Geneesmiddelen en QT-intervalverlenging*


CME-toets.
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).

Verlenging van het QT-interval kan ernstige en potentieel fatale ventriculaire aritmieën veroorzaken, zoals torsade de pointes. Diverse factoren, waaronder het gebruik van bepaalde geneesmiddelen, kunnen het risico hierop verhogen. Hier worden de geneesmiddelen besproken die in verband worden gebracht met deze zeldzame maar potentieel levensbedreigende bijwerking (Gebu 2014; 48: 27-33).

 


In Gebu 2002; 36: 27-32 is voor de laatste maal aandacht besteed aan geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen. Destijds werd aangegeven dat met name anti-aritmica deze bijwerking kunnen geven. In de afgelopen jaren zijn ook andere geneesmiddelen in verband gebracht met deze zeldzame maar potentieel levensbedreigende bijwerking. In het geval van cisapride bijvoorbeeld heeft dat ertoe geleid dat de productinformatie werd aangescherpt, de indicatie fors werd ingeperkt (Gebu 2002; 36: 130) en het middel vervolgens in bijna alle landen van de Europese Unie uit de handel is genomen.1 Recent zijn ook waarschuwingen geuit over het cardiale risico van domperidon (Gebu 2014; 48: 4).
In dit artikel worden eerst het lange-QT-intervalsyndroom, torsade de pointes en de risicofactoren op QT-intervalverlenging nader toegelicht. Achtereenvolgens zullen de geneesmiddelen en groepen worden besproken waarvan in de literatuur gegevens bekend zijn over QT-intervalverlenging. Daarna komen de maatregelen en de behandeling aan bod. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 


Het elektrocardiogram. De elektrische activiteit van het hart, die grafisch kan worden weergegeven op een elektrocardiogram (ECG, zie fig. 1) is verdeeld in twee fasen: de depolarisatie- en repolarisatiefase. Depolarisatie is het resultaat van de instroom van positief geladen natrium- en calciumionen via natrium- en calciumkanalen door de celmembraan in de hartspiercel. Hierdoor wordt de contractie van de hartspier gestimuleerd. Op het ECG wordt de ventriculaire depolarisatie weergegeven door het QRS-complex. Repolarisatie is het gevolg van de uitstroom ofwel efflux van positief geladen ionen, voornamelijk kaliumionen via kaliumkanalen uit de hartspiercellen, waardoor deze kunnen herstellen naar de initiële ruststand. Repolarisatie wordt op het ECG aangegeven door het ST-segment, de T-golf en de U-golf. De kortstondige plaatselijke verandering van de elektrische lading over de celmembraan tijdens depolarisatie en repolarisatie wordt de actiepotentiaal genoemd.2 3
QT-interval. Het QT-interval is de parameter op het ECG die de tijd vanaf de eerste tekenen van de depolarisatie (Q) tot aan het einde van de repolarisatie (T) weergeeft. Het reflecteert de duur van de actiepotentiaal in de hartspiercellen (Gebu 2002; 36: 27-32).2 3
De repolarisatieduur en de lengte van het QT-interval zijn afhankelijk van de hartfrequentie. In het geval van een bradycardie is het interval langer, bij een tachycardie is het korter. Correctie hiervoor maakt het mogelijk een uitspraak te doen over de repolarisatiesnelheid bij een andere hartfrequentie dan 60 slagen per minuut.4

 



Een groot aantal geneesmiddelen wordt in verband gebracht met QT-intervalverlenging. Deze middelen zijn door het ’Center of Education and Research in Therapeutics of the University of Arizona’ (AzCERT, zie kader) in kaart gebracht. De incidentie van torsade de pointes veroorzaakt door geneesmiddelen is niet exact vastgesteld, maar is vermoedelijk laag.11 12 Het berekenen van incidenties en prevalenties van de diverse geneesmiddelen is niet goed mogelijk, omdat vaak het aantal personen dat is blootgesteld niet bekend is. Hieronder worden de geneesmiddelen en groepen besproken waarvan in de wetenschappelijke literatuur bewijs is dat ze verlenging van het QT-interval kunnen veroorzaken, waarbij het hoogst mogelijke beschikbare bewijs wordt besproken.
Psychofarmaca. Antipsychotica. Nederlandse onderzoekers wilden weten welke antipsychotica en antidepressiva (zie hieronder) een verlenging van het QT-interval konden geven en daartoe voerden zij een cohortonderzoek uit.14 Tussen 1990 en 2005 werd een cohort samengesteld van personen ouder dan 55 jaar, afkomstig uit dezelfde regio, bij wie ten minste één en maximaal vier ECG’s werden gemaakt. Dit voornaamste insluitcriterium introduceert bias ofwel vertekening van de resultaten. Uitgesloten waren patiënten met linkerventrikelhypertrofie, patiënten die cardiovasculaire geneesmiddelen gebruikten die mogelijk QT-intervalverlenging veroorzaken, en patiënten met een pacemaker. In totaal waren er 17.516 ECG’s van 8.222 patiënten (gem. 66,7 jr., ca. 60% vrouw) beschikbaar. In een eerste analyse werden QT-intervalverlenging en het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen gemeten. In totaal ontwikkelden 813 patiënten (9,9%) een QT-intervalverlenging tijdens de vervolgperiode van het onderzoek. Op het moment dat een ECG werd gemaakt, gebruikten 84 patiënten een antipsychoticum of lithium. Bij 5% van deze patiënten was sprake van QT-intervalverlenging. Een toename van het QT-interval werd ook gezien bij het gebruik van olanzapine (3 gebruikers), lithium (18 gebruikers) en het niet in Nederland beschikbare thioridazine (4 gebruikers) (categorie B-E). Bij het gebruik van lithium was de kans op een verlengd QT-interval statistisch significant verhoogd (odds ratio OR 1,07 [95%BI=1,01-1,15]) (categorie B).14
In het gegevensbestand FAERS gingen onderzoekers na wat het risico op verlenging van het QT-interval was bij het gebruik van antipsychotica.15 Zij zochten van het eerste kwartaal van 2004 tot en met 2010 in FAERS naar meldingen van torsade de pointes, afwijkingen van het QT-interval, ventrikelfibrilleren of ventriculaire tachycardie, en plotse hartdood. In zeven jaar werden 37 antipsychotica in verband gebracht met in totaal 4.794 meldingen. Dit waren 140 meldingen van torsade de pointes, 883 meldingen van een afwijkend QT-interval, 1.651 meldingen van ventrikelfibrilleren of ventriculaire tachycardie, en 2.210 van plotse hartdood. De bijwerkingen kwamen het vaakst voor bij vrouwen. Quetiapine was het middel waarvan de meeste meldingen (1.120) waren gedaan in FAERS, gevolgd door clozapine (1.078) en olanzapine (901). De meeste meldingen van torsade de pointes werden gedaan bij gebruikers van haloperidol (40), ziprasidon (29), quetiapine (25) en risperidon (21) (categorie C).15


Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn tevens meldingen bekend van een gecorrigeerd verlengd QT-interval op het ECG bij het gebruik van haloperidol (13 meldingen), een ventriculaire aritmie of tachycardie bij het gebruik van haloperidol, olanzapine en quetiapine (alle 1 melding), en torsade de pointes bij het gebruik van haloperidol en pipamperon (beide 1 melding) (categorie E).16
Door AzCERT worden de klassieke antipsychotica haloperidol en pimozide ingedeeld in de hoogste risicoklasse. De andere antipsychotica worden in de lagere risicoklassen ingedeeld.13 Ofschoon de beïnvloeding van kaliumkanalen door antipsychotica is onderzocht, is het exacte mechanisme van de bijwerking niet opgehelderd (type II/B-bijwerking).17
Antidepressiva. In het hierboven beschreven Nederlandse cohortonderzoek (8.222 pat.) gebruikten 408 van de 813 patiënten bij wie een ECG was gemaakt een antidepressivum, waarvan het grootste deel gebruikers van tricyclische antidepressiva (TCA’s, 177 gebruikers) en selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s, 186 gebruikers) betrof.14 Een verlengd QT-interval werd gezien bij de TCA’s amitriptyline (37 gebruikers), maprotiline (12 gebruikers) en nortriptyline (4 gebruikers) (categorie B-E). Een statistisch significant verhoogd risico werd gevonden bij amitriptyline (OR 1,05 [1,02-1,08]) en maprotiline (OR 1,13 [1,07-1,19]) (categorie B).14 Zoals hierboven is aangegeven zijn de resultaten mogelijk vertekend.
In een Amerikaans dwarsdoorsnede-onderzoek gingen onderzoekers de relatie na tussen het gebruik van antidepressiva en verlenging van het QT-interval.18 De onderzoekers selecteerden uit een elektronisch gegevensbestand 241.308 patiënten in en buiten het ziekenhuis die tussen februari 1990 en augustus 2011 ten minste één voorschrift voor een antidepressivum (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, mirtazapine, nortriptyline, paroxetine, sertraline en venlafaxine) of methadon (zie paragraaf Opioïden) hadden gekregen. Voor de primaire analyse werden 38.397 patiënten (gem. 58 jr., 60% vrouw) geselecteerd bij wie tevens een ECG was gemaakt. De onderzoekers stelden vast dat deze patiënten ouder waren en meer cardiovasculaire comorbiditeit hadden dan patiënten bij wie geen ECG was gemaakt (selectiebias). De geselecteerde patiënten gebruikten het frequentst citalopram (26%), sertraline (16%), fluoxetine (15%), bupropion (13%), of amitriptyline en paroxetine (beide 11%). Na analyse van de gegevens, gecorrigeerd voor klinische en demografische verstorende factoren (confounders), concludeerden de onderzoekers dat citalopram, escitalopram en amitriptyline een statistisch significante dosisgerelateerde QT-intervalverlenging geven (categorie B-E).18
 Ook bij Lareb zijn in het bijwerkingengegevensbestand meldingen van een verlengd QT-interval op het ECG geregistreerd (vnl. citalopram (6), escitalopram (8) en venlafaxine (5)) (categorie E).16

De SSRI’s citalopram en escitalopram worden door AzCERT in de hoogste risicocategorie ingedeeld, voor amitriptyline geldt een voorwaardelijk risico.12 Eind 2011 informeerde de fabrikant van citalopram en escitalopram, in overleg met de Europese registratieautoriteit European Medicines Agency (EMA), het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ), artsen en apothekers dat beide middelen zijn geassocieerd met een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval. Dit heeft geleid tot aanscherping van de gebruiksvoorwaarden, zoals een verlaging van de maximale dosering (Gebu 2012; 46: 1-8).19 20 Het mechanisme waarmee antidepressiva het QT-interval kunnen beïnvloeden, is niet bekend (type II/B-bijwerking).
Cardiovasculaire geneesmiddelen. Anti-aritmica. In Gebu 2002; 36: 27-32 werd aangegeven dat anti-aritmica het QT-interval kunnen verlengen. Anti-aritmica zijn middelen die de elektrofysiologische eigenschappen van het prikkelgeleidingssysteem en de hartspier beïnvloeden. Ze worden op basis van hun werkingsmechanisme ingedeeld in verschillende klassen, namelijk I (A, B of C) tot en met IV. Digoxine wordt niet volgens deze systematiek ingedeeld. De in Nederland frequentst gebruikte anti-aritmica zijn flecaïnide (klasse IC) en amiodaron (klasse III).21 Anti-aritmica uit klasse IC kunnen de prikkelgeleiding vertragen door de instroom van natriumionen in de hartspiercel te remmen, de middelen uit klasse III verlengen de actiepotentiaal en het QT-interval door de kaliumkanalen te blokkeren (type I/A-bijwerking).22 23
In het eerder beschreven Amerikaanse gegevensbestand FAERS werden van 2004 tot en met 2007 in totaal 1.301.839 bijwerkingen gerapporteerd. 1.665 meldingen met 376 geneesmiddelen betroffen torsade de pointes.24 Het frequentst was amiodaron het veroorzakende geneesmiddel (113 maal). Sotalol, een β-blokker die wordt gerekend tot de anti-aritmica van klasse III, werd 46 maal in verband gebracht met torsade de pointes (categorie C).24
Zweedse onderzoekers gingen in het nationale gegevensbestand ’Swedish Drug Information System’ (SWEDIS), waarin bijwerkingen worden verzameld, na van welke middelen er meldingen waren van torsade de pointes.25 Van 1991 tot en met februari 2006 werden 61.788 bijwerkingen geregistreerd waarvan 110 vermoedelijke gevallen van verlenging van het QT-interval. Als geneesmiddelen die niet meer in de handel waren of waar het mogelijk om een intoxicatie ging van de analyse werden uitgesloten, bleven nog 88 meldingen over. De mediane leeftijd van de patiënten die bij deze 88 meldingen hoorden, was 74 jaar. 70% van de patiënten was vrouw. 27 verschillende geneesmiddelen waren betrokken bij deze meldingen. De patiënten konden gelijktijdig meerdere geneesmiddelen gebruiken. De meeste meldingen werden gedaan met sotalol (58) en digoxine (10) (categorie C).25
Bij Lareb zijn voorts meldingen gedaan van torsade de pointes bij het gebruik van flecaïnide en sotalol (beide 6 meldingen), een verlengd QT-interval op het ECG bij flecaïnide (5) en sotalol (13), en een ventriculaire tachycardie bij flecaïnide (5) (categorie E).16
Door AzCERT worden amiodaron, disopyramide, flecaïnide, kinidine (in Nederland amper nog gebruikt: in 2012 199 gebruikers21) en sotalol in de hoogte risicogroep ingedeeld.13
Antibiotica en antimycotica. In Gebu 2013; 47: 21-22 werd een cohortonderzoek beschreven waarin de cardiovasculaire mortaliteit bij het gebruik van azitromycine werd onderzocht.26 Het cohort bestond uit patiënten die azitromycine gebruikten (347.795 voorschriften) en patiënten die geen (1.391.180 controleperioden) of een ander antibioticum gebruikten (1.348.672 voorschriften). Er overleden 29 patiënten die azitromycine hadden gekregen (85,2 per miljoen) in vergelijking met 41 patiënten (29,8 per miljoen) die niet of met een ander middel werden behandeld. Het gebruik van azitromycine gedurende vijf dagen was geassocieerd met een gering maar statistisch significant verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte (benaderd relatief risico RR 2,88 [1,79-4,63]) (categorie B).26 Naar aanleiding daarvan publiceerde de FDA een waarschuwing waarin zij artsen en apothekers informeerde over het risico op QT-intervalverlenging en torsade de pointes bij het gebruik van azitromycine.27
In het gegevensbestand FAERS zochten onderzoekers naar antimicrobiële middelen die mogelijk betrokken waren bij meldingen van torsade de pointes.28 Gedurende vijf jaar (2004-2008) werden in totaal 374 meldingen van torsade de pointes gedaan met 28 antibiotica, acht antimycotica, en één lepramiddel en 26 antivirale middelen (zie Overige middelen). Van de antibiotica hadden de meeste meldingen betrekking op levofloxacine (55), moxifloxacine (37), ciprofloxacine (35) claritromycine (22) en azitromycine (16), van de antimycotica op fluconazol (47), voriconazol (17) en itraconazol (8) (categorie C).28
Van moxifloxacine en levofloxacine werden in Gebu 2003; 37: 71-72 en Gebu 2006; 40: 141-142 casuïstische mededelingen van het risico op QT-intervalverlenging en torsade de pointes beschreven (categorie E). Voorts zijn bij het Lareb meldingen bekend van antimycotica, namelijk tien meldingen van torsade de pointes bij fluconazol, ventriculaire tachycardie bij fluconazol en voriconazol (beide 1), en een gecorrigeerd verlengd QT-interval en één melding van het lange-QT-intervalsyndroom bij fluconazol (resp. 1 en 2).16
Volgens AzCERT is het risico het hoogst bij het gebruik van azitromycine, claritromycine, erytromycine en moxifloxacine.13 Levofloxacine, norfloxacine en ofloxacine worden beschouwd als middelen met een mogelijk risico op torsade de pointes, en ciprofloxacine en trimethoprim/sulfamethoxazol als middelen met een voorwaardelijk risico.13 Van de antimycotica wordt voriconazol gezien als een middel met een mogelijk risico op torsade de pointes, de overige antimycotica hebben een voorwaardelijk risico.13 Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de verlenging van het QT-interval is onbekend (type II/B-bijwerking).
Anti-emetica. Domperidon. In een patiëntcontrole-onderzoek werd de relatie tussen het gebruik van domperidon en ventriculaire aritmie en plotse hartdood onderzocht.29 Daartoe werden de gegevens van een cohort van ruim 83.000 patiënten gebruikt. Er werden 1.608 patiënten (gem. 79,4 jr., 52,9% vrouw) gekoppeld ofwel gematcht aan 6.428 controlepersonen op basis van factoren die de auteurs beschouwden als mogelijke confounders, namelijk het geboortejaar, het geslacht en een diagnose van diabetes mellitus. De kans op het gebruik van domperidon was bij patiënten verhoogd (OR 1,59 [1,28-1,98]) (categorie B).29 In Gebu 2014; 48: 4 werd aangegeven dat er een Europese herbeoordeling zal plaatsvinden van dit middel,30 dat in Nederland nog steeds zonder recept verkrijgbaar is. Er is niet overgegaan tot het uit de handel nemen van domperidon.
Het middel is door AzCERT ingedeeld in de hoogste risicoklasse voor wat betreft het risico op torsade de pointes.13 Het onderliggende mechanisme van de bijwerking is onbekend (type II/B-bijwerking).
Ondansetron. In Gebu 2012; 46: 3 is aangegeven dat de FDA voor ondansetron een waarschuwing heeft doen uitgaan over een verhoogd risico op hartritmestoornissen met verlenging van het QT-interval, waaronder torsade de pointes. Gebleken is dat het verhoogde risico dosisafhankelijk is en alleen voorkomt bij de intraveneuze dosis van 32 mg (Gebu 2012; 46: 106). Bij Lareb is één melding van aritmie bekend bij het gebruik van ondansetron (categorie E).16
Volgens AzCERT geeft ondansetron een mogelijk risico op torsade de pointes.13 Het mechanisme van de bijwerking is onbekend (type II/B-bijwerking).
Opioïden. In het hierboven beschreven Amerikaanse dwarsdoorsnede-onderzoek werd gevonden dat methadon door 2.255 van ruim 38.000 patiënten (5,9%) werd gebruikt bij wie een ECG werd gemaakt.18 Methadon werd in verband gebracht met dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval (categorie B-E).18 In het Amerikaanse gegevensbestand FAERS werden van 2004 tot en met 2007 na amiodaron het frequentst meldingen gedaan van torsade de pointes bij het gebruik van methadon, namelijk 83 maal (categorie C).24
Methadon wordt door AzCERT ingedeeld in de hoogste risicocategorie.13 Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan deze bijwerking is niet bekend (type II/B-bijwerking).
Overige middelen. In het gegevensbestand FAERS zijn van 2004 tot en met 2007 11 meldingen gedaan van torsade de pointes bij het gebruik van donezepil, 12 met de H2-receptorantagonist famotidine en tien met het oncolyticum mitoxantron (categorie C).24 In datzelfde gegevensbestand werden van 2004 tot 2008 respectievelijk acht en zes meldingen gedaan van torsade de pointes bij het gebruik van de antiretrovirale middelen lamivudine en nelfinavir (niet meer in de handel).28 Voorts zijn er enkele meldingen van hartritmestoornissen van het antihistaminicum fexofenadine bekend bij Lareb (Gebu 2010; 44: 32-33) (categorie E).

Een aantal middelen dat hierboven nog niet aan de orde is geweest en in Nederland nog maar zelden worden voorgeschreven,21 wordt door AzCERT ingedeeld in de hoogste risicocategorie. Anagrelide dat wordt toegepast bij de behandeling van trombocytose, werd in een patiëntenserie van 35 gezonde vrijwilligers in verband gebracht met geringe effecten op de hartfrequentie en het ECG (categorie B-E).31 In een patiëntenserie (99 pat.) met het oncolyticum arseentrioxide zijn eveneens aanwijzingen voor QT-intervalverlenging gevonden (categorie B-E).32 Van de malariamiddelen chloroquine en hydroxychloroquine (de laatstgenoemde niet in de hoogste risicoklasse van AzCERT) zijn casuïstische mededelingen gepubliceerd in de wetenschappelijke literatuur (categorie E).33 34 Van droperidol, een middel dat wordt gegeven ter profylaxe van postoperatieve misselijkheid en braken, is in een observationeel onderzoek gevonden dat in de drie jaar voor de ’black box warning’ van de FDA, de ernstigste waarschuwing die zij kan geven, 2.321 van bijna 140.000 patiënten (1,7%) QT-intervalverlenging of torsade de pointes had, of overleed binnen 48 uur na een chirurgische ingreep. Na de waarschuwing van de FDA waren dit 2.207 patiënten (1,5%) (categorie B-E).35 Voorts zijn er aanwijzingen uit kleine patiëntenseries (18 en 27 pat.) dat het antiprotozoïcum pentamidine en het anestheticum sevofluraan (36 vrouwen) QT-intervalverlenging kunnen veroorzaken (categorie B-E).36-38 In een overzichtsartikel van drie kleine gerandomiseerde onderzoeken (tot. 331 pat.) werd QT-intervalverlenging vaker gezien bij vandetanib (14%) dan bij placebo (8%) (categorie A), maar onduidelijk is of dat verschil statistisch significant is.39 De drie onderzoeken waren niet primair opgezet om verschillen in bijwerkingen te toetsen.39

 


Auteurs

  • *