Geneesmiddelen voor zeldzame ziekten ('orphan drugs')


De laatste jaren neemt de aandacht toe voor de problemen waarmee patiënten met zeldzame ziekten worden geconfronteerd en voor het gebrek aan effectieve geneesmiddelen hiertegen: de zogenoemde 'orphan drugs' of 'weesgeneesmiddelen'. De Europese Unie kan op dit gebied profiteren van de ervaringen die zijn opgedaan in de VS, waar sinds 1983 de 'Orphan Drug Act' van kracht is. Nauw gerelateerd hieraan zijn de problemen die ontstaan doordat de farmaceutische industrie om economische redenen geregistreerde geneesmiddelen voor zeldzame indicaties uit de handel neemt (Gebu 2001; 35: 49-53).

 


De laatste 15 tot 20 jaar is bij onderzoekers, behandelaars en politici de aandacht voor zeldzame ziekten toegenomen. Aanvankelijk was dit voornamelijk in de VS het geval, daarna ook in Japan, Singapore, Australië en recent ook in de Europese Unie (EU). Dit heeft geleid tot nieuwe wettelijke bepalingen met als doel de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen zeldzame ziekten (orphan drugs) te bevorderen en zo de vooruitzichten van patiënten met deze ziekten te verbeteren. In dit artikel wordt verder de term weesgeneesmiddelen gebruikt.1
Belangrijke drijvende krachten bij de recente ontwikkelingen zijn de patiëntenorganisaties voor zeldzame ziekten en de ontwikkeling van de biotechnologie. Het is nu mogelijk om voorheen niet-behandelbare zeldzame ziekten te behandelen, zoals de ziekte van Gaucher, groeihormoondeficiëntie bij uitval van de hypofyse en erytropoëtinedeficiëntie bij chronische nierinsufficiëntie. Naar verwachting zal het aantal mogelijkheden in de nabije toekomst toenemen.
Naast het produceren van geneesmiddelen voor zeldzame ziekten, is ook de beschikbaarheid van geneesmiddelen voor een zeldzame indicatie van belang. In het algemeen kan worden gesteld dat de farmaceutische industrie geneesmiddelen ontwikkelt en produceert die commercieel interessant zijn, zoals voor veel voorkomende ziekten en voor mensen in de rijke geïndustrialiseerde landen. Commerciële overwegingen kunnen ook een rol spelen bij het uit de handel nemen of het intrekken van de registratie van geneesmiddelen voor een zeldzame indicatie. Bepaalde middelen zullen daardoor niet meer verkrijgbaar zijn. Het onderscheid tussen veel voorkomende ziekten en zeldzame ziekten, op basis van de frequentie van voorkomen, berust overigens op een afspraak tussen de EU-lidstaten.
In dit artikel komen achtereenvolgens aan de orde: de definitie van zeldzame ziekten, het gebrek aan effectieve geneesmiddelen, de situatie in de VS en de EU en ten slotte het beleid in Nederland.

 


In de VS, met ongeveer 250 miljoen inwoners, heeft men criteria opgesteld voor de definitie van een zeldzame ziekte en deze in 1983 wettelijk vastgelegd in de Orphan Drug Act (ODA). In de VS is er sprake van een zeldzame ziekte indien niet meer dan 200.000 patiënten met die ziekte bekend zijn. Dit komt neer op ongeveer 7-8 patiënten per tienduizend inwoners. Er wordt geschat dat wereldwijd ongeveer 5.000-8.000 zeldzame ziekten voorkomen. Men is aan dit grote aantal gekomen door onder meer bepaalde ziekten op te splitsen, indien dat medisch plausibel werd geacht. Het onderscheid is niet altijd even scherp te trekken en de criteria hiervoor zijn noch in de VS noch in de EU wettelijk vastgelegd.3 4 Acute promyelocytaire leukemie bijvoorbeeld werd afgesplitst van de andere vormen van acute myeloïde leukemie en wordt beschouwd als een afzonderlijke zeldzame ziekte. Het erythema nodosum leprosum, een reactie die kan optreden tijdens een behandeling met dapson, wordt beschouwd als een afzonderlijke zeldzame aandoening en niet als een stadium van de ziekte lepra. Voor de behandeling van erythema nodosum leprosum heeft thalidomide de status van weesgeneesmiddel verkregen, zowel in de VS als in de EU.5 Afzonderlijke stadia van een ziekte worden gewoonlijk niet als een zeldzame ziekte op zich beschouwd, tenzij dit wederom medisch plausibel lijkt. Metastasen van een darmtumor bijvoorbeeld worden als een fase van de ziekte beschouwd en niet als afzonderlijke ziekte.

De maatschappelijke verantwoordelijkheid van de farmaceutische industrie is in het geding als zij om commerciële redenen geneesmiddelen voor zeldzame ziekten of indicaties van de markt neemt.

In de VS wordt het aantal mensen dat aan een zeldzame ziekte lijdt, geschat op ongeveer 20 miljoen. Indien men dit getal extrapoleert naar de EU, dan komt men uit op ongeveer 30 tot 35 miljoen patiënten, met andere woorden: één op de twaalf Europeanen zou een zeldzame ziekte hebben. Het aantal patiënten per afzonderlijke ziekte kan echter zeer gering zijn. Van de ziekte van Pompe, waarbij glycogeenstapeling optreedt ten gevolge van de deficiëntie van D-glucosidase, zouden binnen de EU op basis van extrapolatie van bestaande gegevens 300-400 patiënten bekend zijn en wereldwijd naar schatting minder dan 10.000.6 7 Anderzijds kan het in Nederland, met 16 miljoen inwoners, volgens de criteria van de Europese regelgeving bijna 8.000 patiënten per afzonderlijke ziekte betreffen. Het begrip zeldzaam wordt dus nogal uiteenlopend geïnterpreteerd. Zelfs indien de bovengenoemde schattingen van respectievelijk 20 en 30 miljoen niet reëel zijn, maar het totale aantal patiënten slechts de helft of een kwart bedraagt, is de totale ziektelast zowel in de VS als in de EU nog steeds aanzienlijk, temeer omdat effectieve geneesmiddelen veelal ontbreken.

Recombinant humaan a-glucosidase (rhGAA) voor de ziekte van Pompe
De ziekte van Pompe, ook bekend als glycogeenstapeling type II, berust op een erfelijke deficiëntie van het enzym a-glucosidase waardoor glycogeen niet of onvoldoende wordt gemetaboliseerd. De ziekte wordt autosomaal recessief overgeërfd en heeft een prevalentie van 0,137/10.000 in de EU. Men onderscheidt een infantiele, juveniele en volwassen vorm. De glycogeenstapeling in de lysosomen van de lichaamscellen leidt tot hartfalen, groeistoornissen, achterblijvende motorische ontwikkeling en macroglossie bij de infantiele vorm. De juveniele en volwassen vorm wordt meer gekenmerkt door afwijkingen in (ademhalings)spieren hetgeen tot toenemende kortademigheid leidt. De ernst van de ziekte is onder meer afhankelijk van de restactiviteit van het betreffende enzym. Een afdoende behandeling is er niet.
Recent werden vier patiënten behandeld met a-glucosidase (rhGAA) uit melk van transgene konijnen. Met behulp van recombinanttechnieken wordt rhGAA thans geïsoleerd uit ovariumcelculturen van de Chinese hamster. Inmiddels zijn ook enkele patiënten behandeld met rhGAA uit deze celculturen. Een aanvullend klinisch onderzoek is gepland. RhGAA is nog nergens geregistreerd, het heeft sinds augustus 1997 in de VS de aanwijzing weesgeneesmiddel.19 

 


Tot op heden, en zeker vóór het in werking treden van de wettelijke maatregelen in de VS, zijn er weinig geneesmiddelen voor zeldzame ziekten ontwikkeld. De farmaceutische industrie loopt niet erg warm voor de ontwikkeling van deze middelen. Redenen hiervoor zijn: gebrekkige kennis van de pathogenese, ontbreken van diermodellen, kleine aantallen patiënten die beschikbaar zijn voor een klinisch onderzoek, te kleine afzetmarkt en mogelijk ook onduidelijkheid over de vergoedingen.
Naast het gebrek aan geneesmiddelen voor zeldzame ziekten, komt het ook voor dat voor bepaalde indicaties geneesmiddelen van de markt worden genomen. In het eerstvolgende kader worden enkele voorbeelden gegeven. Ook komt het voor dat een geneesmiddel dat is geregistreerd voor een gangbare indicatie, eveneens toepasbaar zou kunnen zijn voor een zeldzame indicatie. Vanwege de kosten die verbonden zijn aan het verkrijgen van een officiële registratie, zien vele firma's hier van af. Hierdoor ontstaat de situatie dat informatie over de juiste toepassing van het middel niet algemeen beschikbaar is en niet is getoetst.
Opmerkelijk in dit verband is dat slechts 22% van de bedrijven die in de VS een weesgeneesmiddel in de handel hebben gebracht, eerder een geneesmiddel op de markt hadden. Het merendeel betrof kleine bedrijven en het is duidelijk dat deze niet de mogelijkheid hebben honderden miljoenen guldens in één weesgeneesmiddel te investeren.8
De ontwikkelingskosten van weesgeneesmiddelen in de VS lijken beduidend lager te zijn dan die van geneesmiddelen voor ziekten die vaker voorkomen. 

Gebrek aan beschikbare geneesmiddelen voor bepaalde (zeldzame) indicaties
Een farmaceutisch bedrijf kan voor een geregistreerd middel geen status als weesgeneesmiddel aanvragen, tenzij het de behandeling van een zeldzame ziekte betreft, waarvoor dit middel niet eerder was geregistreerd. Dit kan er toe leiden dat bepaalde middelen uit de handel worden genomen of dreigen te worden genomen.Zo komt het voor dat bepaalde farmaceutische industrieën geregistreerde geneesmiddelen, waarvan de omzet commercieel niet meer aantrekkelijk is, uit hun pakket schrappen (hierbij zouden indicaties voor weesgeneesmiddelen kunnen worden gecreëerd). Voorbeelden hiervan zijn onder meer dihydralazine-injecties voor preëclampsie en methohexitalinjecties voor anesthesie tijdens elektroconvulsieve therapie. In beide gevallen bleken de betrokken firma's bereid het aanhouden van de registratie te overwegen, nadat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen hen had geattendeerd op het feit dat voor de genoemde indicaties feitelijk geen of nauwelijks alternatieven zouden overblijven.
Daarnaast komt het voor dat beschikbare geneesmiddelen voor een bepaalde indicatie uit de handel worden genomen: thiazinamiuminjecties voor patiënten met ernstige astma-aanvallen en tegelijk een bedreigde cardiale situatie, pyridostigmine-injecties voor patiënten met myasthenia gravis die (kortdurend) geen orale medicatie kunnen innemen.
In sommige gevallen zullen (ziekenhuis)apothekers in staat zijn bepaalde geneesmiddelen toch te produceren.  

 


De Orphan Drug Act in de VS Een farmaceutisch bedrijf kan een verzoek indienen voor een aanwijzing van zijn product als weesgeneesmiddel. Na goedkeuring kunnen subsidies worden verkregen (max. driemaal $100.000), belastingaftrek voor researchkosten en het uitvoeren van klinisch onderzoek in het lopende fiscale jaar. Zodra een product wordt geregistreerd en beschikbaar komt, krijgt het marktexclusiviteit (er worden geen 'me too's' toegelaten) voor de desbetreffende indicatie voor een periode van zeven jaar.2 9 10 Sinds deze wet van kracht is, hebben meer dan 1.000 middelen deze aanwijzing gekregen, waarvan er iets meer dan 200 daadwerkelijk zijn geregistreerd en dus de status van weesgeneesmiddel hebben.11 De afgelopen 10 jaar is er een duidelijke toename van het aantal registraties geweest: tot 1991 werden 54 weesgeneesmiddelen geregistreerd, thans is dit aantal verviervoudigd.12 Geschat wordt dat ongeveer 10 miljoen patiënten met deze geregistreerde middelen kunnen worden behandeld.
Het zijn overigens niet altijd nieuwe middelen die de status weesgeneesmiddel (kunnen) verkrijgen. Ook geneesmiddelen die voor een andere indicatie zijn geregistreerd, kunnen deze status verkrijgen. Het moet dan wel om een registratie voor een zeldzame aandoening gaan waarvoor het middel niet eerder is geregistreerd. Eind jaren tachtig bleek dat enkele weesgeneesmiddelen een veel grotere omzet hadden dan aanvankelijk werd verondersteld. De winst voor de desbetreffende farmaceutische bedrijven was groot, voornamelijk als gevolg van de marktexclusiviteit. Het humaan groeihormoon bijvoorbeeld had een geraamde omzet van $40 miljoen, maar al snel bleek deze te stijgen tot $150 miljoen per jaar. Ook voor erytropoëtine en een aërosol met pentamidine bleek de omzet binnen korte tijd aanzienlijk groter dan was voorzien.13 14
De Europese regelgeving Op 16 december 1999 werd door het Europese Parlement en de Raad van Ministers een verordening inzake weesgeneesmiddelen aangenomen.1 In deze verordening staat vermeld dat er een comité voor de weesgeneesmiddelen moet worden gevormd (zie hieronder). Eerder in 1999 was een subsidieprogramma geaccordeerd, het 'Communautaire actieprogramma zeldzame ziekten'.15 Dit programma is gericht op informatieverstreking over zeldzame ziekten aan onderzoekers, behandelaars, patiënten en hun familieleden.
In tegenstelling tot de VS, waar de periode tussen aanwijzing en registratie van een weesgeneesmiddel 6-7 jaar kan duren, verwacht men dat de periode tot registratie in de EU korter zal zijn.
Het comité voor de weesgeneesmiddelen. Het comité voor de weesgeneesmiddelen (Committee for Orphan Medicinal Products (COMP)) bestaat uit 21 leden: één uit elke EU-lidstaat, drie vertegenwoordigers van European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) en drie vertegenwoordigers van patiëntenorganisaties. In de praktijk moet een farmaceutisch bedrijf een aanvraag indienen bij de EMEA. Het COMP geeft binnen een termijn van 90 dagen een positief of negatief advies over deze aanvraag aan de Europese Commissie (EC). Bij een positief advies krijgt het middel de aanwijzing weesgeneesmiddel en wordt het opgenomen in een openbaar register.5

Informatie over en beschikbaarheid van weesgeneesmiddelen.
Als een arts wil weten of er een geneesmiddel bestaat, of in ontwikkeling is, voor een bepaalde zeldzame ziekte, kan hij/zij hiervoor allereerst de Europese website raadplegen.5 In de loop van 2001 is de website van het NWO te raadplegen (www.nwo.nl). Hierop staat aangegeven welke geneesmiddelen in Europa een aanwijzing of status hebben gekregen, welke middelen in de handel zijn en voor welke aandoening.
Op deze websites vindt men geen informatie over geneesmiddelen die in de VS in de handel zijn. Daarvoor dient men de website van de FDA te raadplegen (www.fda.gov). Voorts is het mogelijk dat in landen, zoals Japan, Singapore en Australië, weesgeneesmiddelen beschikbaar zijn die niet in de VS en de EU in omloop zijn.
Als men op een website een geschikt geacht geneesmiddel vindt, kan men in overleg met de apotheker proberen op basis van een uitgebreide artsenverklaring een importvergunning van de Inspectie voor dit geneesmiddel te krijgen. Bij het voorschrijven van dergelijke middelen dient men de voorzorgen in acht te nemen die gelden voor het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147). 

Het is mogelijk dat aan meerdere bedrijven de aanwijzing weesgeneesmiddel wordt verleend voor hetzelfde middel, echter slechts één bedrijf kan de registratie verkrijgen en dus profiteren van de status weesgeneesmiddel met de bijbehorende economische stimuleringsmaatregelen. Zo zijn voor de ziekte van Fabry op dit moment twee bedrijven met deze aanwijzing een geneesmiddel aan het ontwikkelen. Hetzelfde geldt voor arseentrioxide, en naar verwachting zullen meer van deze situaties volgen. In tabel 1 zijn de geneesmiddelen weergegeven die tot op heden door de EC in het register van aangewezen weesgeneesmiddelen zijn opgenomen.5


Indicatie Geneesmiddel
'AIDS wasting'  somatropine 
Ziekte van Fabry  alfa-galactosidase A 
Glioblastoom  fluorouracil 
Acute myeloïde leukemie  gemtuzumabozogomacine 
Ziekte van Gaucher  1,5-(butylimino)-1,5-dideoxy-D-glucitol 
N-acetylglutamaatsynthetase (NAGS-)deficiëntie  N-carbamyl-L-glutaminezuur 
Acute promyelocytaire leukemie  arseentrioxide 
Erythema nodosum leprosum (ENL) of type II leprareacties  thalidomide 
Essentiële trombocytemie  anagrelide 
Vóórbehandeling stamceltransplantatie  busulfan i.v. 
Tyrosinemie type 1  nitisinon 
Ziekte van Huntington  ethyl eicosopentonoaat 
Primaire en een aantal vormen van secundaire pulmonaire hypertensie  iloprost 
Amyotrofische laterale sclerose  xaliproden 
'Acute respiratory distress syndrome' (ARDS)  lusulputide 

* Gegevens tot en met februari 2001

Naast het beoordelen van aanvragen zal dit comité, in afstemming met de EMEA, adviezen kunnen geven aan aanvragers bij het opstellen van onderzoeksprotocollen en registratieaanvragen. Daarnaast zal het comité de EC adviseren over algemene aspecten omtrent het weesgeneesmiddelenbeleid in de EU.
Een 'me too' kan pas na het aflopen van de marktexclusiviteit van 10 jaar van het eerste middel in de handel worden gebracht, behalve als een bedrijf kan aantonen dat het middel klinisch superieur is.
Het COMP is in april 2000 van start gegaan. Inmiddels is in de afgelopen periode een aantal aanvragen aangekondigd en ingediend en is in een aantal gevallen intussen een advies gegeven (zie tab. 2).16 


Jaar 2000 2001*
Aanvraag aangekondigd 31 16
Aanvraag ingediend 72 6
Aanvraag ingetrokken 3 6
Positief advies 26 11
Negatief advies - 3
Aanwijzing verleend door EC 14 12

* Gegevens tot en met maart 2001

 


Naar aanleiding van het advies van de Raad voor Gezondheidsonderzoek,17 heeft de minister van VWS aangegeven dat zij een nieuwe nationale structuur voor weesgeneesmiddelen zal instellen.18 Voorts zal een onafhankelijke stuurgroep worden aangesteld, waarin belanghebbenden (zoals patiënten, onderzoekers, behandelaars, farmaceutische industrie en ziektenkostenverzekeraars) zitting moeten gaan nemen. De hoofdtaken van de nieuwe stuurgroep betreffen inventarisatie en coördinatie van patiënten met zeldzame aandoeningen en stimulering van de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen. Het secretariaat zal worden ondergebracht bij de afdeling Medische Wetenschappen van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (MW-NWO). Er zal jaarlijks 1 miljoen gulden ter beschikking komen ten behoeve van deze stuurgroep voor exploitatiekosten en subsidie van enkele projecten.
De tot op heden in Nederland gehanteerde betekenis van de term 'orphan drug' (een niet-geregistreerd geneesmiddel voor een ziekte met een prevalentie in Nederland van minder dan 1:200.000 personen20) gaat, ter voorkoming van verwarring met het in Europees verband gehanteerde begrip orphan drug, vervallen.

Trefwoorden: weesgeneesmiddelen, orphan drugs, regelgeving

Stofnaam Merknaam®
dapson  merkloos 
dihydralazine  Nepresol 
epoëtine/erytropoëtine  Eprex 
fluorouracil  merkloos, Fluracedyl 
iloprost  Ilomedine 
methohexital  Brietal 
pentamidine  Pentacarinat 
pyridostigmine  Mestinon 
somatropine  Genotropin, Humatrope, Norditropin, Zomacton 


1. Verordening (EG) Nr. 141/2000 van het Europese Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen. Luxemburg: Publicatieblad EG nr. L 18, 22 januari 2000.
2. Orphan Drug Act (Public Law 97-414). Washington, januari 1984.
3. Designation Review. Points to consider. Document van het Office of Orphan Products Development bij de Food and Drug Administration. Washington, oktober 2000.
4. Points to consider on the 'Condition'. Commission Guideline on the Format and Content of applications for designation as orphan medicinal product. London.
5. Register Europese Commissie.
6. Ausems MG, et al. Frequency of glycogen storage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counseling. Eur J Hum Gen 1999; 7: 713-716.
7. Poorthuis BJ, et al. The frequency of lysosomal storage disease in The Netherlands. Hum Genet 1999; 105: 151-156.
8. US Congress, Office of Technology Assessment. Pharmaceutical R&D: Costs, Risks and Rewards, OTA-H-522 (Washington, DC: US Government Printing Office, February 1993; pag. 226-227.
9. MacArthur D. Orphan Drugs: Medical breakthroughs and commercial opportunities. Richmond Surry: Scrip Reports, 2000.
10. Tax credits, informatiedocument van het Office of Orphan Product Development, februari 2000. Gegevens van het Office of Orphan Product Development, februari 2000.
11. Peabody JW, et al. The Economics of Orphan Drug Policy in the US. PharmacoEconomics 1995; 8: 374-384.
12. Asbury CH. The Orphan Drug Act. The first 7 years. JAMA 1991; 265: 893-897.
13. Orphan Drug Amendments of 1990. Withholding of approval. Washington, 1990.
14. Communautaire actieprogramma zeldzame ziekten (1999-2003). Publicatieblad van de EG Nr. L 155 van 22 juni 1999.
15. Persbericht van de 7e vergadering van het comité voor de weesgeneesmiddelen. Londen: 21 november 2000.
16. Raad voor Gezondheidsonderzoek. Advies Orphan Drugs (weesgeneesmiddelen). Rijswijk: april 1998.
17. Brief van Minister Borst aan de Tweede Kamer van 31 maart 2000 over haar standpunt inzake het Advies orphan drugs (weesgeneesmiddelen) van de RGO. Den Haag.
18. Hout H van den, et al. Recombinant human D-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients. Lancet 2000; 356: 397-398.
19. Kuy A van der (red.) Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2000/2001 

Relevante internetadressen

Auteurs

  • drs H.J.J. Seeverens