Geneesmiddelen en ouderen: het delirium

Terug naar boven

Klinisch beeld. Delirium is in de praktijk vaak moeilijk af te grenzen ten opzichte van andere aandoeningen met acute verwardheid.11 Volgens de DSM IV-criteria gaat delirium gepaard met een bewustzijnsstoornis, die zich frequent alléén uit in een verminderd vermogen om aandacht ergens op te richten, vast te houden of te verplaatsen. Voorts is er sprake van een verandering in cognitieve functies, zoals geheugenstoornissen, desoriëntatie of taalstoornis, welke niet kan worden verklaard uit een reeds bestaande of zich ontwikkelende dementie. Ook kunnen er waarnemingsstoornissen ontstaan, waarvan visuele hallucinaties het meest frequent voorkomen.
De symptomen ontstaan in korte tijd en fluctueren in de loop van de dag. Daarnaast dienen uit anamnese, lichamelijk onderzoek of laboratoriumonderzoek aanwijzingen te zijn voor een of meerdere lichamelijke ziekten, intoxicatie met een middel of onthouding van een middel.12 Begeleidende symptomen kunnen onder meer bestaan uit een gestoord slaap/waak-ritme, gestoorde psychomotoriek (= motoriek veroorzaakt door psychische factoren) en emotionele labiliteit.
De op de voorgrond tredende symptomen kunnen per patiënt sterk verschillen. Er kan onderscheid worden gemaakt tussen het hyperactief delirium (m.n. gekenmerkt door psychomotore agitatie ofwel rusteloze activiteit welke gepaard kan gaan met angstige opwinding) en het hypoactief delirium (m.n. gekenmerkt door somnolentie of apathie) waarbij herkenning moeilijk kan zijn.13 Deze beschrijvingen vormen de twee uitersten van een spectrum van symptomen dat veelal resulteert in een mengbeeld van de hypoactieve en hyperactieve vorm. De gemengde vorm komt bij ouderen het meest voor (50%).

Pathofysiologie. Delirium wordt gezien als een neuropsychiatrische uiting van een ontregeling van de cerebrale neurotransmissie. Afname of belemmering van de cholinerge neurotransmissie speelt een belangrijke rol in het ontstaan van het delirium.14 Dit wordt ondersteund door de waargenomen associatie van het delirium met de gemeten serumanticholinerge activiteit (SAA) van de gebruikte medicatie.15 16
Van de neurotransmitters, dopamine, gamma-amino-boterzuur (GABA) en serotonine, wordt ook wel verondersteld dat zij een belangrijke rol spelen in het ontstaan van symptomen van een delirium.16-18 Abnormale toename van de dopaminerge activiteit kan tot acute verwardheid leiden. Van levodopa en dopamine-agonisten is de relatie met het ontstaan van delirium beschreven.19  Dat dopaminerge activiteit een rol speelt in de complexe onbalans van neurotransmitters tijdens een delirium, lijkt te worden ondersteund door het feit dat de potente dopamine-antagonist haloperidol zeer effectief is bij het bestrijden van de symptomen van delirium.
Een van de veronderstelde mechanismen bij het alcoholonttrekkingsdelirium is de beïnvloeding van het GABA-receptorcomplex. GABA is een potente inhibitor in het centrale zenuwstelsel. Het remt onder meer de centraal geïnduceerde sympathische activiteit. Ethanol heeft eveneens een remmende invloed via binding aan het GABA-receptorcomplex. Na landurig alcoholgebruik leidt het plotseling staken tot sympathische overactiviteit en verlaging van de insultdrempel. Verondersteld wordt dat benzodiazepinen door binding aan het GABA-receptorcomplex dit effect kunnen opheffen.20 21 Naast een overmatige activiteit van het serotonerge systeem wordt echter ook een associatie van delirium met een relatief tekort aan serotonine beschreven.17 18 22
Naast de genoemde neurotransmitters worden ook catecholaminen, endorfinen en glucocorticosteroïden in verband gebracht met het optreden van delirium. De gevonden verbanden zijn veelal gebaseerd op dierexperimenteel of observationeel onderzoek en (nog) niet overtuigend.23 24

Terug naar boven

Oorzakelijke behandeling. Het spreekt voor zich dat allereerst gestreefd dient te worden naar preventie van delirium. Maatregelen ter vermindering van het aantal uitlokkende factoren zijn hierbij aangewezen. Vooralsnog zijn er slechts beperkte aanwijzingen dat medicamenteuze preventie met haloperidol effectief zou kunnen zijn.34
Bij elke patiënt met delirium zal moeten worden gezocht naar de onderliggende oorzaak of oorzaken. Waar mogelijk moeten deze worden behandeld, waarbij men zich dient te realiseren dat een ingezette behandeling van de onderliggende oorzaak tijd nodig heeft om effect te sorteren. Voorts is van de volgende factoren aangetoond dat zij zijn geassocieerd met een toename van de ernst van het delirium: ziekenhuisopname, aantal kamerwisselingen, afwezigheid van een klok, horloge, leesbril of familielid en aanwezigheid van medische of lichamelijke beperkingen.35
Symptomatische behandeling. Soms zal de behandeling van de onderliggende oorzaak niet direct effect hebben, zoals bij een pneumonie, of kan de onderliggende oorzaak niet zonder meer worden weggenomen, zoals analgetica bij een maligne aandoening. In dat geval is het meestal nodig om het delirium ook symptomatisch te behandelen. Als criterium voor symptoombehandeling wordt meestal aangehouden dat het delirium gedrag veroorzaakt waardoor de patiënt zichzelf schade toebrengt, en/of het interfereert met de noodzakelijke medische zorg.36 In de praktijk zal dit betekenen dat alleen patiënten met een overwegend hyperactief delirium worden behandeld. Het is in het algemeen niet bekend of het achterwege laten van symptomatische behandeling de prognose beïnvloedt.
Bij de medicamenteuze behandeling kan een onderscheid worden gemaakt tussen een algemene behandeling die onafhankelijk is van de etiologie van het delirium en een specifieke behandeling die is gericht op de etiologie van het delirium.

Terug naar boven

Klinisch geneesmiddelenonderzoek. Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gedaan naar de behandeling van delirium bij ouderen. Het enige dubbelblinde gerandomiseerde onderzoek, waarbij de huidige deliriumcriteria werden gehanteerd, werd verricht bij 30 delirante patiënten met aids van 23 tot 56 jaar.37  Haloperidol en chloorpromazine gaven (statistisch en klinisch) significante verbetering te zien in deliriumsymptomatologie, terwijl bij zes patiënten die met lorazepam werden behandeld de behandeling voortijdig moest worden gestaakt wegens bijwerkingen (zoals te sterke sedatie, ataxie en toename van de verwardheid). Wegens het ontbreken van goed onderzoek zijn de hier weergegeven behandelingsadviezen te herleiden tot vooral gepubliceerde Noord-Amerikaanse richtlijnen.12 36 38
Geneesmiddelen. In recente overzichtsartikelen wordt op grond van de beschikbare gegevens over de algemene behandeling van delirium bij ouderen een antipsychoticum geadviseerd.36 38 Haloperidol is daarbij het middel van eerste keus. Het is een butyrofenonderivaat met een krachtige antipsychotische werking en weinig sederende en anticholinerge eigenschappen. Ook is de kans op hypotensie gering. Een ander belangrijk voordeel is, dat het in diverse toedieningsvormen beschikbaar is.39

Delirium is vooral een klinische diagnose.

Indien een patiënt met grote onrust niet of niet snel genoeg reageert op haloperidol, kan een benzodiazepine worden toegevoegd. Hiervoor komen bij ouderen lorazepam of oxazepam in aanmerking. Deze benzodiazepinen hebben een korte uitscheidingshalveringstijd. Men moet zich realiseren, dat het geven van een sederend middel bij delirium, het risico met zich meebrengt dat de algehele toestand verslechtert door te sterke sedatie, zoals ook in het hierboven beschreven onderzoek.37 De externe validiteit van dat onderzoek is echter te gering om de resultaten daarvan te kunnen generaliseren. Door het potentiërende effect van de combinatie van haloperidol en een benzodiazepine worden in de praktijk bij ouderen met delirium deze middelen gedoseerd op geleide van de symptomen en bijwerkingen. Veelal kan in de praktijk met lage doseringen van beide middelen worden volstaan (zie tabel 4).

Behalve de bovengenoemde behandeling met haloperidol is er casuïstiek gepubliceerd over de
behandeling met de atypische antipsychotica risperidon en olanzapine.40 41 Omdat olanzapine ook (licht) anticholinerg is, kan het (op theoretische gronden) in hoge dosering een negatief effect hebben. Gezien het geringe aantal patiënten en de matige kwaliteit van de onderzoeken, kan geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit en bijwerkingen in vergelijking met haloperidol. Hetzelfde geldt voor de antidepressiva trazodon en mianserine.42 43
Bijwerkingen. Haloperidol kan verlenging van het QT-interval geven en hierdoor levensbedreigende ritmestoornissen veroorzaken (Gebu 2002; 36: 27-32). Dit is echter een dosisafhankelijk fenomeen en de kans hierop is bij minder dan 10 mg per 24 uur zeer klein.44 45
De belangrijkste bijwerkingen van haloperidol zijn bewegingsstoornissen.46 Hoewel acute dystonie zelden wordt gezien bij ouderen, zijn ouderen wel zeer gevoelig voor het ontstaan van extrapiramidale bijwerkingen. De kans hierop neemt bij hogere dosering toe. Het is van belang om de haloperidoldosering, zodra het enigszins kan, weer af te bouwen. Bij toename van de onrust tijdens de behandeling met haloperidol moet aan acathisie worden gedacht.38 46 Deze bijwerking wordt gekenmerkt door beenbewegingen en subjectieve gevoelens van rusteloosheid. Verlaging van de haloperidoldosering is dan noodzakelijk.
In een onderzoek (patiëntenserie) bij 10 oudere patiënten werd gevonden dat intraveneuze toediening van haloperidol significant minder extrapiramidale bijwerkingen gaf dan orale toediening.47 Het werkingsmechanisme en de klinische relevantie van deze bevinding zijn onbekend.
Vanwege ernstige bijwerkingen wordt door sommigen wel geadviseerd om oudere middelen, zoals alimemazine, levomepromazine, promethazine en langwerkende benzodiazepinen, niet meer voor te schrijven bij delirium.

Terug naar boven

Delirium bij oudere patiënten met de ziekte van Parkinson.  Patiënten met de ziekte van Parkinson zijn zeer gevoelig voor het ontwikkelen van delirium. Acute verwardheid is onder meer een van de bijwerkingen van de anti-Parkinsonmedicatie.48 Na het opsporen van eventuele andere onderliggende oorzaken is de eerste stap in de behandeling van delirium het verlagen van de anti-Parkinsonmedicatie tot een niveau dat nog acceptabel is voor het motorisch functioneren. Wanneer het delirium aanhoudt, is symptomatische behandeling noodzakelijk.
Klassieke antipsychotica zijn gecontraïndiceerd wegens het risico van verergering van de symptomen van de ziekte van Parkinson.49 Atypische antipsychotica (Gebu 1995; 29: 23-27) zijn middelen met een lage dopamine D2-receptoraffiniteit, waardoor ze vrijwel geen extrapiramidale bijwerkingen geven. Deze middelen worden op theoretische gronden geadviseerd bij de behandeling van een psychose bij de ziekte van Parkinson. Echter, gerandomiseerde onderzoeken met deze geneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson en delirium zijn niet verricht. Clozapine is het middel waarmee de meeste ervaring is opgedaan bij de behandeling van psychosen bij patiënten met de ziekte van Parkinson.50 51 Bijwerkingen van dit middel zijn onder meer sedatie van voorbijgaande aard en orthostatische hypotensie. Wegens het risico van agranulocytose moet het leukocytenaantal regelmatig worden gecontroleerd.52
De resultaten met andere atypische middelen, zoals olanzapine en risperidon, zijn tegenstrijdig, met name wat de effecten op de motoriek betreft.49 51 53 54 Met quetiapine zijn geen gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken verricht. Wel is er casuïstiek gepubliceerd over het gebruik ervan bij delirium55 en is het effect van quetiapine beschreven in een patiëntenserie over psychotische symptomen bij de ziekte van Parkinson56. Of het een alternatief is voor clozapine is niet duidelijk.
Het anticholinerge delirium. Bij delirium kan een anticholinerge oorzaak worden vermoed. Het kan bijvoorbeeld samenhangen met gebruikte medicatie of met een onderliggende aandoening, zoals een 'Lewy-Body'-dementie.31 57 Een behandeling die een verhoging geeft van de acetylcholineconcentratie in de hersenen zou hierbij een gunstig effect kunnen hebben. Er is op dit moment echter onvoldoende onderbouwing voor een plaats van de acetylcholinesteraseremmers fysostigmine en rivastigmine bij de behandeling van delirium.
Het alcohol- of benzodiazepine-onttrekkingsdelirium. De veronderstelde pathofysiologie van dit type delirium maakt de behandeling met benzodiazepinen voor de hand liggend. De effectiviteit hiervan is bij volwassenen in diverse onderzoeken aangetoond.20 21 58 Het meeste onderzoek is verricht met chloordiazepoxide, diazepam en lorazepam. Vanwege het ontbreken van goed onderzoek kan niet worden aangegeven welk benzodiazepine de voorkeur heeft bij ouderen. Clorazepinezuur, diazepam en oxazepam zijn geregistreerd voor de behandeling van acute alcoholonttrekkingsverschijnselen. Deze middelen zijn echter niet specifiek onderzocht en niet geregistreerd voor de behandeling van ouderen. In de praktijk worden daarom wel farmacokinetische eigenschappen gebruikt bij het maken van een keuze. Benzodiazepinen met een lange uitscheidingshalveringstijd, zoals chloordiazepoxide en diazepam, ondergaan eerst oxidatie via het cytochroom P-450-systeem (fase I) en daarna glucuronidatie (fase II). Kortwerkende benzodiazepinen, zoals lorazepam en oxazepam, ondergaan alleen fase II-metabolisering. Zowel door leverfunctiestoornissen ten gevolge van alcoholmisbruik als door het verouderingsproces zelf, kan de activiteit van cytochroomenzymen afnemen, waardoor langwerkende benzodiazepinen trager worden geëlimineerd. Hierdoor neemt het risico van bijwerkingen, met name sedatie, toe.20 Voorts zal bij het ouder worden de water-vetverhouding veranderen, waardoor het schijnbare verdelingsvolume van lipofiele farmaca toeneemt. Daardoor neemt de uitscheidingshalveringstijd van lipofiele geneesmiddelen, zoals diazepam, toe en zullen ze langer in het lichaam blijven (Gebu 2000; 34: 53-59).
Volgens de IB-tekst kunnen vooral (kinderen en) ouderen paradoxaal reageren op benzodiazepinen, met acute opwinding, verwarring en verandering van de psychische toestand.

Bij het zoeken naar de oorzaken van delirium behoort kritische beschouwing van de gebruikte medicatie tot de eerste stappen.

Er treedt weinig verandering op in de fase II-reacties bij het ouder worden, zodat de uitscheiding van lorazepam en oxazepam niet verandert. Van de benzodiazepinen die parenteraal kunnen worden toegediend, heeft lorazepam vanwege de hiervoor beschreven farmacokinetische redenen de voorkeur bij de behandeling van het alcohol- of benzodiazepine-onttrekkingsdelirium. Tevens wordt lorazepam in tegenstelling tot andere benzodiazepinen, goed geabsorbeerd na intramusculaire toediening. De lorazepamdosering is bij het alcoholonttrekkingsdelirium bij ouderen hoger dan wanneer er sprake is van een niet-onttrekkingsdelirium. Omdat lorazepam niet is geregistreerd voor de behandeling van alcoholonttrekkingsverschijnselen, gelden bij het voorschrijven ervan de richtlijnen van het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
Voor de behandeling van een alcoholonttrekkingsdelirium bestaan verschillende schema’s. Er kan worden gekozen voor een vast schema met een afbouwdosering of voor een behandeling op geleide van de symptomatologie. Bij dit laatste is het risico van oversedatie het kleinst.21 In de praktijk wordt nogal eens gestart met lorazepam, met herhaling elke twee uur tot de symptomen zijn verdwenen. Hierna zal de medicatie moeten worden afgebouwd. Een belangrijk risico van de kortwerkende benzodiazepinen is, dat bij een te abrupt staken een insult kan optreden.
In tegenstelling tot wat gebruikelijk is in detoxificatieklinieken wordt bij ouderen met een alcoholonttrekkingsdelirium liever geen gebruik gemaakt van chloordiazepoxide, vanwege de lange uitscheidingshalveringstijd.
Bij een ernstig hyperactief delirium kan haloperidol worden toegevoegd aan het benzodiazepineschema. Hierbij moet rekening worden gehouden met het feit, dat antipsychotica de prikkeldrempel verlagen en daardoor (op theoretische gronden) het risico van een onttrekkingsinsult kunnen verhogen. Daarom wordt geadviseerd om haloperidol bij voorkeur in combinatie met een benzodiazepine en in een lage dosering te geven.20 58

<hr />