Geneesmiddelen voor zeldzame ziekten ('orphan drugs')

Terug naar boven

In de VS, met ongeveer 250 miljoen inwoners, heeft men criteria opgesteld voor de definitie van een zeldzame ziekte en deze in 1983 wettelijk vastgelegd in de Orphan Drug Act (ODA). In de VS is er sprake van een zeldzame ziekte indien niet meer dan 200.000 patiënten met die ziekte bekend zijn. Dit komt neer op ongeveer 7-8 patiënten per tienduizend inwoners.2  Er wordt geschat dat wereldwijd ongeveer 5.000-8.000 zeldzame ziekten voorkomen. Men is aan dit grote aantal gekomen door onder meer bepaalde ziekten op te splitsen, indien dat medisch plausibel werd geacht. Het onderscheid is niet altijd even scherp te trekken en de criteria hiervoor zijn noch in de VS noch in de EU wettelijk vastgelegd.3 4 Acute promyelocytaire leukemie bijvoorbeeld werd afgesplitst van de andere vormen van acute myeloïde leukemie en wordt beschouwd als een afzonderlijke zeldzame ziekte. Het erythema nodosum leprosum, een reactie die kan optreden tijdens een behandeling met dapson, wordt beschouwd als een afzonderlijke zeldzame aandoening en niet als een stadium van de ziekte lepra. Voor de behandeling van erythema nodosum leprosum heeft thalidomide de status van weesgeneesmiddel verkregen, zowel in de VS als in de EU.5 Afzonderlijke stadia van een ziekte worden gewoonlijk niet als een zeldzame ziekte op zich beschouwd, tenzij dit wederom medisch plausibel lijkt. Metastasen van een darmtumor bijvoorbeeld worden als een fase van de ziekte beschouwd en niet als afzonderlijke ziekte.

De maatschappelijke verantwoordelijkheid van de farmaceutische industrie is in het geding als zij om commerciële redenen geneesmiddelen voor zeldzame ziekten of indicaties van de markt neemt.

In de VS wordt het aantal mensen dat aan een zeldzame ziekte lijdt, geschat op ongeveer 20 miljoen. Indien men dit getal extrapoleert naar de EU, dan komt men uit op ongeveer 30 tot 35 miljoen patiënten, met andere woorden: één op de twaalf Europeanen zou een zeldzame ziekte hebben. Het aantal patiënten per afzonderlijke ziekte kan echter zeer gering zijn. Van de ziekte van Pompe, waarbij glycogeenstapeling optreedt ten gevolge van de deficiëntie van D-glucosidase, zouden binnen de EU op basis van extrapolatie van bestaande gegevens 300-400 patiënten bekend zijn en wereldwijd naar schatting minder dan 10.000.6 7 Anderzijds kan het in Nederland, met 16 miljoen inwoners, volgens de criteria van de Europese regelgeving bijna 8.000 patiënten per afzonderlijke ziekte betreffen. Het begrip zeldzaam wordt dus nogal uiteenlopend geïnterpreteerd. Zelfs indien de bovengenoemde schattingen van respectievelijk 20 en 30 miljoen niet reëel zijn, maar het totale aantal patiënten slechts de helft of een kwart bedraagt, is de totale ziektelast zowel in de VS als in de EU nog steeds aanzienlijk, temeer omdat effectieve geneesmiddelen veelal ontbreken.

Terug naar boven

Tot op heden, en zeker vóór het in werking treden van de wettelijke maatregelen in de VS, zijn er weinig geneesmiddelen voor zeldzame ziekten ontwikkeld. De farmaceutische industrie loopt niet erg warm voor de ontwikkeling van deze middelen. Redenen hiervoor zijn: gebrekkige kennis van de pathogenese, ontbreken van diermodellen, kleine aantallen patiënten die beschikbaar zijn voor een klinisch onderzoek, te kleine afzetmarkt en mogelijk ook onduidelijkheid over de vergoedingen.
Naast het gebrek aan geneesmiddelen voor zeldzame ziekten, komt het ook voor dat voor bepaalde indicaties geneesmiddelen van de markt worden genomen. In het eerstvolgende kader worden enkele voorbeelden gegeven. Ook komt het voor dat een geneesmiddel dat is geregistreerd voor een gangbare indicatie, eveneens toepasbaar zou kunnen zijn voor een zeldzame indicatie. Vanwege de kosten die verbonden zijn aan het verkrijgen van een officiële registratie, zien vele firma's hier van af. Hierdoor ontstaat de situatie dat informatie over de juiste toepassing van het middel niet algemeen beschikbaar is en niet is getoetst.
Opmerkelijk in dit verband is dat slechts 22% van de bedrijven die in de VS een weesgeneesmiddel in de handel hebben gebracht, eerder een geneesmiddel op de markt hadden. Het merendeel betrof kleine bedrijven en het is duidelijk dat deze niet de mogelijkheid hebben honderden miljoenen guldens in één weesgeneesmiddel te investeren.8
De ontwikkelingskosten van weesgeneesmiddelen in de VS lijken beduidend lager te zijn dan die van geneesmiddelen voor ziekten die vaker voorkomen. 

Terug naar boven

De Orphan Drug Act in de VS Een farmaceutisch bedrijf kan een verzoek indienen voor een aanwijzing van zijn product als weesgeneesmiddel. Na goedkeuring kunnen subsidies worden verkregen (max. driemaal $100.000), belastingaftrek voor researchkosten en het uitvoeren van klinisch onderzoek in het lopende fiscale jaar. Zodra een product wordt geregistreerd en beschikbaar komt, krijgt het marktexclusiviteit (er worden geen 'me too's' toegelaten) voor de desbetreffende indicatie voor een periode van zeven jaar.2 9 10 Sinds deze wet van kracht is, hebben meer dan 1.000 middelen deze aanwijzing gekregen, waarvan er iets meer dan 200 daadwerkelijk zijn geregistreerd en dus de status van weesgeneesmiddel hebben.11 De afgelopen 10 jaar is er een duidelijke toename van het aantal registraties geweest: tot 1991 werden 54 weesgeneesmiddelen geregistreerd, thans is dit aantal verviervoudigd.12 Geschat wordt dat ongeveer 10 miljoen patiënten met deze geregistreerde middelen kunnen worden behandeld.
Het zijn overigens niet altijd nieuwe middelen die de status weesgeneesmiddel (kunnen) verkrijgen. Ook geneesmiddelen die voor een andere indicatie zijn geregistreerd, kunnen deze status verkrijgen. Het moet dan wel om een registratie voor een zeldzame aandoening gaan waarvoor het middel niet eerder is geregistreerd. Eind jaren tachtig bleek dat enkele weesgeneesmiddelen een veel grotere omzet hadden dan aanvankelijk werd verondersteld. De winst voor de desbetreffende farmaceutische bedrijven was groot, voornamelijk als gevolg van de marktexclusiviteit. Het humaan groeihormoon bijvoorbeeld had een geraamde omzet van $40 miljoen, maar al snel bleek deze te stijgen tot $150 miljoen per jaar. Ook voor erytropoëtine en een aërosol met pentamidine bleek de omzet binnen korte tijd aanzienlijk groter dan was voorzien.13 14
De Europese regelgeving Op 16 december 1999 werd door het Europese Parlement en de Raad van Ministers een verordening inzake weesgeneesmiddelen aangenomen.1 In deze verordening staat vermeld dat er een comité voor de weesgeneesmiddelen moet worden gevormd (zie hieronder). Eerder in 1999 was een subsidieprogramma geaccordeerd, het 'Communautaire actieprogramma zeldzame ziekten'.15 Dit programma is gericht op informatieverstreking over zeldzame ziekten aan onderzoekers, behandelaars, patiënten en hun familieleden.
In tegenstelling tot de VS, waar de periode tussen aanwijzing en registratie van een weesgeneesmiddel 6-7 jaar kan duren, verwacht men dat de periode tot registratie in de EU korter zal zijn.
Het comité voor de weesgeneesmiddelen. Het comité voor de weesgeneesmiddelen (Committee for Orphan Medicinal Products (COMP)) bestaat uit 21 leden: één uit elke EU-lidstaat, drie vertegenwoordigers van European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) en drie vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties. In de praktijk moet een farmaceutisch bedrijf een aanvraag indienen bij de EMEA. Het COMP geeft binnen een termijn van 90 dagen een positief of negatief advies over deze aanvraag aan de Europese Commissie (EC). Bij een positief advies krijgt het middel de aanwijzing weesgeneesmiddel en wordt het opgenomen in een openbaar register.5

Het is mogelijk dat aan meerdere bedrijven de aanwijzing weesgeneesmiddel wordt verleend voor hetzelfde middel, echter slechts één bedrijf kan de registratie verkrijgen en dus profiteren van de status weesgeneesmiddel met de bijbehorende economische stimuleringsmaatregelen. Zo zijn voor de ziekte van Fabry op dit moment twee bedrijven met deze aanwijzing een geneesmiddel aan het ontwikkelen. Hetzelfde geldt voor arseentrioxide, en naar verwachting zullen meer van deze situaties volgen. In tabel 1 zijn de geneesmiddelen weergegeven die tot op heden door de EC in het register van aangewezen weesgeneesmiddelen zijn opgenomen.5

* Gegevens tot en met februari 2001

Naast het beoordelen van aanvragen zal dit comité, in afstemming met de EMEA, adviezen kunnen geven aan aanvragers bij het opstellen van onderzoeksprotocollen en registratieaanvragen. Daarnaast zal het comité de EC adviseren over algemene aspecten omtrent het weesgeneesmiddelenbeleid in de EU.
Een 'me too' kan pas na het aflopen van de marktexclusiviteit van 10 jaar van het eerste middel in de handel worden gebracht, behalve als een bedrijf kan aantonen dat het middel klinisch superieur is.
Het COMP is in april 2000 van start gegaan. Inmiddels is in de afgelopen periode een aantal aanvragen aangekondigd en ingediend en is in een aantal gevallen intussen een advies gegeven (zie tab. 2).16 

* Gegevens tot en met maart 2001

Terug naar boven

Naar aanleiding van het advies van de Raad voor Gezondheidsonderzoek,17 heeft de minister van VWS aangegeven dat zij een nieuwe nationale structuur voor weesgeneesmiddelen zal instellen.18 Voorts zal een onafhankelijke stuurgroep worden aangesteld, waarin belanghebbenden (zoals patiënten, onderzoekers, behandelaars, farmaceutische industrie en ziektenkostenverzekeraars) zitting moeten gaan nemen. De hoofdtaken van de nieuwe stuurgroep betreffen inventarisatie en coördinatie van patiënten met zeldzame aandoeningen en stimulering van de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen. Het secretariaat zal worden ondergebracht bij de afdeling Medische Wetenschappen van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (MW-NWO). Er zal jaarlijks 1 miljoen gulden ter beschikking komen ten behoeve van deze stuurgroep voor exploitatiekosten en subsidie van enkele projecten.
De tot op heden in Nederland gehanteerde betekenis van de term 'orphan drug' (een niet-geregistreerd geneesmiddel voor een ziekte met een prevalentie in Nederland van minder dan 1:200.000 personen20) gaat, ter voorkoming van verwarring met het in Europees verband gehanteerde begrip orphan drug, vervallen.