Geneesmiddelengeïnduceerde depressie en suïcidaliteit*

Depressieve klachten en depressieve stoornis. Depressieve klachten en depressieve stoornis. In de Nederlandse huisartsenpraktijk werd de incidentie van depressieve klachten in 2011 geschat op 4,0 per 1.000 patiënten.5 De incidentie van een depressieve stoornis was in dat jaar 4,1 per 1.000 patiënten en was het hoogst bij patiënten van 25 tot 44 jaar, namelijk 6,2 per 1.000.5 De incidentie van depressieve stoornis is sinds 2004 (8,8 per 1.000 pat.) jaarlijks afgenomen. Bij vrouwen komt een depressieve stoornis vaker voor dan bij mannen (incidentie resp. 5,2 en 3 per 1.000 pat.).5
Suïcidaliteit en suïcide. In een onderzoek waarbij middels een steekproef 6.646 volwassenen tot 65 jaar werden geïnterviewd, werd gevonden dat 8,3% van de volwassenen ooit suïcidale gedachten heeft gehad.6 Dit percentage is hoger bij vrouwen dan mannen (9,2 vs. 7,4%), en deze gedachten komen het frequentst voor bij jongvolwassenen (18-24 jr., 10,3%) en laag-opgeleiden (alleen lager onderwijs: 14,2%). 2,2% van de volwassenen heeft ooit een suïcidepoging gedaan.6
In 2013 kwamen 13.000 patiënten met zelf toegebracht letsel op de spoedeisende hulp (SEH)-afdeling en werden 8.500 patiënten opgenomen in het ziekenhuis.7 Of hierin ook automutilatie, ofwel zelf toegebracht letsel dat niet is gericht op zelfdoding, is meegenomen, is niet bekend. In dat jaar was het aantal suïciden in Nederland 1.854.1 Meer mannen (15,7 per 100.000 inwoners) dan vrouwen (6,5 per 100.000 inwoners) pleegden zelfmoord. Suïcide kwam het meest voor in de leeftijdscategorie van 50 tot 60 jaar (19,3 per 100.000 inwoners).7 Onduidelijk is wat het aandeel van geneesmiddelen hierin is.

Coderingsproblemen. In de gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van geneesmiddelen die vrijwel steeds bij sterk geselecteerde patiëntengroepen worden uitgevoerd, komen depressieve klachten, een depressieve stoornis en suïcidaliteit of suïcide zelden voor. Daar komt bij dat deze bijwerkingen in (gerandomiseerd) onderzoek niet op een consequente manier worden gecodeerd en gerapporteerd.9 Dat bleek toen de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) het risico op suïcidaliteit in onderzoeken van de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) bij kinderen wilde analyseren.10 Zij constateerde dat suïcidaliteit soms minder ernstig werd gecodeerd of werd gebagatelliseerd. In gegevens afkomstig van de fabrikanten van SSRI’s vond de FDA bijvoorbeeld dat mogelijke gevallen van suïcide waren gecodeerd als ’abusievelijk letsel’.10 Onafhankelijke onderzoekers zijn in negen gerandomiseerde onderzoeken met duloxetine, die ten behoeve van de registratie bij de European Medicines Agency (EMA) zijn ingediend, nagegaan wat het effect is van de manier van coderen van bijwerkingen, in het bijzonder van suïcidaliteit.11 Zij stelden vast dat suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag niet duidelijk werden vermeld in de tabellen van wetenschappelijke artikelen vanwege een gebrek aan specificiteit van de toegepaste classificatiecriteria.11
Ontbrekende gegevens en bedrijfsgeheimen. Dezelfde onderzoekers vonden dat in de ’clinical study reports’, die alle klinische onderzoeksgegevens bevatten die de fabrikant ten behoeve van de registratie van een geneesmiddel heeft verzameld, gegevens beschikbaar waren die niet waren terug te vinden in publicaties van gerandomiseerde onderzoeken of in de ’trial registry reports’ van de fabrikant.12
Gegevens over bijwerkingen mogen niet als bedrijfsgeheim worden beschouwd en dienen publiekelijk beschikbaar te zijn(Gebu 2014; 48: 141-142). Wellicht dat met het door de EMA beoogde openbaar toegankelijk worden van de clinical study reports een extra instrument ter beschikking komt om zeldzame bijwerkingen beter en sneller te kunnen herkennen.
Observationeel onderzoek. Observationeel onderzoek is geschikter om zeldzame bijwerkingen op te sporen, maar een causale relatie kan niet worden bewezen. De resultaten van dit type onderzoek kunnen zijn vertekend (confounding). Men spreekt in het geneesmiddelenonderzoek van confounding als de risicoschatting van de associatie tussen geneesmiddelengebruik en een bepaalde gezondheidsuitkomst wordt verstoord door één of meerdere factoren die zelf eveneens risicofactoren zijn voor de desbetreffende uitkomst, en verband houden met het gebruik van het geneesmiddel. Dat geldt bijvoorbeeld voor het gebruik van psychofarmaca bij patiënten met psychiatrische aandoeningen en de relatie met suïcidaliteit. Ter illustratie: is suïcidaliteit een bijwerking van een antidepressivum of veroorzaakt de aandoening, een depressieve stoornis, suïcidaliteit?9
Aanvullend zijn er gegevens afkomstig van meldingen bij bijwerkingencentra. De kwaliteit van deze meldingen laat nogal eens te wensen over, bijvoorbeeld doordat niet duidelijk is hoe een depressieve stoornis is vastgesteld. Bij het melden wordt bovendien geen eenduidige terminologie gehanteerd en worden termen als depressie en depressieve stoornis als synoniem gebruikt en niet nader omschreven. Doorgaans is bij bijwerkingencentra de feitelijke frequentie van bijwerkingen niet te achterhalen, omdat het aantal personen dat in een bepaalde periode met het verdachte geneesmiddel is behandeld niet bekend is. Van de middelen waarvan de gegevens van bijwerkingencentra worden vermeld, worden eveneens de gebruikersaantallen gegeven. Er is geen ’Reporting Odds Ratio’ (ROR) (Gebu 2013; 47: 51-56) berekend, aangezien de ROR slechts een signalerende functie heeft. Daar komt bij dat het meestal vrijwillige meldingen betreft en het onduidelijk is hoeveel er niet is gemeld.

Hieronder worden de geneesmiddelen in alfabetische volgorde (en per groep) besproken waarvan aanwijzingen zijn gevonden dat ze depressieve klachten, een depressieve stoornis, suïcidaliteit of suïcide kunnen veroorzaken.
5-α-reductaseremmers. Finasteride is geregistreerd voor de behandeling van aspecifieke mictieklachten (tablet 5 mg) en in lagere doseringen (tablet 1 mg) voor de behandeling van alopecia androgenetica.13 In een vragenlijstonderzoek werden 61 gezonde mannen onderzocht die finasteride gebruikten vanwege haaruitval en die als bijwerking seksuele functiestoornissen hadden die ook drie maanden na het staken van het gebruik nog aanwezig waren. 64% van deze mannen had matig-ernstige tot ernstige depressieve symptomen (gemeten met de Beck Depression Inventory (BDI)-II) en 44% had suïcidale gedachten, terwijl dergelijke symptomen bij geen van de 29 mannen in de controlegroep voorkwamen (categorie B-E).14
Op basis van gegevens uit het ’Worldwide Adverse Experience System’ (WAES)-gegevensbestand is op initiatief van fabrikant Merck een depressieve stemming en depressie toegevoegd aan de bijwerkingen in de productinformatie van finasteride (1 en 5 mg).15 Van september 1997 tot april 2010 werden 283 meldingen met de term depressie of gerelateerde termen gevonden, waarvan bij 21% sprake was van een positieve dechallenge en 5% een positieve rechallenge (categorie C). De FDA heeft in haar gegevensbestand ’FDA Adverse Event Reporting System’ (FAERS), waar zorgverleners en patiënten bijwerkingen kunnen melden, tot juli 2010 141 meldingen van depressie- en suïcidegerelateerde gebeurtenissen gevonden (71 met finasteride 1 mg, 67 met finasteride 5 mg) (categorie C).15
Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn thans zes meldingen van depressie en één van suïcidale gedachten bekend bij het gebruik van finasteride.16 Van dutasteride, de andere in Nederland beschikbare 5-α-reductaseremmer, is twee maal een depressieve stemming gemeld (categorie C).16 Finasteride werd in 2014 door ruim 27.500 patiënten gebruikt, dutasteride door ruim 33.000.17 Op basis van dierexperimenteel onderzoek wordt verondersteld dat 5-α-reductaseremmers de stemming en het gedrag kunnen beïnvloeden doordat ze de omzetting van progesteron naar allopregnanolon, dat een effect heeft op gamma-amino-boterzuur (GABA), remmen (type I/A-bijwerking).
Antibiotica. In 2011 is een literatuuroverzicht gepubliceerd van de psychiatrische bijwerkingen van chinolonen.18 In 145 casuïstische mededelingen werden 232 psychiatrische bijwerkingen gevonden, waarvan twee maal een depressie (bij het gebruik van ciprofloxacine en ofloxacine). Suïcidale gedachten werden één maal gemeld bij het gebruik van ciprofloxacine (categorie E).18
Bij Lareb zijn bij het gebruik van ciprofloxacine thans 143 psychische bijwerkingen gemeld, waaronder depressie (7 maal), een depressieve stemming (7 maal), geagiteerde depressie (1 maal), gedachten over zelfverwonding (1 maal), opzettelijke automutilatie ofwel zelf toegebracht letsel dat niet is gericht op zelfdoding (1 maal), suïcide (1 maal), suïcidale gedachten (4 maal) en suïcidepoging (2 maal).16 Van de chinolonen wordt in Nederland ciprofloxacine veruit het frequentst gebruikt (292.200 gebruikers in 2014, andere chinolonen tezamen <75.000 gebruikers17) (categorie C). Onbekend is hoe chinolonen deze bijwerkingen veroorzaken (type II/B-bijwerking).
Anti-epileptica. De FDA heeft in 2008 bekend gemaakt dat anti-epileptica suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag kunnen veroorzaken en verplichtte fabrikanten deze informatie aan de productinformatie toe te voegen (Gebu 2009; 43: 2).19 Zij deed dit op grond van een meta-analyse waarin anti-epileptica (27.863 pat.) een tweemaal verhoogd risico hadden (0,43 vs. 0,22%, Number Needed to Harm NNH = 476) ten opzichte van placebo (16.029 pat.) bij patiënten met epilepsie (categorie A).19 De details van de meta-analyse zijn niet publiekelijk beschikbaar.
In observationeel onderzoek zijn uiteenlopende uitkomsten gevonden. In Gebu 2010; 44: 82-83 werden de resultaten van een cohortonderzoek (ruim 2,2 milj. voorschriften, bijna 270.000 pat.) beschreven, die toonden dat het risico op suïcidale handelingen was verhoogd bij het gebruik van gabapentine (benaderd relatief risico RR 1,42 [95%BI=1,11-1,80]),lamotrigine (RR 1,84 [1,43-2,37]), oxcarbazepine (RR 2,07 [1,52-2,80]) en valproïnezuur (RR 1,65 [1,25-2,19]) in vergelijking met topiramaat.20 In een ander cohortonderzoek (>5 miljoen pat.) was de incidentie van suïcidepogingen en suïcide alleen verhoogd bij gebruikers van anti-epileptica met een depressieve stoornis (OR 1,65 [1,24-2,19]).21

Weer een ander cohortonderzoek (6.780 suïciden, 422 pat. met anti-epilepticum) gaf een verhoogd risico op suïcide bij het gebruik van clonazepam (OR 2,01 [1,25-3,23]), valproïnezuur (OR 2,08 [1,04-4,16]), lamotrigine (OR 3,15 [1,35-7,34]) en het barbituraat fenobarbital (OR 1,96 [1,02-3,75]).22 In een patiëntcontrole-onderzoek (453 pat. en 8.963 controlepers.) werd gevonden dat levetiracetam, topiramaat en vigabatrine, maar niet de andere anti-epileptica, het risico op zelf toegebracht letsel en suïcidaal gedrag verhoogden (OR 3,08 [1,22-7,77]) (categorie B).23 In deze onderzoeken is niet altijd gecorrigeerd voor een voorgeschiedenis van suïcidaliteit.24 Een aantal anti-epileptica wordt gebruikt bij psychiatrische aandoeningen, zodat er sprake kan zijn van confounding.25
Cardiovasculaire middelen. ACE-remmers. In twee patiëntcontrole-onderzoeken is een verhoogd risico op depressie gevonden bij het gebruik van een ACE-remmer, maar niet van andere cardiovasculaire middelen, bij patiënten met een ontslagdiagnose hypertensie of hartfalen en een depressieve stoornis in vergelijking met patiënten met een andere psychiatrische aandoening (OR 1,97 [1,03-3,68] en OR 1,54 [1,01-2,37]).26 De gegevens voor dit onderzoek waren afkomstig uit een gegevensbestand van een ziekenhuis dat was bedoeld voor administratieve doeleinden. Er kon onvoldoende worden gecorrigeerd voor mogelijk verstorende factoren (categorie B).26 Bij Lareb zijn van de meest voorgeschreven ACE-remmer enalapril (bijna 300.000 gebruikers in 201417) tien meldingen gedaan van een depressie en zeven van een depressieve stemming (categorie C).16
β-blokkers. De eerste aanwijzingen over een mogelijk verband tussen het gebruik van propranolol en andere β-blokkers en het ontstaan van psychische stoornissen werden eind jaren ’70 van de vorige eeuw in casuïstische mededelingen gevonden.27-31 In een meta-analyse uit 2002 (15 ond., >35.000 pat.) werd echter geen relatie gevonden tussen het gebruik van β-blokkers en depressie dan wel suïcidale gedachten (categorie A).32 Bij Lareb zijn voorts meldingen gedaan van depressie (28 maal), suïcidale gedachten (2 maal) en suïcidepogingen (4 maal) bij het gebruik van metoprolol(frequentst gebruikte β-blokker: >1 milj. gebruikers in 201417) (categorie E).16
Statinen. Onderzoekers wilden weten welke middelen in het Verenigd Koninkrijk in verband werden gebracht met psychiatrische bijwerkingen, in het bijzonder depressie en fataal en niet-fataal suïcidaal gedrag.33 Zij doorzochten de gegevens van de Britse registratieautoriteit ’Medicines and Healthcare products Regulatory Agency’ (MHRA) van 1998 tot en met 2011. Er waren 74 meldingen gedaan van depressie bij het gebruik van atorvastatine en 110 bij simvastatine.33In Nederland zijn dit respectievelijk 15 en 32 meldingen, en verder 12 bij het gebruik van rosuvastatine en tien bijpravastatine (categorie C).16 In twee patiëntcontrole-onderzoeken werd geen verhoogd risico op een depressieve stoornis of suïcide gevonden (categorie B).34 35
Corticosteroïden. Corticosteroïden kunnen depressieve klachten uitlokken of verergeren, voornamelijk bij een hoge dosering (40 mg prednison per dag of equivalente doseringen van andere corticosteroïden).13 Aanwijzingen hiervoor zijn afkomstig uit kleine patiëntenseries (categorie B-E).36-38
Efavirenz. In Gebu 2014; 48: 104 is een meta-analyse beschreven van vier niet-geblindeerde onderzoeken met in totaal 5.332 patiënten die met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) waren besmet waarvan 3.241 patiënten een behandeling kregen met de niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer efavirenz en 2.091 een behandeling zonder efavirenz.39 Van alle patiënten had 32% een psychiatrische voorgeschiedenis of psychofarmaca binnen 30 dagen voor de aanvang van de onderzoeken voorgeschreven gekregen. De mediane vervolgduur van de onderzoeken bedroeg 96 weken en in die periode kwamen 62 gevallen van suïcidaliteit voor. De incidentie bedroeg 8,08 per 1.000 persoonsjaren bij behandelschema’s met efavirenz (47 pat.) tegenover 2,28 per 1.000 persoonsjaren bij behandelschema’s zonder efavirenz (15 pat.), een significant verschil. De incidentie van suïcidepogingen of geslaagde suïciden was respectievelijk 2,90 (17 pat.) en 1,22 (5 pat.) per 1.000 persoonsjaren, eveneens een significant verschil. Er waren acht geslaagde suïciden in de groep die efavirenz kreeg tegenover één in de groep die geen efavirenz kreeg (categorie A).39 Het onderliggende mechanisme is niet bekend (type II/B-bijwerking).
Interferonen. In 2004 werd een serie van 55 patiënten (98% man) met hepatitis C gepubliceerd die gedurende 24 weken werden gevolgd.40 42 patiënten werden behandeld met interferon alfa-2b en het antivirale middel ribavirine. Zeven patiënten (17%) hadden voorafgaand aan het onderzoek suïcidale gedachten. 11 patiënten (26%) kregen suïcidale gedachten na aanvang van de behandeling met interferon alfa-2b (categorie B-E).40
In Gebu 2011; 45: 3 is aangegeven dat van interferon alfa-2b, peginterferon alfa-2a en peginterferon alfa-2b suïcidaliteit en agressie als bijwerkingen zijn opgenomen in de productinformatie. De EMA heeft in september 2010 in de productinformatie van interferonen en ribavirine zelfmoordgedachten laten opnemen (categorie D). Interferonen kunnen mogelijk door de beïnvloeding van neurotransmissie neuropsychiatrische bijwerkingen veroorzaken (type I/A-bijwerking).13
Isotretinoïne. In Gebu 2009; 43: 20 en Gebu 2011; 45: 30-31 werden meldingen van psychiatrische bijwerkingen beschreven tijdens het gebruik van isotretinoïne, zoals stemmingsstoornissen, depressie, suïcidaal gedrag en suïcide (categorie E).  In een Zweeds cohortonderzoek werd het suïciderisico nagegaan voor, tijdens en na een behandeling met isotretinoïne.41 Het cohort bestond uit 5.756 patiënten (15-49 jr.) met ernstige vormen van acne die werden behandeld met isotretinoïne. De mediane behandelduur was ongeveer zes maanden. Gedurende de periode van observatie werden 128 patiënten opgenomen in het ziekenhuis vanwege een suïcidepoging. Er waren 24 geslaagde suïciden. 17 mannen en zeven vrouwen pleegden zelfmoord (0,4%), één man gedurende de behandeling en twee binnen een jaar na het staken van de behandeling met isotretinoïne. De eerste vrouw pleegde zelfmoord zes jaar na het staken van de behandeling. Het risico op een suïcidepoging was het grootst in de zes maanden na aanvang van de behandeling, zowel voor een eerste suïcidepoging (RR 1,93 [1,08-3,18]) als alle pogingen tezamen (RR 1,78 [1,04-2,85]). Nadien daalde het risico en was het niet meer significant verhoogd (categorie B).41 Een cohortonderzoek, waarvan de gegevens afkomstig waren van een Canadees en Brits gegevensbestand, bestond uit 7.195 en 340 patiënten die isotretinoïne en 13.700 en 676 die een antibioticum gebruikte voor de behandeling van acne.42 Het relatieve risico op een depressie, psychotische symptomen, een suïcidepoging of suïcide verschilde niet-significant.42 In een commentaar wordt gewezen op belangrijke methodologische tekortkomingen van dit onderzoek, namelijk het op onvoldoende betrouwbare wijze vaststellen van suïcide en het ontbreken van gegevens over de ernst van de acne en de dosis en de duur van de behandeling.43
Mefloquine. Onderzoekers hebben in de wetenschappelijke literatuur 22 casuïstische mededelingen gevonden waarin overlijden in verband werd gebracht met het gebruik van mefloquine, waarvan vijf suïciden (categorie E).44 45 In het Verenigd Koninkrijk zijn tot januari 2012 bij het gebruik van mefloquine 105 maal een depressieve stoornis en acht maal suïcide gemeld (categorie C).33 Bij Lareb zijn 1.347 psychische bijwerkingen gemeld, waarvan 220 maal depressie, één maal suïcidale gedachten en één maal suïcide (categorie C).16 Van de 150.000 in 2009 verstrekte malariamiddelen was ongeveer 14 tot 15% mefloquine.46 Het onderliggende mechanisme is niet opgehelderd (type II/B-bijwerking).
Montelukast. De leukotrieenantagonist montelukast is geregistreerd voor de aanvullende behandeling bij licht tot matig-ernstig astma bronchiale.13 In het eerder beschreven gegevensbestand van de MHRA werd 45 maal een depressieve stoornis gemeld bij het gebruik van montelukast (categorie C).33 Bij Lareb zijn tot op heden 124 psychische bijwerkingen gemeld, waarvan zes maal een depressie en zeven maal een depressieve stemming (categorie C).16 Hoe montelukast psychische bijwerkingen veroorzaakt, is niet opgehelderd (type II/B-bijwerking).
Neuraminidaseremmers. De FDA en de firma Roche hebben naar aanleiding van postmarketingonderzoek gezondheidswerkers geïnformeerd over het risico op automutilatie bij patiënten met influenza die met oseltamivir werden behandeld (Gebu 2007; 41: 43). In Japan is het gebruik bij patiënten van tien tot 19 jaar afgeraden naar aanleiding van twee gevallen van suïcide die met oseltamivir in verband werden gebracht (categorie E).47
Psychofarmaca. Antidepressiva. Kort na het beschikbaar komen van de SSRI fluoxetine kwamen er aanwijzingen uit een patiëntenserie dat dit middel suïcidaal gedrag kon veroorzaken.48 Al in 1990 waarschuwde ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm hiervoor (AT 1990; 21: 42). In 2004 werd een ’boxed warning’ over het risico op suïcidaliteit bij het gebruik van antidepressiva door kinderen en adolescenten opgenomen in de productinformatie.49 De waarschuwing was gebaseerd op de resultaten van een meta-analyse van 24 kortdurende (4-16 wk.) gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met ruim 4.500 kinderen en adolescenten, waarvan de gegevens afkomstig waren uit de dubbelblinde onderzoeksfasen.50 Het risico op suïcidaliteit was statistisch significant verhoogd bij het gebruik van een SSRI (RR 1,95 [1,28-2,98]) (categorie A).50 De waarschuwing werd in 2007 uitgebreid naar volwassenen jonger dan 25 jaar.51 52 De FDA kwam tot deze conclusie nadat zij de gegevens van 372 door de industrie aangeleverde gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken (bijna 100.000 pat.) had geanalyseerd. Twee jaar later werden de resultaten in het British Medical Journal gepubliceerd. Met behulp van de fabrikanten werden de gedetailleerde gegevens over suïcidaliteitgerelateerde gebeurtenissen verzameld, gecategoriseerd en door drie onderzoekers beoordeeld. Het risico was significant verhoogd bij kinderen (odds ratio (OR) 2,22 [1,40-3,60]), maar niet-significant verhoogd in de groep jongvolwassenen van 18 tot 24 jaar.53 Er was geen bewijs van een verhoogd risico bij volwassenen van 25 jaar en ouder en het risico was verlaagd bij volwassenen van 65 jaar en ouder (categorie A).53
Nadien zijn twee meta-analysen gepubliceerd die een verhoogd risico bij kinderen en jongvolwassenen ondersteunen. In een meta-analyse uit 2007 (27 gepubliceerde en niet-gepubliceerde ond., 5.310 kinderen en adolescenten (<19 jr.)) werd gevonden dat het risico op suïcidale gedachten en suïcidepogingen was toegenomen bij het gebruik van een antidepressivum.54 Het risicoverschil (RV) was 0,7% (0,1-1,3%) (Number Needed to Harm NNH = 143) (categorie A).54In een meta-analyse (17 dubbelblinde ond. met SSRI’s, mirtazapine en venlafaxine, 3.229 kinderen en adolescenten) die in 2012 in de Cochrane-bibliotheek werd gepubliceerd, werd een soortgelijke conclusie getrokken.55 In deze onderzoeken werden suïcidegerelateerde gebeurtenissen op verschillende wijze geclassificeerd en gerapporteerd. Er waren verschillen tussen de classificatie van deze gebeurtenissen door de fabrikanten en de onderzoekers van Cochrane. Het risico op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag was significant verhoogd in de groep die werd behandeld met een antidepressivum vergeleken met placebo: RR 1,58 (1,02-2,45) (categorie A).55 In een andere meta-analyse van industriegesponsorde onderzoeken, waarin in ieder geval de beoordelaar was geblindeerd (9.185 pat.) werd gevonden dat er geen verhoogd suïciderisico is bij kinderen en adolescenten die fluoxetine en venlafaxine gebruiken en dat er een beschermend effect is bij volwassenen en ouderen (categorie A).56 De meta-analyse heeft belangrijke tekortkomingen, zoals het uitsluiten van onderzoeken met venlafaxine bij kinderen en adolescenten waardoor het risico mogelijk wordt onderschat, en het meten van suïcidaliteit met items van de ’Hamilton Depression Rating Scale’ (HAM-D) die hiervoor niet geschikt is.57

Meta-analysen van gerandomiseerd onderzoek bij volwassenen geven andere resultaten dan bij kinderen en jongvolwassenen.58-60 De resultaten van een meta-analyse uit 2003 met ruim 48.000 volwassen patiënten met een depressieve stoornis toonden dat het percentage geslaagde suïciden niet-significant verschilde in de groep die werd behandeld met een SSRI (38/26.109), een ander antidepressivum (34/17.273) of placebo (5/4.895) (categorie A).58 In een in 2005 gepubliceerde meta-analyse (342 ond., blindering niet beschreven, >40.000 pat.) werd een soortgelijk resultaat gevonden, namelijk geen significant verhoogd risico op suïcide, suïcidale gedachten en zelf toegebracht letsel bij het gebruik van een SSRI versus placebo (categorie A).59 De resultaten van een derde meta-analyse (207 ond., >40.000 volw. pat. met depressieve stoornis en angststoornis) toonden dat het gebruik van antidepressiva in kortdurende gerandomiseerde onderzoeken (6-17 wk.) geen verhoogd risico gaf op suïcide in vergelijking met placebo (categorie A).60Alleen gegevens uit de dubbelblinde onderzoeksfasen werden gebruikt.60 In een meta-analyse van 702 gerandomiseerde onderzoeken (36.445 pat., 91% van ond. met pat. <60 jr.), waarin SSRI’s onder andere werden vergeleken met tricyclische antidepressiva (TCA’s) of placebo ongeacht de indicatie, was het risico op een suïcidepoging (zowel fataal als niet-fataal) verhoogd bij het gebruik van een SSRI (OR 2,28 [1,14-4,55]) in vergelijking met placebo.61 Het risico verschilde niet-significant tussen SSRI’s en TCA’s (categorie A).61
Voor de hierboven beschreven meta-analysen geldt dat de ingesloten onderzoeken primair niet waren ontworpen om verschillen in suïcidaliteit en suïcide te meten en dat er nogal eens problemen waren met de classificatie en rapportage van deze bijwerkingen. Vaak duurden de onderzoeken hooguit enkele weken. Patiënten met een hoog risico op een suïcidepoging werden doorgaans uitgesloten van deelname aan deze onderzoeken, zodat het risico op suïcidaliteit en suïcide waarschijnlijk is onderschat.
In observationele onderzoeken zijn uiteenlopende uitkomsten gevonden ten aanzien van het risico op suïcide(pogingen) bij het gebruik van antidepressiva. In een aantal werd een verhoogd risico op suïcidepogingen en geslaagde suïcide gevonden bij kinderen en adolescenten, maar niet bij volwassenen,62 63 in andere onderzoeken werd geen verhoogd risico gevonden64 en werd zelfs geconcludeerd dat sinds de waarschuwingen van de FDA het aantal jonge gebruikers van antidepressiva was afgenomen en dat dit mogelijk verband hield met een toename van het aantal suïcidepogingen.65 Dit onderzoek is sterk bekritiseerd vanwege de keuze van een onbetrouwbare surrogaatuitkomstmaat voor suïcide, namelijk het gebruik van een overdosis psychofarmaca.66-70 Het is daarom niet mogelijk om op basis van dit onderzoek valide conclusies over het suïciderisico van antidepressiva te trekken. Het onderzoek lijkt op het in Gebu 2007; 41: 132-133beschreven onderzoek van het PHARMO-instituut, waarin eveneens werd geconcludeerd dat een afname van het aantal voorschriften van SSRI’s aan kinderen en adolescenten was geassocieerd met een toename van het percentage suïciden.71Die conclusie kon echter niet op adequate wijze worden onderbouwd.
In observationeel onderzoek is het moeilijk om een oorzakelijk verband aannemelijk te maken tussen het gebruik van SSRI’s en depressie en suïcidaliteit, omdat patiënten die met een SSRI worden behandeld vanwege hun aandoening een verhoogd risico hebben op suïcide.
Benzodiazepinen. Benzodiazepinen kunnen paradoxale reacties veroorzaken als bijwerking of als onttrekkingsverschijnsel, bijvoorbeeld depressieve klachten en suïcidale gedachten.13 Een cohortonderzoek had als doel de incidentie van suïcidepogingen in kaart te brengen bij patiënten die recent met een benzodiazepine (en/of antidepressiva) zijn behandeld.69 Het cohort bestond uit bijna 325.000 inwoners (>20 jr.) van een Canadese provincie die al dan niet in de afgelopen zes maanden een benzodiazepine hadden gebruikt. Het risico op een ziekenhuisopname vanwege een suïcidepoging of een geslaagde suïcide was significant verhoogd bij recent benzodiazepinegebruik (OR 6,2 [2,6-15,4]) in de groep die geen antidepressivum gebruikte. In de discussieparagraaf wordt aangegeven dat een oorzakelijk verband niet kan worden bewezen en dat confounding by indication (Gebu 1999; 33; 127-134) de resultaten kan hebben vertekend (categorie B).72 Hiermee wordt bedoeld dat de resultaten kunnen zijn vertekend door de reden van voorschrijven, namelijk dat patiënten met ernstiger vormen van de aandoening en een hoger suïciderisico een grotere kans hadden om een benzodiazepine te krijgen.
In het Verenigd Koninkrijk zijn gevallen van suïcide bekend bij het gebruik van het benzodiazepineachtige zopiclon (13 maal) en diazepam (11 maal).32 In Nederland zijn tot op heden twee gevallen van suïcide bekend bij het gebruik van zopiclon (ruim 27.500 gebruikers in 201417) en drie bij het gebruik van oxazepam (133.050 gebruikers in 201417). Vanalprazolam zijn 12 maal suïcidale gedachten gemeld (ca. 28.000 gebruikers in 201417) (categorie C).16
Ontwenningsmiddelen. De FDA waarschuwde zorgverleners over het risico op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag bij het gebruik van varenicline en bupropion, middelen die worden gebruikt bij het stoppen met roken.73 Zij baseerde zich daarbij op meldingen in het gegevensbestand FAERS.73 Ook in Australië (Gebu 2011; 45: 55-56), het Verenigd Koninkrijk33 en Nederland16 is een groot aantal meldingen bekend van psychiatrische bijwerkingen, waaronder geslaagde suïciden (categorie C).16 Het mechanisme is onbekend (type II/B-bijwerking).
In een meta-analyse van 14 gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken, uitgevoerd door de fabrikant van varenicline, werd geen verhoogd risico op suïcidaal gedrag gevonden (categorie A).74 In 2015 is een meta-analyse van 44 gerandomiseerde onderzoeken (10.761 pat.) gepubliceerd waarin het risico op neuropsychiatrische bijwerkingen is onderzocht bij het gebruik van varenicline.75 Er werd geen significant verhoogd risico op depressie, suïcidale gedachten, suïcide of een suïcidepoging gevonden (categorie A).75 In een commentaar wordt gewezen op de beperkte generaliseerbaarheid van de resultaten door het uitsluiten van patiënten met psychiatrische aandoeningen in 41% van de onderzoeken en de korte onderzoeksduur (27/44 ond. 12 wk.).76 In grote observationele onderzoeken kon een verband met suïcidaliteit en suïcide niet worden gevonden,77-79 maar deze onderzoeken kunnen zijn vertekend door het ontbreken van randomisatie.80-82
Psychostimulantia. Atomoxetine is geregistreerd voor de behandeling van ’Attention Deficit Hyperactivity Disorder’ (ADHD).13 In 2006 berichtte de firma Eli Lilly over het verhoogde risico op suïcidale gedachten bij het gebruik van dit middel (Gebu 2006; 40: 25). Hij baseerde dit bericht op een meta-analyse van 11 placebogecontroleerde onderzoeken bij ruim 2.000 patiënten, waarin suïcidale gedachten significant vaker voorkwamen bij het gebruik van atomoxetine (6/1.357) dan placebo (0/851) (categorie A).
In 2008 publiceerden onderzoekers die alle in dienst waren bij Eli Lilly, een meta-analyse van 14 gerandomiseerde onderzoeken naar het risico op suïcidegerelateerde gebeurtenissen.83 Suïcidale gedachten kwamen voor bij vijf van de 1.357 (0,37%) kinderen die met atomoxetine werden behandeld en bij geen enkele patiënt die met placebo werd behandeld, een statistisch significant verschil (categorie A).79 In een cohortonderzoek (37.936 pat.) uit 2014 werd eveneens gevonden dat het gebruik van geneesmiddelen ter behandeling van ADHD het risico op suïcidegerelateerde gebeurtenissen verhoogde, maar er was geen verschil tussen atomoxetine en methylfenidaat (categorie B).80