Geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

CME-toets.
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).

Het geheugen behoort tot de hogere cerebrale functies en is nodig voor normaal cognitief functioneren. Stoornissen in het geheugen kunnen verschillende oorzaken hebben, waarvan de ziekte van Alzheimer de voornaamste is. Ze komen voornamelijk voor op een hogere leeftijd. Een geheugenstoornis kan ook een bijwerking van een geneesmiddel zijn (Gebu 2013; 47: 51-56).

 


Een geheugenstoornis kan verschillende oorzaken hebben, waarvan de ziekte van Alzheimer de belangrijkste is. Geheugenstoornissen worden vaak toegeschreven aan het ouder worden. Bij zelfstandig wonende personen van 65 jaar en ouder varieert de prevalentie van lichte cognitieve stoornissen, waarmee het gebied tussen normaal functioneren en dementie wordt aangeduid, van ongeveer 13 tot 19%.1 Het beloop is relatief gunstig. Van deze personen die aanvankelijk een lichte cognitieve stoornis hadden, zal een klein deel zich ontwikkelen tot dementie. Dit varieert van ongeveer 6 tot 10% in de algemene populatie tot 10 tot 15% in een tweedelijnspopulatie.1 Uiteindelijk zal bij een aanzienlijk deel de ernst van de stoornis gelijk blijven (ca. 6-56,5%)3 4 of zelfs normaliseren (ca. 40%).1
Geheugenstoornissen kunnen ook worden veroorzaakt door geneesmiddelen. Hierover is weinig bekend. Tot nu toe zijn gegevens over geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen niet op systematische wijze in het Geneesmiddelenbulletin gerubriceerd. In dit artikel worden eerst besproken het geheugen, geheugenstoornissen, en de diagnose en maatregelen. Daarna komen aan de orde typen bijwerkingen, het oorzakelijke verband en de categorieën van wetenschappelijk bewijs. Vervolgens worden de gegevens die bekend zijn over geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen op een rij gezet. Afgesloten wordt met een plaatsbepaling.

 


Geheugen. Het geheugen behoort tot de hogere cerebrale functies waartoe ook het taalgebruik, het handelen en het kunnen plaatsen van zintuiglijke informatie behoren. Deze functies zijn noodzakelijk voor normaal cognitief functioneren en zij bepalen voor een groot deel de persoonlijkheid. Onderscheiden worden het korte- en langetermijngeheugen.
Geheugenstoornissen. Als recente informatie niet in het geheugen kan worden opgeslagen, vastgehouden en kan worden opgeroepen na de aandoening of het incident dat de geheugenstoornis ofwel amnesie heeft veroorzaakt, wordt gesproken van anterograde amnesie (stoornis van het kortetermijngeheugen).5 Retrograde amnesie is een stoornis van het langetermijngeheugen, waarbij men informatie voor een bepaald incident (bv. een verkeersongeval met een hersenkneuzing tot gevolg) niet kan oproepen.5
Om geheugenstoornissen te classificeren die in het grijze gebied tussen normaal en dementie vallen, is ruim tien jaar geleden het begrip lichte cognitieve stoornis geïntroduceerd.1 2 Onderscheiden worden de amnestische cognitieve stoornis waarbij vooral het korte- en/of langetermijngeheugen is aangedaan, de niet-amnestische cognitieve stoornis die onder meer wordt gekenmerkt door stoornissen van aandacht, concentratie en informatieverwerking, en gecombineerde vormen.1 2
Diagnose en maatregelen. Geheugenstoornissen komen vaak voor in het kader van dementie, voornamelijk bij de ziekte van Alzheimer. Ook kunnen ze voorkomen bij neurologische aandoeningen of kunnen ze zijn ontstaan door alcoholmisbruik leidend tot het syndroom van Korsakov (m.n. stoornis van het kortetermijngeheugen).5 Voorts kunnen ook somatische aandoeningen ten grondslag liggen aan een geheugenstoornis.6
In de praktijk zal een arts bij een patiënt die zich presenteert met een geheugenstoornis nader onderzoek verrichten om de aard en omvang van de stoornis vast te stellen. Daarbij dient de arts na te gaan hoe en wanneer de problemen zijn begonnen en hoe het beloop in de tijd is.6 Als de bovengenoemde aandoeningen zijn uitgesloten of niet waarschijnlijk zijn, moet ook de mogelijkheid worden onderzocht of een geneesmiddel de oorzaak van de stoornis is.6
Of vervolgens wordt besloten om het verdachte middel te staken of de dosis ervan te verlagen, hangt af van de waarschijnlijkheid dat het geneesmiddel de veroorzaker is. Om dit zogenoemde causale verband aannemelijk te maken, kan gebruik worden gemaakt van de Naranjo-score (Gebu 2011; 45: 132). Verder kunnen in dat besluit worden meegewogen de werkzaamheid van het verdachte middel en eventueel andere behandelopties die geen of minder uitgesproken effecten hebben op het geheugen.7

 


Typen bijwerkingen. Er worden twee typen bijwerkingen van geneesmiddelen onderscheiden. Type I -bijwerkingen, ook wel type A genoemd, zijn tot op zekere hoogte voorspelbare reacties die op grond van de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel zijn te verklaren. Dit type bijwerking is doorgaans dosisafhankelijk. Bij type II -bijwerkingen, ook wel type B genoemd, gaat het om ongewone (en onvoorspelbare) reacties die niet kunnen worden verklaard door de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel als het in een gebruikelijke dosering wordt gebruikt. Vaak gaat het om immunologische reacties (Gebu 2001; 35: 133-137).10
Oorzakelijk verband. Bij de vaststelling of een reactie daadwerkelijk door een geneesmiddel is veroorzaakt, is het oorzakelijke verband van belang. In casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingencentra is niet altijd duidelijk of een oorzakelijk verband aannemelijk is gemaakt. Dit verband kan worden aangetoond wanneer de bijwerking verdwijnt als het gebruik van het geneesmiddel wordt gestaakt (dechallenge) en terugkomt als opnieuw met het geneesmiddel wordt begonnen (rechallenge) (Gebu 2011; 45: 132). Deze criteria zijn ook onderdeel van de Naranjo-score, een lijst van beoordelingscriteria waarmee de waarschijnlijkheid dat een bijwerking door een geneesmiddel wordt veroorzaakt, kan worden vastgesteld.

Begrippenlijst.

Gestandaardiseerd verschil van het gemiddelde (SMD): deze maat wordt toegepast om resultaten van verschillende onderzoeken met verschillende uitkomstmaten vergelijkbaar te maken als ze statistisch worden samengevat. Het SMD geeft de grootte van het bereikte effect weer (effect size). Een SMD van 0,2 duidt op een klein effect, 0,5 op een matig tot redelijk effect en 0,8 of groter op een groot effect.
Reporting Odds Ratio (ROR): de ROR wordt op eenzelfde manier berekend als de odds ratio (OR) in een patiëntcontrole-onderzoek: (A x D)/(B x C) (Gebu 1999; 33: 127-134). Als de ROR wordt berekend dan is: (A) het aantal meldingen van de bijwerking bij gebruik van het verdachte geneesmiddel, (B) het aantal meldingen van andere bijwerkingen bij gebruik van het verdachte geneesmiddel, (C) het aantal meldingen van de bijwerking bij gebruik van andere geneesmiddelen en (D) het aantal meldingen van andere bijwerkingen bij gebruik van andere geneesmiddelen (zie tab.1 hieronder).8

Met de odds ratio in een patiënt-controleonderzoek kan het relatieve risico (RR) worden benaderd. Dit kan in theorie ook met de ROR, er van uitgaande dat de mate van (on)volledigheid van melden gelijk is voor alle soorten bijwerkingen. In de praktijk is dit waarschijnlijk niet het geval, bijvoorbeeld door aandacht van een registratieautoriteit of de media voor een bepaalde bijwerking. Om die reden kan met de ROR geen relatief risico worden geschat. De ROR heeft een signalerende functie en kan worden ingezet bij geneesmiddelenbewaking (farmacovigilantie) in grote gegevensbestanden van bijwerkingen en spontane meldingen.8 9

Categorieën van wetenschappelijk bewijs. Bij de beschrijving van bijwerkingen is het van belang te weten tot welke categorie van wetenschappelijk bewijs de bron behoort waaruit de gegevens afkomstig zijn en dit zal verderop in de tekst telkens worden aangegeven. Gerandomiseerd onderzoek (of meta-analysen daarvan) vertegenwoordigt de hoogste categorie (A) van wetenschappelijk bewijs. Echter voor onderzoek naar zeldzame bijwerkingen van geneesmiddelen is met name ook observationeel onderzoek (bv. patiëntcontrole-onderzoek) geschikt (Gebu 2010; 44: 25-29), omdat in gerandomiseerde onderzoeken de patiëntenaantallen vaak te klein zijn en de onderzoeksduur te kort is om zeldzame bijwerkingen op te sporen. 11 De uitkomsten van observationeel onderzoek kunnen daarentegen zijn vertekend (bv. selectiebias, confounding by indication) door de afwezigheid van randomisatie. Selectiebias houdt in dat de vertekening van de onderzoeksresultaten wordt veroorzaakt door het selectief insluiten van patiënten, bijvoorbeeld als ziekere patiënten worden uitgesloten (Gebu 1999; 33: 127-134). 11 Vertekening door de reden van voorschrijven speelt geen rol bij type II-bijwerkingen, omdat de arts een geneesmiddel voorschrijft onafhankelijk van het risico op een onverwachte type II-bijwerking.
Alleen gerandomiseerd onderzoek naar bijwerkingen dat voldoende statistische zeggingskracht heeft om verschillen te kunnen tonen, heeft voldoende bewijskracht om een uitspraak over bijwerkingen te kunnen onderbouwen (categorie A). Van een hoge naar een lagere bewijslast volgen daarna: (B) patiëntcontrole- en cohortonderzoek, (C) uitgebreide meldingen bij bijwerkingencentra en gegevens uit postmarketingonderzoek, (D) gegevens uit de registratietekst, (E) casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale bijwerkingencentra, en (F) de mening van deskundigen en gegevens ontleend aan leerboeken en overzichtsartikelen zonder duidelijke bronvermelding (Gebu 2002; 36: 125-127).

 



1. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, Petersen RC, Ritchie K, Broich K, et al. Mild cognitive impairment. Lancet 2006; 367: 1262-1270.
2. Petersen RC, Knopman DS, Boeve BF, Geda YE, Ivnik RJ, Smith GE, et al. Mild cognitive impairment: ten years later. Arch Neurol 2009; 66: 1447-1455.
3. Larrieu S, Letenneur L, Orgogozo JM, Fabrigoule C, Amieva H, Le Carret N, et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. Neurology 2002; 59: 1594-1599.
4. Artero S, Ancelin ML, Portet F, Dupuy A, Berr C, Dartigues JF, et al. Risk profiles for mild cognitive impairment and progression to dementia are gender specific. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 979-984.
5. Mesulam MM. Aphasia, memory loss and other focal cerebral disorders. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, et al. (red.). Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2008: 162-171.
6. Moll van Charante E, Perry M, Vernooij-Dassen MJFJ, Boswijk DFR, Stoffels J, Achthoven L, et al. NHG-Standaard ’Dementie’. Huisarts Wet 2012; 55: 306-317.
7. Ghoneim MM. Drugs and human memory (part 2). Clinical, theoretical, and methodologic issues. Anesthesiology 2004; 100: 1277-1297.
8. Waller P, Puijenbroek E van, Egberts A, Evans S. The reporting odds ratio versus the proportional reporting ratio: ’deuce’. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 525-526.
9. Hennessy S. Disproportionality analyses of spontaneous reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13: 503-504.
10. Soorten bijwerkingen [document op het internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: http://www.lareb.nl/Informatie-bijwerkingen/Soorten-bijwerkingen.
11. Vandenbroucke JP, Hofman A. (red.). Grondslagen der epidemiologie. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2004.
12. Ghoneim MM. Drugs and human memory (part 1): Clinical, theoretical, and methodologic issues. Anesthesiology 2004; 100: 987-1002.
13. Tannenbaum C, Paquette A, Hilmer S, Holroyd-Leduc J, Carnahan R. A systematic review of amnestic and non-amnestic mild cognitive impairment induced by anticholinergic, antihistamine, GABAergic and opioid drugs. Drugs Aging 2012; 29: 639-658.
14. Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Effects of lithium on cognitive performance: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1588-1597.
15. Carrière I, Fourrier-Reglat A, Dartigues JF, Rouaud O, Pasquier F, Ritchie K, et al. Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and dementia in an elderly general population: the 3-city study. Arch Intern Med 2009; 169: 1317-1324.
16. Lechevallier-Michel N, Molimard M, Dartigues JF, Fabrigoule C, Fourrier-Réglat A. Drugs with anticholinergic properties and cognitive performance in the elderly: results from the PAQUID Study. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 143-151.
17. Ancelin ML, Artero S, Portet F, Dupuy AM, Touchon J, Ritchie K. Non-degenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinal cohort study. BMJ 2006; 332: 455-459.
18. Low LF, Anstey KJ, Sachdev P. Use of medications with anticholinergic properties and cognitive function in a young-old community sample. Int J Geriatr Psychiatry 2009; 24: 578-584.
19. Hanlon JT, Horner RD, Schmader KE, Fillenbaum GG, Lewis IK, Wall WE Jr, et al. Benzodiazepine use and cognitive function among community-dwelling elderly. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 684-692.
20. Bierman EJM, Comijs HC, Gundy CM, Sonnenberg C, Jonker C, Beekman ATF. The effect of chronic benzodiazepine use on cognitive functioning in older persons: good, bad or indifferent? Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22: 1194-1200.
21. Ebly EM, Hogan DB, Fung TS. Potential adverse outcomes of psychotropic and narcotic drug use in Canadian seniors. J Clin Epidemiol 1997; 50: 857-863.
22. Paterniti S, Dufouil C, Alpérovitch A. Long-term benzodiazepine use and cognitive decline in the elderly: the Epidemiology of Vascular Aging Study. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 285-293.
23. Vliet P van, Mast RC van der, Broek M van den, Westendorp RGJ, Craen AJM de. Use of benzodiazepines, depressive symptoms and cognitive function in old age. Int J Geriatr Psychiatry 2009; 24: 500-508.
24. Allard J, Artero S, Ritchie K. Consumption of psychotropic medication in the elderly: a re-evaluation of its effect on cognitive performance. Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18: 874-878.
25. Productinformatie bupropion (Zyban®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
26. Productinformatie lithium (Camcolit®, Priadel®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
27. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2013.
28. Productinformatie mefloquine (Lariam®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
29. Chavant F, Favrelière S, Lafay-Chebassier C, Plazanet C, Pérault-Pochat M-C. Memory disorders associated with consumption of drugs: updating through a case/noncase study in the French Pharmacovigilance database. BJCP 2011; 72: 898-904.
30. Productinformatie alprazolam (Xanax®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
31. Productinformatie gabapentine (Neurontin®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
32. Productinformatie levetiracetam (Keppra®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
33. Productinformatie pregabaline (Lyrica®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
34. Productinformatie topiramaat (Topamax®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
35. Productinformatie valproïnezuur (Depakine®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
36. Productinformatie zolpidem (Stilnoct®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
37. Anoniem. Médicaments et troubles de la mémoire: à évoquer avant de parler trop vite de démence. Rev Prescrire 2009; 29: 827.
38. Hanlon JT, Schmader KE, Landerman LR, Horner RD, Fillenbaum GG, Pieper CF, et al. Relation of prescription nonsteroidal antiinflammatory drug use to cognitive function among community-dwelling elderly. Ann Epidemiol 1997; 7: 87-94.
39. Bijwerkingendatabank [internet]. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Via: www.lareb.nl/databank.
40. Dukes MNG, Aronson JK. (red.). Meyler’s side effects of drugs. Amsterdam: Elsevier, 2000.

Auteurs

  • dr D. Bijl, drs K.R. van Deventer