als bij Lareb zijn casuïstische mededelingen beschreven van erectiestoornissen bij gebruik van methotrexaat.13
Omeprazol. In Gebu 2009; 43: 61 werd aangegeven dat er zowel in de wetenschappelijke literatuur als bij Lareb gevallen bekend zijn van erectiestoornissen bij mannen die omeprazol gebruikten (categorie E).13
Proteaseremmers. Proteaseremmers die worden gebruikt bij de behandeling van infecties met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) worden ook in verband gebracht met seksuele functiestoornissen. In een dwarsdoorsnedeonderzoek was de prevalentie van erectiestoornissen hoger dan 50% (categorie B-E).39


Terug naar boven

Praktische aanbevelingen. Of patiënten hun seksuele functiestoornissen met een arts zullen bespreken, hangt af van een aantal factoren. Zo dient een patiënt zich op zijn gemak te voelen, is het van belang dat de arts bereid is deze problematiek bespreekbaar te maken en zal de arts dit op een invoelende manier moeten doen.
Voorafgaand aan een medicamenteuze behandeling zou er ruimte moeten zijn voor discussie over eventuele seksuele problemen, zodat deze kunnen worden meegenomen in de behandelkeuzen. Bij aanvang van een medicamenteuze behandeling dienen zowel de arts als de apotheker patiënten te informeren over mogelijke seksuele bijwerkingen. In theorie kunnen deze bijwerkingen leiden tot een verminderde therapietrouw.
Maatregelen. In het geval van een seksuele functiestoornis dient de arts te vragen naar de aard en de ernst van de klachten. Bij de vaststelling van de oorzaak moet de arts in eerste instantie zowel aan psychische als somatische oorzaken denken. Als aannemelijk is gemaakt dat een geneesmiddel de seksuele functiestoornis veroorzaakt, kunnen verschillende maatregelen worden overwogen. Het overstappen op een ander middel is een zinvolle mogelijkheid als er alternatieven beschikbaar zijn die niet zijn geassocieerd met seksuele functiestoornissen. Ook kan een dosisverlaging worden toegepast. In de praktijk is het niet altijd mogelijk om deze strategieën toe te passen, bijvoorbeeld bij patiënten bij wie psychosen onder controle zijn met een antipsychoticum. Eventueel kan therapie bij een seksuoloog of psycholoog worden overwogen.
In de Cochrane-bibliotheek zijn literatuuroverzichten en meta-analysen gepubliceerd over de behandeling van door antidepressiva en antipsychotica veroorzaakte seksuele functiestoornissen.40 41 Onder meer behandeling met fosfodiësterase (PDE)-5-remmers werd onderzocht. In beide literatuuroverzichten werd geconcludeerd dat, ofschoon in enkele kleine onderzoeken verbeteringen van de seksuele functie werden gevonden, er weinig bewijs is voor werkzaamheid van medicamenteuze behandeling van deze bijwerking.40 41

Plaatsbepaling

Seksuele functiestoornissen, zoals een verminderd seksueel verlangen, een erectiestoornis of een verminderde lubricatie, kunnen verschillende oorzaken hebben, zoals psychische problemen, somatische aandoeningen, maar kunnen ook een bijwerking zijn van een geneesmiddel. Veel geneesmiddelen worden in verband gebracht met seksuele functiestoornissen. Dit verband wordt vaak slechts onderbouwd met gegevens uit casuïstische mededelingen, is soms zelfs niet meer dan anekdotisch of alleen gebaseerd op een farmacologisch mechanisme. Over de verschillen tussen mannen en vrouwen, of in het bijzonder seksuele functiestoornissen door geneesmiddelen bij vrouwen, is weinig bekend.
Daarentegen zijn van sommige geneesmiddelen gegevens beschikbaar uit de hogere categorieën van wetenschappelijk bewijs, namelijk het gerandomiseerde onderzoek (of meta-analysen daarvan) (categorie A) en observationeel onderzoek (categorie B). Dit zijn de antihypertensiva, antidepressiva en dan met name de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), antipsychotica, en de α-blokkers en de 5-α-reductaseremmers die worden gebruikt bij de behandeling van aspecifieke mictieklachten. Ofschoon van deze middelen is getoond dat zij seksuele functiestoornissen kunnen veroorzaken, is het absolute risico laag en moet niet worden overschat. Daarbij dient bovendien te worden opgemerkt dat de gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken meestal niet primair zijn opgezet om seksuele functiestoornissen te onderzoeken. Het is vaak niet bekend in welke mate patiënten bij aanvang van het onderzoek last hadden van seksuele functiestoornissen. Observationeel onderzoek is geschikter om zeldzame bijwerkingen op te sporen, maar de resultaten hiervan kunnen zijn vertekend door het ontbreken van randomisatie. Voorts is niet altijd helder hoe de seksuele functiestoornissen zijn geobjectiveerd. Ook werden de gegevens over de bijwerking op verschillende manieren verzameld. In sommige gevallen werden hiervoor vragenlijsten gebruikt, in andere gevallen werd de bijwerking door een arts vastgesteld. Andere verdachte geneesmiddelen, waarvoor minder bewijs beschikbaar is, zijn bijvoorbeeld antilipaemica en anti-epileptica.
Ondanks de geringe hoeveelheid en soms matige kwaliteit van bewijs is het van belang om aan een bijwerking te denken als een patiënt zich met een seksuele functiestoornis meldt. Alvorens te concluderen dat het om een bijwerking gaat, moet in de eerste plaats worden gedacht aan een psychische of somatische oorzaak. In de praktijk kan het lastig zijn om aannemelijk te maken dat een seksuele functiestoornis een bijwerking van een geneesmiddel is, zeker als de aandoening waarvoor de patiënt met het verdachte middel wordt behandeld ook in verband wordt gebracht met seksuele functiestoornissen. Als blijkt dat het om een bijwerking gaat, kan worden overwogen om de dosis te verlagen. Ook kan worden besloten om over te stappen op een ander geneesmiddel waarvan dezelfde werkzaamheid mag worden verwacht, maar dat niet deze bijwerking heeft. Deze maatregel berust nogal eens op farmacologische overwegingen. Er wordt namelijk van sommige middelen uit de eerder genoemde geneesmiddelengroepen verondersteld dat zij niet of in mindere mate seksuele functiestoornissen veroorzaken. Met de thans beschikbare literatuur kan dit echter onvoldoende worden onderbouwd. In de praktijk zal het overstappen op een ander geneesmiddel dus niet altijd mogelijk zijn. Vooralsnog is er onvoldoende bewijs om geneesmiddelengeïnduceerde seksuele functiestoornissen medicamenteus te behandelen.

Terug naar boven

 

Trefwoorden: seksuele functiestoornissen, therapietrouw, antihypertensiva, antidepressiva, antipsychotica, anti-epileptica, antilipaemica, a-blokkers, 5-a-reductaseremmers, overige middelen
Tabel 1. Stof- en merknamen.




1. Gijs L, Gianotten W, Vanwesenbeeck I, Weijenborg P (red.). Seksuologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2009.
2. McVary KT. Sexual dysfunction. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, et al. (red.). Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2008: 296-300.
3. Meston CM, Frohlich PF. The neurobiology of sexual function. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 1012-1030.
4. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders. DSM-5. Washington DC: American Psychiatric Association, 2013.
5. Aronson JK (red.). Meyler’s side effects of cardiovascular drugs. Amsterdam: Elsevier, 2009.
6. Shiri R, Koskimäki J, Häkkinen J, Auvinen A, Tammela TL, Hakama M. Cardiovascular drug use and the incidence of erectile dysfunction. Int J Impot Res 2007; 19: 208-212.
7. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, Sedrakyan A, Curtis JP, Krumholz HM. Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288: 351-357.
8. Swann AC. Review: beta-blockers increase fatigue and sexual dysfunction but not depression after myocardial infarction. ACP J Club. 2003; 138: 4.
9. Shabsigh R, Perelman MA, Lockhart DC, Lue TF, Broderick GA. Health issues of men: prevalence and correlates of erectile dysfunction. J Urol 2005; 174: 662-667.
10. Chang SW, Fine R, Siegel D, Chesney M, Black D, Hulley SB. The impact of diuretic therapy on reported sexual function. Arch Intern Med 1991; 151: 2402-2408.
11. Grimm RH Jr, Grandits GA, Prineas RJ, McDonald RH, Lewis CE, Flack JM, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension 1997; 29: 8-14.
12. Wassertheil-Smoller S, Blaufox MD, Oberman A, Davis BR, Swencionis C, Knerr MO, et al. Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life: the TAIM Study. Ann Intern Med 1991; 114: 613-620.
13. Bijwerkingendatabank [internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: www.lareb.nl
14. GIPdatabank [internet]. College voor zorgverzekeringen (CVZ). Via: http://www.gipdatabank.nl.
15. Sitsen JMA, Cohen AF, Franson KL, Smits P, Struijker Boudier HAJ, Bortel LM van (red.). Farmacologie. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2009.
16. Aronson JK (red.). Meyler’s side effects of psychiatric drugs. Amsterdam: Elsevier, 2009.
17. Rayner L, Price A, Evans A, Valsraj K, Higginson IJ, Hotopf M. Antidepressants for depression in
physically ill people. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD007503.
18. Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2009; 29: 259-266.
19. Williams VS, Edin HM, Hogue SL, Fehnel SE, Baldwin DS. Prevalence and impact of antidepressant-associated sexual dysfunction in three European countries: replication in a cross-sectional patient survey. J Psychopharmacol 2010; 24: 489-496.
20. Steffens DC, Krishnan KR, Helms MJ. Are SSRIs better than TCAs? Comparison of SSRIs and TCAs: a meta-analysis. Depress Anxiety 1997; 6: 10-18.
21. Watanabe N, Omori IM, Nakagawa A, Cipriani A, Barbui C, Churchill R, et al. Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD006528.
22. Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC, Thaler K, Lux L, Noord M van, et al. Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants for treating major depressive disorder: an updated meta-analysis. Ann Intern Med 2011; 155: 772-785.
23. Baggaley M. Sexual dysfunction in schizophrenia: focus on recent evidence. Hum Psychopharmacol 2008; 23: 201-209.
24. Knegtering H, Bosch R van den, Castelein S, Bruggeman R, Sytema S, van Os J. Are sexual side effects of prolactin-raising antipsychotics reducible to serum prolactin? Psychoneuroendocrinology. 2008; 33: 711-717
25. Serretti A, Chiesa A. A meta-analysis of sexual dysfunction in psychiatric patients taking antipsychotics. Int Clin Psychopharmacol 2011; 26: 130-140.
26. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209-1223.
27. Dossenbach M, Dyachkova Y, Pirildar S, Anders M, Khalil A, Araszkiewicz A, et al. Effects of atypical and typical antipsychotic treatments on sexual function in patients with schizophrenia: 12-month results from the Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (IC-SOHO) study. Eur Psychiatry 2006; 21: 251-258.
28. Gabapentin and various sexual disorders [document op het internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: http://www.lareb.nl/Signalen/kwb_2002_2_gabap.aspx.
29. Clark JD, Elliott J. Gabapentin-induced anorgasmia. Neurology 1999; 53: 2209.
30. Grant AC, Oh H. Gabapentin-induced anorgasmia in women. Am J Psychiatry 2002; 159: 1247.
31. Labbate LA, Rubey RN. Gabapentin-induced ejaculatory failure and anorgasmia. Am J Psychiatry 1999; 156: 972.
32. HMG-CoA-reductase inhibitors and decreased libido [document op het internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: http://www.lareb.nl/Signalen/kwb_2002_4_stati.aspx.
33. Blanker MH, Bohnen AM, Groeneveld FP, Bernsen RM, Prins A, Thomas S, et al. Correlates for erectile and ejaculatory dysfunction in older Dutch men: a community-based study. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 436-442.
34. Braun MH, Sommer F, Haupt G, Mathers MJ, Reifenrath B, Engelmann UH. Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: co-morbidity or typical ’Aging Male’ symptoms? Results of the ’Cologne Male Survey’. Eur Urol 2003; 44: 588-594.
35. National Clinical Guideline Centre. The management of lower urinary tract symptoms in men [document op het internet]. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Via: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12984/48554/48554.pdf.
36. Davis AR, Castaño PM. Oral contraceptives and libido in women. Annu Rev Sex Res 2004; 15: 297-320.
37. Pergolide en effect op libido [document op het internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: http://www.lareb.nl/Signalen/kwb_2001_2_pergo.aspx.
38. Itraconazole and erectile dysfunction [document op het internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum (Lareb). Via: http://www.lareb.nl/Signalen/kwb_2005_4_itra.aspx.
39. Moreno-Pérez O, Escoín C, Serna-Candel C, Picó A, Alfayate R, Merino E, et al. Risk factors for sexual and erectile dysfunction in HIV-infected men: the role of protease inhibitors. AIDS 2010; 24: 255-264.
40. Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategies for managing sexual dysfunction induced by antidepressant medication. Cochrane Database Syst Rev 2013: CD003382.
41. Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Management of sexual dysfunction due to antipsychotic drug therapy. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD003546.