Geneesmiddelen en het lange QT-interval


Met dank aan dr D. Touw en drs T.Schalekamp, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Ritmestoornissen van het hart kunnen worden veroorzaakt door geneesmiddelen. De laatste jaren is er in toenemende mate aandacht voor verlenging van het QT-interval. Deze verlenging kan aanleiding geven tot ventrikeltachycardieën; de zogenoemde 'torsade de pointes'. Nogal wat geneesmiddelen worden in verband gebracht met deze bijwerking. Dit geldt vooral voor anti-aritmica. Bij niet-cardiale medicatie komt het echter ook voor. Door bepaalde voorzorgsmaatregelen in acht te nemen, is het in de praktijk mogelijk om ernstige ritmestoornissen te voorkomen (Gebu 2002; 36: 27-32).

 


Bijwerkingen van geneesmiddelen krijgen in toenemende mate aandacht. Met een hoge plaats op de lijst van doodsoorzaken in de VS in 1994 is deze aandacht terecht, niet in de laatste plaats omdat bij zorgvuldig gebruik van geneesmiddelen levensbedreigende bijwerkingen vaak zijn te voorkomen. Tot deze laatste categorie behoren de potentieel levensbedreigende ventriculaire hartritmestoornissen die kunnen optreden in het kader van de door geneesmiddelen veroorzaakte verlenging van het QT-interval.
In dit artikel worden geneesmiddelen besproken die invloed hebben op het QT-interval. Achtereenvolgens komen aan de orde: het QT-interval op het elektrocardiogram, pathofysiologie, vormen van het lange QT-interval, invloeden op het QT-interval, incidentie van de QT-intervalverlenging en pro-aritmie, en voorzorgsmaatregelen en behandeling. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 


Het QT-interval is de elektrocardiografische weergave van de ontladingstijd en de repolarisatieduur ofwel de hersteltijd van myocardcellen nadat ze elektrisch zijn geprikkeld. De elektrische ontlading van de ventrikels op het elektrocardiogram (ECG) wordt bij conventie het QRS-complex genoemd (zie onderstaand figuur 1).

  Het QT-interval is de elektrocardiografische weergave van de ontladingstijd en de repolarisatieduur ofwel de hersteltijd van myocardcellen nadat ze elektrisch zijn geprikkeld. De elektrische ontlading van de ventrikels op het elektrocardiogram (ECG) wordt bij conventie het QRS-complex genoemd (zie onderstaand figuur 1).

Figuur 1. Normaal ECG
De P-top is de weergave van de depolarisatie van de boezem, het QRS-complex is de weergave van de depolarisatie van het ventrikelmyocard, de QT-tijd is de repolarisitieduur (in msec), QTc-tijd= gecorrigeerde QT-tijd, RR= tijdsduur tussen twee complexen (in sec.).

 

De 'Q' is hierin de eerste negatieve deflectie. Als deze er niet is, wat normaal kan zijn in bepaalde afleidingen, dan is de 'R' het begin en spreekt men van een RS-complex en is 'S' de tweede negatieve deflectie. Na de ontlading van het myocard, de 'depolarisatie', volgt de hersteltijd, de 'repolarisatie', waarvan de weergave op het ECG de T-golf of T-top wordt genoemd. De QT-tijd of het QT-interval is de tijd die verstrijkt tussen het begin van het QRS-complex, meestal dus de 'Q' en het einde van de T-top. Dit einde wordt bepaald door een raaklijn te trekken langs het steilste deel van de neergaande flank van de T-top. Daar waar deze raaklijn de basis of '0-lijn' raakt, is het einde van de T-top (zie figuur 1). Omdat de repolarisatieduur afhankelijk is van de hartfrequentie, wordt hiervoor gecorrigeerd. De correctie maakt het mogelijk een uitspraak te doen over de repolarisatiesnelheid bij een andere hartfrequentie dan 60 slagen/minuut. Voor het uitvoeren van de correctie bestaan verschillende methoden waarvan de meest gebruikte de formule volgens Bazett is. Het gecorrigeerde QT-interval (QT) is het QT-interval gedeeld door de wortel van het voorafgaande RR-interval (de afstand tussen twee QRS-complexen):

QT gecorrigeerd (QTc) = QT/ wortel RR

Bij vrouwen is de normaalwaarde van het gecorrigeerde QT-interval korter dan 450. Voor mannen geldt de iets kortere waarde van 440. Een modern ECG-apparaat berekent zowel QT als QTc en drukt de waarden af.
De correctie volgens Bazett wordt wel bekritiseerd, omdat deze in een niet-representatieve controlepopulatie is gevalideerd. Een alternatieve correctiemethode, die in een grote en representatieve populatie werd gevalideerd, is ontwikkeld door de 'Framingham Heart Study'-groep.1 De correctie in deze formule bedraagt: QT + 0,154 (1,00 - RR). Deze methode wordt niet toegepast in moderne ECG-apparaten.
Invloed van geneesmiddelen. Er zijn veel geneesmiddelen die invloed hebben op de repolarisatiesnelheid van het myocard en daarmee dus de QT-tijd beïnvloeden. Het vermogen van geneesmiddelen om als bijwerking ritmestoornissen te veroorzaken, wordt pro-aritmie genoemd. In de tabel (zie verder) worden geneesmiddelen genoemd die de QT-tijd kunnen beïnvloeden. Allereerst betreft het geneesmiddelen die hun therapeutisch effect, in dit geval het anti-aritmisch effect, ontlenen aan het vertragen van de repolarisatie. Om een therapeutisch effect te bereiken, moet dan ook een zekere mate van QT-intervalverlenging worden geaccepteerd. Voor de andere geneesmiddelen geldt dat de QT-intervalverlenging een onbedoeld neveneffect is. Bij deze geneesmiddelen is in de regel overigens een combinatie van factoren nodig alvorens er hartritmestoornissen optreden (zie verder).

 

 


De repolarisatie van myocardcellen is het gevolg van een subtiel samenspel van een groot aantal ionstromen. Op het moment dat de uitwaartse stromen het 'winnen' van de inwaartse stromen, repolariseert de cel en keert de membraanpotentiaal (de spanning over de celmembraan) terug naar de rustsituatie. Uitwaartse stromen worden vooral gedragen door positief geladen kaliumionen (K+-ionen) die door de elektrochemische gradiënt tijdens de repolarisatiefase van binnen de cel naar buiten bewegen. Deze beweging vindt plaats doordat ionkanalen, specifiek doorgankelijk voor K+-ionen, zich op een gegeven moment (door de bestaande membraanpotentiaal) openen. De belangrijkste kaliumkanalen laten de vertraagd rectificerende stromen en de inwaarts rectificerende stroom passeren. Er worden drie componenten onderscheiden aan de vertraagd rectificerende stroom: een zeer snelle, een snelle en een langzame component. Gezamenlijk zijn zij vooral belangrijk in het eerste en het middelste gedeelte van het repolarisatieproces. In de internationale literatuur worden ze de 'ultra rapid', 'rapid' en 'slow'-component van de 'delayed rectifier potassium current' genoemd (afgekort resp. IKur, IKr en IKs). De inwaarts rectificerende stroom, vooral van belang in het laatste, snelle deel van de repolarisatie, heet de 'inward rectifier current' (IK1).

Anti-aritmica, waaronder sotalol, dienen alleen na controle van de nierfunctie en het ECG te worden voorgeschreven. 

De snelle component (IKr) van de vertraagd rectificerende stroom, is de stroom waar het om gaat bij de door geneesmiddelen geïnduceerde verlenging van het QT-interval. Bijna alle geneesmiddelen die in de tabel worden genoemd, remmen in meer of mindere mate deze stroom. Bij een afgenomen amplitude van IKr verloopt het repolarisatieproces langzamer en wordt dus het QT-interval verlengd (zie figuur 2).


Figuur 2. De relatie tussen de belangrijkste kaliumionstromen, actiepotentiaal en ECG
A= normale situatie Ikr= snelle rapid component van de delayed rectifier current, Iks= langzame (slow) component van de delayed rectifier current.
B= situatie waarbij de amplitude van de Ikr is afgenomen en de repolarisatie langzamer is en het QT-interval is verlengd.

Op weefselniveau gebeurt een en ander niet homogeen, dat wil zeggen dat in sommige cellagen van het hart de repolarisatieduur langer is of langer wordt dan in andere. Zowel de inhomogeniteit in actiepotentiaalduur als de langere repolarisatieduur zelf predisponeren voor elektrische instabiliteit. Reactivatie van inwaartse stromen, waarschijnlijk vooral gedragen door calciumionen, kunnen leiden tot nieuwe depolarisaties voordat de celmembraanpotentiaal is teruggekeerd tot de uitgangswaarde. Men spreekt van vroege nadepolarisaties ofwel 'Early After Depolarizations' (EAD’s). Als EAD’s tot volwaardige depolarisaties leiden, ontstaan er extrasystolen. Op het ECG zijn nadepolarisaties mogelijk zichtbaar als 'humps' op de T-top en ontstaan extrasystolen in de regel uit een hump in het laatste deel van de T-top (zie figuur 3).


Figuur 3 voorbeelden van ritmestoornissen
Twee registraties uit een 24-uursopname van een patient met klachten van kortdurende wegrakingen na het gebruik van solatol. In het bovenste paneel zijn drie gelijktijdig opgenomen afleidingen te zien, waarbij er sprake is van een sinusritme met boezemextrasystoles (1). Het tweede QRS complex (2) is een ventriculair 'escape' complex (na een geblokkeerde boezemextrasystole). De repolarisatieduur duur bij dit complex hoort, is sterk verlengd en vertoont een 'hump' bovenop de T-top (3).
In het onderste paneel ontstaat in het rechtergedeelte van de registratie uit zo'n hump een polymorfe ventriculaire ritmestoornis van het type torsade de pointes (4). Na 3,5 sec stop deze spontaan, zodat het nog wel mogelijk is, dat dit asymptomatisch verloopt. Langere episoden zullen echter zeker klachten geven.

Bij voldoende inhomogeniteit in repolarisatieduur kunnen deze extrasystolen het begin vormen van langer durende ventrikelritmestoornissen die vanwege het typische elektrocardiografische patroon 'torsade de pointes' worden genoemd. Torsade de pointes is een vorm van ventrikeltachycardie waarbij de QRS-complexen om de basislijn draaien. De kans hierop is het grootst na een plotselinge (relatieve) pauzen in het hartritme, door bijvoorbeeld stoornissen in de geleiding of door al dan niet aan dit mechanisme gerelateerde ectopie (zie figuur 3). De frequentie is in de regel ± 220/min en is daarmee hoog genoeg om aanleiding te geven tot bewustzijnsverlies. Een enkele seconde durende episode kan leiden tot een korte afwezigheid (absence), een langer durende episode tot een langdurig 'epileptisch insult'. Soms ontaardt een torsade de pointes in ventrikelfibrilleren met plotselinge hartdood tot gevolg.

 



Farmacokinetische invloeden. Naast QT-intervalverlengende medicatie zijn er een aantal andere factoren die QT-intervalverlenging kunnen geven dan wel eraan kunnen bijdragen. Omdat bij de meeste geneesmiddelen de QT-intervalverlenging dosisafhankelijk is, spelen onder meer factoren die de farmacokinetiek van het geneesmiddel bepalen een rol. Nier- en leverfunctie kunnen van belang zijn voor individuele geneesmiddelen omdat zij de uitscheidingshalveringstijd bepalen. Bij gebruik van het veel voorgeschreven sotalol is bijvoorbeeld de nierfunctie van groot belang. Van bepaalde geneesmiddelen wordt het risico van QT-verlenging verhoogd door vertraging van het levermetabolisme. Dit kan onder meer het geval zijn bij terfenadine, cisapride en pimozide (remming van CYP3A4) en thioridazine (remming van CYP2D6). Voorts kan het drinken van een glas grapefruitsap of het eten van een grapefruit een klinisch relevante remming van het enzym CYP3A4 geven.

Bepaalde geneesmiddelen, gestoorde nier- en leverfunctie, vrouwelijk geslacht, lage hartfrequentie, linkerventrikelhypertrofie, hartfalen en een laag kaliumgehalte vergroten het risico van QT-verlenging.

Andere invloeden. Een andere belangrijke versterkende factor voor QT-intervalverlenging is een laag extracellulair kaliumgehalte (<3,5 mmol/l). De membraanstroom IKr is lager in amplitude naarmate het extracellulaire kaliumgehalte lager is en dit werkt additief bij een medicamenteus geïnduceerd IKr-blok.9 Omdat dit bijvoorbeeld door diuretica kan worden teweeggebracht, is combinatie van één van de in de tabel genoemde geneesmiddelen met een niet-kaliumsparend diureticum niet zonder gevaar. Voorts is het geslacht van belang vanwege een belangrijke predispositie bij vrouwen,10 en de hartfrequentie die, zoals boven is aangegeven, vooral in het trage bereik bijdraagt aan het risico van hartritmestoornissen. Ook veel voorkomende condities zoals linkerventrikelhypertrofie en hartfalen kunnen gepaard gaan met QT-intervalverlenging. Waarschijnlijk ligt hieraan een door de ziekte veroorzaakte herschakering van kaliumkanalen, met vermindering van het aantal IKr-kanalen, ten grondslag.11

 



Voorzorgsmaatregelen. Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen wordt in toenemende mate rekening gehouden met QT-intervalverlenging.15 Op basis van de huidige regelgeving zouden veel van de op dit moment in gebruik zijnde geneesmiddelen de toets der kritiek niet kunnen doorstaan en niet worden geregistreerd. Door op een juiste manier met deze geneesmiddelen om te gaan, zijn veel problemen te voorkomen. Een aantal regels is hier van belang. Anti-aritmica, inclusief sotalol, dienen alleen na controle van de nierfunctie en het ECG te worden voorgeschreven, dat wil zeggen een ECG vooraf en een ECG binnen enkele dagen na het starten van het gebruik.

De volgende combinaties dienen te worden vermeden:
- Combinaties van twee of meer QT-intervalverlengende middelen.  
- Combinaties van een QT-intervalverlengend middel en een middel dat het metabolisme beïnvloedt (CYP3A4).  
Combinaties van een OT-intervalverlengend middel en een diureticum dat het extracellulaire kaliumgehalte verlaagt.       

Bij afwijkende ST-segmenten, zowel wat de QT-tijd als wat de vorm van het ST-segment betreft, moet goed worden afgewogen of de medicatie kan worden voortgezet. Dit geldt met name bij vrouwen en bij patiënten met een traag hartritme. Patiënten met een aangeboren lang QT-intervalsyndroom moeten QT- intervalverlengende medicatie vermijden. Zijzelf, hun huisarts en hun apotheek moeten in het bezit zijn van een lijst met deze 'verboden' geneesmiddelen (zie tabel). Hetzelfde geldt voor hen die al eerder een onacceptabele QT-intervalverlenging met of zonder ritmestoornissen hebben vertoond tijdens gebruik van een geneesmiddel: eenmaal QT-intervalverlenging, altijd QT-intervalverlenging.18 In families waar plotselinge dood op jonge leeftijd (<40 jaar in de eerste graad) voorkomt, verdient het aanbeveling om een ECG te laten maken alvorens potentieel QT-intervalverlengende medicatie voor te schrijven. Voorkomen dient te worden, dat meer dan één geneesmiddel uit de tabel wordt gebruikt. Patiëntenvoorlichting is hierbij van groot belang.

Aan de volgende patiënten dienen geen QT-interval verlengende middelen te worden voorgeschreven:
- Patiënten met een aangeboren lang QT-intervalsyndroom.  
- Patiënten die al eerder een onacceptabele QT-intervalverlenging met of zonder ritmestoornissen hebben vertoond. 
- Patiënten uit families waar plotselinge dood op jonge leeftijd voorkomt (dan een ECG laten maken en bij anti-aritmica zowel voor als na het starten van de medicatie). 

Behandeling. Als er symptomen optreden die wijzen op hartritmestoornissen (korte absences, echte' wegrakingen), dan dient onverwijld een ECG te worden gemaakt, de patiënt (zonodig) te worden opgenomen en de verdachte medicatie (in overleg met de voorschrijver) te worden gestopt. Eventueel bijdragende factoren moeten dan worden gecorrigeerd (laag kaliumgehalte, lage hartfrequentie). Ritmestoornissen kunnen worden onderdrukt met intraveneus magnesium (bolus en onderhoud) en isoprenaline. Het laatste middel heeft tot doel de hartfrequentie te verhogen en zo de door een trage hartfrequentie en pauzen gefaciliteerde QT-intervalverlenging en daarmee bradycardie geïnduceerde ventrikel tachycardieën tegen te gaan. Met hetzelfde oogmerk, kan een tijdelijke pacemaker, ingesteld op een relatief hoge frequentie (100-120/min), nodig zijn.

 

Plaatsbepaling

Verlenging van het QT-interval door medicatie is een indicator van een potentieel levensbedreigende bijwerking. Deze verlenging komt relatief vaak voor bij anti-aritmica die hun therapeutisch effect ontlenen aan verlenging van de repolarisatieduur. In de praktijk accepteert men voor deze middelen de QT-intervalverlenging wanneer een levensbedreigende ritmestoornis de reden van voorschrijven is. Niettemin is controle van nierfunctie en ECG vooraf en tijdens het gebruik van het geneesmiddel van belang om de veiligheid te vergroten. Controle van de leverfunctie is niet zinvol, omdat de uitkomst van de leverfunctieparameters geen voorspellende waarde heeft voor eventueel optredende problemen.
Voor niet-cardiale geneesmiddelen is het voorkomen veel lager, maar de gevolgen kunnen ernstig zijn. Daarom is potentieel levensbedreigende pro-aritmie voor niet-levensbedreigende en alledaagse klachten niet acceptabel. In de praktijk moet het echter mogelijk zijn pro-aritmie te voorkomen, als de patiënt en de voorschrijver goed worden voorgelicht wat de comedicatie betreft en er een zorgvuldige bewaking op risicoverhogende comedicatie door voorschrijvend arts en apotheker plaatsvindt. De volgende combinaties dienen te worden vermeden: combinaties van twee of meer QT-intervalverlengende middelen, een QT-intervalverlengend middel en een middel dat het metabolisme beïnvloedt (CYP3A4, zie tabel voor relevante middelen), en de combinatie van een QT-intervalverlengend middel en een diureticum dat het extracellulaire kaliumgehalte verlaagt. Voorts dient de voorschrijver vast te stellen, dat er geen sprake is van een familieanamnese van plotselinge dood op jonge leeftijd (<40 jaar en in de eerste graad), significante bradycardie (<50 slagen>

Trefwoorden: QT-interval, plotselinge hartdood, anti-aritmica, QT-intervalverlenging



1. Sagie A, et al. An improved method for adjusting the QT interval for heart rate (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol 1992; 70: 797-801. 
2. Wilde AA, et al. Van gen naar ziekte; ionkanaaleiwitten en het lange QT-interval syndroom. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 2205-2207. 
3. Priori SG, et al. Low penetrance in the long-QT syndrome: clinical impact. Circulation 1999; 99: 529-533. 
4. Napolitano C, et al. Evidence for a cardiac ion channel mutation underlying drug-induced QT prolongation and life-threatening arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 691-696. 
5. Kubota T, et al. Hypokalemia-induced long QT syndrome with an underlying novel missense mutation in S4-S5 linker of KCNQ1. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 1048-1054. 
6. Abbott GW, et al. MiRP1 forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia. Cell 1999; 97: 175-187. 
7. Sesti F, et al. A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 10613-10618. 
8. Reiffel JA, et al. Importance of QT interval determination and renal function assessment during antiarrhythmic drug therapy. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001; 6: 111-119. 
9. Yang T, et al. Extracellular potassium modulation of drug block of IKr. Implications for torsade de pointes and reverse use-dependence. Circulation 1996; 93: 407-411. 
10. Makkar RR, et al. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA 1993; 270: 2590-2597. 
11. Katz AM. T Wave 'memory': possible causal relationship to stress-induced changes in cardiac ion channels? J Cardiovasc Electrophysiol 1992; 3: 150-158. 
12. Roden DM, et al. Incidence and clinical features of the quinidine-associated long QT syndrome: implications for patient care. Am Heart J 1986; 111: 1088-1093. 
13. Selzer A, et al. Quinidine syncope. Paroxysmal ventricular fibrillation occurring during treatment of chronic atrial arrhythmias. Circulation 1964; 30: 17-26. 
14. Haverkamp W, et al. Efficacy and safety of d,l-sotalol in patients with ventricular tachycardia and in survivors of cardiac arrest. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 487-495. 
15. Haverkamp W, et al. The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1216-1231 (simultaneously published in Cardiovasc Res 2000; 47: 219-233). 
16. Hohnloser SH, et al. Amiodarone-associated proarrhythmic effects. A review with special reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 1994; 121: 529-535. 
17. Vitola J, et al. Cisapride-induced torsades de pointes. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: 1109-1113. 
18. Nattel S, et al. Erythromycin-induced long QT syndrome: concordance with quinidine and underlying cellular electrophysiologic mechanism. Am J Med 1990; 89: 235-238. 
19. Ragosta M et al. Potentially fatal interaction between erytromycin and disopyramide. Am J Med 1989; 86: 465-466. 
20. Paar D et al. Life-threatening interaction between clarithromycin and disopyramide. Lancet 1997; 349: 326-327. 
21. Funck-Brentano C, et al. Genetically-determined interaction between propafenone and low dose quinidine: role of active metabolites in modulating net drug effect. Br J Clin Pharmacol 1989; 27: 435-444. 
22. Mörike KE, et al. Quinidine-enhanced beta-blockade during treatment with propafenon in extensive metabolizer human subjects. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 28-34. 
23. Guengerich FP, et al. Oxidation of quinidine by human liver cytochrome P-450. Mol Pharmacol 1986; 30: 287-295. 
24. Fromm MF, et al. Inhibition of P-glycoprotein-mediated drug transport: a unifying mechanism to explain the interaction between digoxin and quinidine. Circulation 1999; 99: 552-557. 
25. Desta Z, et al. Effect of clarithromycin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pimozide in healthy poor and extensive metabolizers of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 10-20. 
26. Flockhart DA, et al. Studies on the mechanism of a fatal clarithromycin-pimozide interaction in a patiënt with Tourette syndrome. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 317-324. 
27. Bahr C von, et al. Plasma levels of thioridazine and metabolites are influenced by the debrisoquin hydroxylation phenotype. Clin Pharmacol Ther 1991; 49: 234-240. 
28. Important Drug Warning, FDA Homepage.
29. Informatorium Medicamentorium. Den Haag: KNMP, 2001. 
30. Loenen AC van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2002. 
31. Dukes MNG (ed.). Meyler's side effects of drugs. Amsterdam: Elsevier, 2000. 
32. Micromedex.     

TABEL GENEESMIDDELEN DIE HET QT-INTERVAL VERLENGEN

Auteurs

  • prof. dr A.A.M. Wilde