Geneesmiddelen bij kinderen: cystische fibrose


 


Terug naar boven

In een serie capita selecta uit de kindergeneeskunde wordt ditmaal aandacht besteed aan cystische fibrose (CF). CF is de meest voorkomende erfelijke multi-systeemaandoening bij het blanke ras. De ziekte erft autosomaal recessief over, via één van de meer dan 600 bekende genmutaties op een enkele locus op de lange arm van chromosoom 7. Heterozygoten, ofwel dragers van CF, hebben geen ziekte-verschijnselen. In een gezin waar beide ouders drager zijn, zal CF dus gemiddeld gesproken bij een kwart van de kinderen optreden, terwijl de helft van de kinderen drager zal zijn. In Nederland bedraagt de incidentie van CF 1 op de 3.600 pasgeborenen. In totaal zijn er ongeveer 1.000 patiënten met CF, terwijl 1 op de 30 personen drager is.1

Er bestaat een sterk wisselende expressie van symptomen. Sommige kinderen hebben al op jonge leeftijd een ernstig beperkte longfunctie, bij anderen blijft die tot in de adolescentie opvallend goed. Ook de presentatie van andere multi-orgaanaspecten van de ziekte is per individu zeer verschillend. Deze verscheidenheid kan wellicht worden verklaard door genetische heterogeniteit en omgevingsfactoren.

Er is voor CF geen causale behandeling mogelijk. De therapie berust op ondersteuning van de patiënt en secundaire preventie. Voor de prognose is het van groot belang de ziekte vroeg te onderkennen, en wel vóórdat er ernstige longschade is opgetreden.2 Met de huidige behandelingsmogelijkheden is de levensverwachting van kinderen met CF de laatste decennia aanzienlijk verbeterd: de mediane levensduur is nu ongeveer 30 jaar. Hiermee blijft CF echter een aandoening met een gelimiteerde levensverwachting.

In dit artikel komt eerst de pathofysiologie aan de orde en vervolgens de medicamenteuze behandeling. Daarbij ligt de nadruk op de geneesmiddelen die recent zijn ontwikkeld op grond van nieuwe pathofysiologische concepten. Daarnaast worden bestaande geneesmiddelen besproken, waarvan het werkingsmechanisme binnen deze concepten nieuwe mogelijkheden biedt. Overigens verscheen op het gebied van CF dit jaar een CBO-consensusrapport.3

 


Terug naar boven

CF berust op mutaties in het zogeheten 'cystic fibrosis transmembrane conductance regulator'-gen (CFTR), gelegen op chromosoom 7. De pathofysiologische veranderingen die hiervan het gevolg zijn, zijn zeer complex en slechts ten dele opgehelderd.3 5 Aangenomen wordt dat het gen codeert voor een eiwit, het CFTR-eiwit, dat een belangrijke rol speelt bij het transport van elektrolyten over de celmembraan. Een defect in dat eiwit leidt tot een verminderde uitscheiding van natrium en chloride door epitheelcellen. Omdat het watertransport passief aan dit elektrolytentransport is gekoppeld, zijn bij CF de meeste interne lichaamssecreten minder waterhoudend. De viscositeit ervan is daarom groter.6

Recent is een andere theorie in de belangstelling gekomen, nadat is aangetoond dat chloride ook in omgekeerde richting wordt getransporteerd, dus vanuit het lumen naar de cel. Deze terugresorptie blijkt bij CF in de longen en de zweetklieren ook gestoord te zijn. Daardoor is de oppervlaktevloeistof in de longen abnormaal zout, waardoor de antibacteriële werking van de defensines7 (eiwitten uit epitheelcellen) wegvalt. In die situatie treedt de tweede verdedigingslijn, de afweer door neutrofielen en macrofagen, intensief in werking. Hierdoor wordt een ontstekingsproces in gang gezet en in stand gehouden. Daarbij komen ontstekingsmediatoren en toxische zuurstofradicalen vrij, die aanleiding geven tot verdere schade aan het luchtwegepitheel.

In de luchtwegen wordt een dik, taai en moeilijk ophoestbaar mucopurulent secreet gevormd, dat overwegend bestaat uit bacteriën en neutrofiele granulocyten. Ook als de bacteriën bestreden zijn, blijven er nog zeer veel neutrofiele granulocyten in het secreet aanwezig. Chemisch is het secreet voornamelijk samengesteld uit DNA, mucopolysacchariden en glycoproteïnen. De laatste zijn onderling verbonden door zwavelbruggen. Het DNA is overwegend afkomstig van gedesintegreerde ontstekingscellen en bepaalt in hoge mate de viscositeit van het mucus.8 Het enzym elastase, afkomstig van neutrofiele granulocyten, draagt aan de longdestructie bij.

Ook in het maag-darmkanaal en in diverse exocriene klieren, zoals de pancreas, wordt taai en ingedikt secreet gevormd. Deze productie van taai slijm verklaart de oude benaming mucoviscidose. CF leidt tot recidiverende luchtweginfecties, een gestoorde gastro-intestinale absorptie met een gestoorde gewichtstoename, levercirrose en een verminderde vruchtbaarheid bij de man.

Bij jonge kinderen wordt het klinisch beeld met name gedomineerd door de gastro-intestinale problemen en de daarmee samenhangende verslechterde voedingstoestand. Ook een verhoogde vatbaarheid voor bacteriële luchtweginfecties door een specifieke microbiële flora is van jongs af aan aanwezig. De onderste luchtwegen raken vroeg of laat vrijwel altijd gekoloniseerd met bacteriën. Deze kolonisatie is te beschouwen als een infectie, gezien de ontstekingsreactie die ermee gepaard gaat. Bovendien is de infectie vrijwel steeds chronisch aanwezig.

Bij oudere kinderen staan de luchtwegproblemen op de voorgrond. Er bestaat een vicieuze cirkel van luchtwegobstructie door mucuspluggen van taai slijm, die inflammatie induceren en de luchtweg gevoeliger maken voor infecties met bacteriën, hetgeen meer slijmvorming met zich meebrengt, met weer een hoger risico van obstructie. De persisterende infectie leidt tot een chronisch ontstekingsproces, met als belangrijkste verwekkers Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa. In toenemende mate wordt de laatste jaren bij jonge volwassenen Burkholderia cepacia geïsoleerd, welke bacterie gepaard gaat met een sterk verhoogde mortaliteit.9 De luchtweginfecties resulteren in een achteruitgang van de longfunctie en uiteindelijk in respiratoire insufficiëntie en overlijden.

 


Terug naar boven

Het doel van de behandeling van CF is het handhaven van een goede algemene conditie, het bestrijden van luchtweginfecties, het optimaliseren van de longfunctie en het bestrijden van de gevolgen van de exocriene pancreasinsufficiëntie. De behandeling moet gebaseerd zijn op een nauwgezette controle van het kind en gericht zijn op een vroegtijdige, agressieve en efficiënte aanpak van abnormale bevindingen.

De pulmonale behandeling heeft tot doel secreties te verwijderen, teneinde exacerbaties van infecties zoveel mogelijk te voorkomen. Indien toch een exacerbatie optreedt, wordt beoogd deze snel en efficiënt te bestrijden. Standaard bestaat de behandeling van CF dan ook uit ademhalingsoefeningen en mucusmobiliserende technieken, conditietraining ter bevordering van de spiermassa en de longfunctie en hooggedoseerde orale of intraveneuze antibiotica ter bestrijding van luchtweginfecties. Vaak worden tevens mucolytica gegeven. Bronchodilatatie met b2-agonisten en anticholinergica behoort niet tot de standaardtherapie, maar kan soms, in geval van bronchiale hyperreactiviteit, de longfunctie verbeteren.

Vanwege het verlies van voedingsstoffen via de feces, de slechte eetlust en het verhoogde energiegebruik bij CF, wordt ook de voeding aangepast. Deze dient energieverrijkt te zijn, met een verhoogd eiwit- en koolhydraatgehalte, en in vet oplosbare vitaminen en multivitaminen te bevatten. Voorverteerde voeding is niet standaard,10 11 maar wordt alleen bij een aangetoonde resorptiestoornis en een adequate pancreasenzymsuppletie gegeven.

Allereerst wordt hieronder de antimicrobiële behandeling besproken. Daarna komen de bronchodilatatie, de pancreasenzymen en de mucolytica aan de orde. Van de nieuwe middelen bij CF worden vervolgens dornase alfa, amiloride en a-antitrypsine beschreven. Als laatste komen de anti-inflammatoire middelen ter sprake.

 


Terug naar boven

De behandeling van luchtweginfecties bij CF is primair gericht op het beperken van de schade aan de luchtwegen. Hoewel het vaak niet lukt om de bacteriën volledig uit te roeien, sorteert deze aanpak wel effect, hetgeen blijkt uit de toegenomen levensverwachting van CF-patiënten in de afgelopen decennia.12 Momenteel worden drie antimicrobiële behandelingsvormen onderscheiden: de profylaxe, de suppressieve onderhoudstherapie en de behandeling alleen op indicatie, wanneer de klinische verschijnselen passen bij een exacerbatie.

Met een antimicrobiële profylaxe wordt beoogd bij jonge CF-patiënten een kolonisatie van bacteriën in de luchtwegen te voorkomen. In een gerandomiseerd onderzoek bij 38 pasgeborenen met CF werd de continue toediening van flucloxacilline oraal vergeleken met een antibiotische behandeling op indicatie.13 De op indicatie behandelde kinderen kregen ruim twee keer vaker een antibioticakuur (ca. 10 verschillende middelen) dan de profylactisch behandelden. Ook werden zij vaker en langer in het ziekenhuis opgenomen en hoestten zij meer. In de profylactisch behandelde groep werd alleen S. aureus significant minder vaak uit het sputum gekweekt, en niet P. aeruginosa of H. influenzae. Een ander onderzoek betrof 26 kinderen met CF, bij wie P. aeruginosa soms uit het sputum kon worden geïsoleerd zonder al chronisch aanwezig te zijn.14 Van hen kregen er 14 ciprofloxacine oraal en colistine per inhalatie en werden de overige 12 niet met antibiotica behandeld. Na ruim twee jaar bleken de luchtwegen van de niet-behandelde kinderen vaker met P. aeruginosa te zijn gekoloniseerd. Gezien deze tegenstrijdige onderzoeksresultaten is van de antimicrobiële profylaxe nog geen plaatsbepaling te geven.

Het doel van een onderhoudsbehandeling is het aantal bacteriën bij een bestaande kolonisatie te verminderen via een orale of inhalatietherapie. Er is echter geen gerandomiseerd onderzoek verricht naar de effecten van dergelijke behandelingen. Evenmin is onderzocht welke middelen hiervoor in aanmerking zouden komen. In de praktijk wordt bij een recidiverende S. aureus- of H. influenzae-infectie wel flucloxacilline of co-trimoxazol toegepast.3 Ook wordt een chronische P. aeruginosa-infectie wel, ongeacht de klinische verschijnselen, met orale antibiotica behandeld. De combinatie van ciprofloxacine oraal met colistine per inhalatie zou, zoals eerder vermeld, het tijdstip van kolonisatie van Pseudomonas kunnen uitstellen.14 De effecten van een levenslange inhalatie van antibiotica zijn niet onderzocht en dus onduidelijk.

De antibiotische behandeling van een exacerbatie is afhankelijk van de ernst van het klinische beeld en het resistentiepatroon van de verwekker(s): oraal (poliklinisch) of parenteraal (ziekenhuis of thuis). Daarbij wordt een behandelingsduur van twee tot drie weken aanbevolen.3 Gebleken is dat een effectieve antibiotische therapie niet alleen tot een klinische verbetering leidt, maar ook het aantal kolonievormende eenheden van de bacterie in het sputum vermindert.15 16

De keuze van het antibioticum wordt bepaald door het klinische beeld. Is dat ernstig, dan wordt de behandeling gebaseerd op de resultaten van eerdere sputumkweken, met de bijbehorende resistentiepatronen, of op het Gram-preparaat. Als het klinisch beeld het toelaat, wordt gewacht tot de resultaten van een nieuwe sputumkweek en resistentiebepaling bekend zijn. Voor patiënten met CF moet rekening worden gehouden met een groter verdelingsvolume en een versnelde klaring van bepaalde antibiotica. Om een werkzame weefselconcentratie te krijgen, zal de dosering daarom hoger en (of) frequenter moeten zijn dan gebruikelijk.17

Bij infecties met H. influenzae is amoxicilline oraal of parenteraal de eerste keuze.18 Bij menginfecties met S. aureus of wanneer b -lactamaseproducerende H. influenzae-stammen voorkomen, geldt de combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur als voorkeur, zowel voor de orale als voor de parenterale behandeling. Voor de parenterale behandeling van menginfecties veroorzaakt door S. aureus en H. influenzae is flucloxacilline met amoxicilline een werkzame combinatie. Bij overgevoeligheid voor penicilline kunnen macroliden worden gegeven.

P. aeruginosa-infecties in de thuissituatie komen in aanmerking voor ciprofloxacine oraal, al dan niet in combinatie met colistine per inhalatie.18 Bij menginfecties van P. aeruginosa met S. aureus is een combinatie van ciprofloxacine en flucloxacilline geïndiceerd. Ook hieraan kan colistine per inhalatie worden toegevoegd. Men dient er rekening mee te houden dat P. aeruginosa snel resistent wordt tegen ciprofloxacine,12 al verdwijnt die resistentie meestal weer na het beëindigen van de behandeling. Ciprofloxacine is niet geregistreerd voor gebruik bij kinderen of adolescenten die in de groei zijn.

Bij acute of ernstige exacerbaties met P. aeruginosa heeft de intraveneuze toedieningsweg de voorkeur. Deze bestaat in de regel uit een aminoglycoside met ß-lactam-antibiotica die tegen deze bacterie werkzaam zijn (bv. ceftazidim of ticarcilline). Van deze combinatie is een synergetische werking beschreven en bovendien treedt er minder snel resistentie bij op.18 Door de inactivatie en eiwitbinding is de concentratie van aminoglycosiden ter plaatse van de infectie vrij laag. Omdat tobramycine voor P. aeruginosa de laagste minimaal remmende concentratie heeft, wordt aan dit middel de voorkeur gegeven. De dosering van tobramycine geschiedt op geleide van de serumspiegels.18

De behandeling van infecties met Burkholderia cepacia dient plaats te vinden aan de hand van het resistentiepatroon, omdat dit micro-organisme voor meerdere antibiotica ongevoelig is. Bij een parenterale behandeling worden meestal twee of drie middelen gecombineerd.

De intraveneuze behandeling met antibiotica vindt steeds vaker thuis plaats.17  In Nederland bestaat ervaring met de toediening van ceftazidim, aztreonam en piperacilline, al of niet gecombineerd met een aminoglycoside, via een draagbare infuuspomp. Hiermee kunnen frequente en/of langdurige ziekenhuisopnamen worden voorkomen.

 


Terug naar boven

Uit verschillende onderzoeken blijkt dat 25 tot 50% van de patiënten met CF bij een provocatie met histamine, methacholine of koude lucht tekenen vertoont van bronchiale hyperreactiviteit.19-21 Zowel oudere kinderen en adolescenten22 als zuigelingen en jonge kinderen23  met CF reageren goed op inhalatie met bronchodilatatoire geneesmiddelen. De rol van bronchodilatatie bij CF is echter controversieel: in sommige onderzoeken verbetert de longfunctie, in andere verslechtert deze juist.24-26 In een gecontroleerd onderzoek verbeterde de longfunctie alleen bij die CF-patiënten die na een provocatie met methacholine met bronchiale hyperreactiviteit reageerden.27

Of bronchodilatatie door middel van b2-sympathicomimetica of anticholinergica bij een kind met CF de longfunctie al dan niet verbetert, kan het beste individueel worden bepaald op basis van het klinische effect en, bij voorkeur, via controle van de longfunctie.

 


Terug naar boven

Pancreasenzymen komen bij CF in aanmerking bij een geobjectiveerde exocriene pancreasinsufficiëntie, bijvoorbeeld blijkend uit een toegenomen vetuitscheiding (gemeten aan de vetresorptiecoëfficient in 72-uursontlasting). Ook worden pancreasenzymen voorgeschreven om de vertering en absorptie van nutriënten te bevorderen en zo tegemoet te komen aan de verhoogde energiebehoefte van patiënten met CF.

Pancreasenzymen worden toegediend als pancreatine, poeder bereid uit de pancreas van zoogdieren. Pancreatine bevat amylase, lipase en protease, in een wisselende enzymsamenstelling. De enzymen worden in de maag geïnactiveerd door zuur en/of pepsine. Bovendien heeft het poeder een vieze smaak. Om deze redenen wordt pancreatine altijd in de vorm van een maagsapresistente tablet of capsule gegeven. Onder invloed van de hogere pH in de dunne darm komen de enzymen vrij, waarna zij zich met de voedselbrij vermengen. Bij kleine kinderen die geen capsules kunnen slikken, moeten de capsules worden geopend en de inhoud worden gemengd met voedsel of een zure vloeistof. De gemiddelde dosering wordt bepaald op grond van de klinische verschijnselen, de samenstelling van de voeding, het gewichtsbeloop en het ontlastingspatroon, en wordt aangepast aan de ernst van de ziekte. In de praktijk wordt regelmatig ter controle een vetbalans verricht, aan de hand waarvan de dosering pancreasenzymen wordt aangepast. De middelen dienen aan het begin van iedere maaltijd en bij tussendoortjes te worden ingenomen. 

In een patiënt-controle-onderzoek werd bij jonge kinderen met CF een significant verhoogd risico gevonden van fibrotische veranderingen met stricturen in de dikke darm bij het langdurig gebruik van hooggeconcentreerde pancreasenzymen. Het risico nam sterk toe met een stijging van de concentratie. De oorzaak van deze veranderingen is onduidelijk. Mogelijk is de omhulling van de preparaten verantwoordelijk voor deze bijwerking.3 Volgens een andere verklaring speelt de pH in het duodenum een rol: door onvoldoende galexcretie en een verminderde waterstofbicarbonaatsecretie door de pancreas is de zuurgraad in het duodenum verlaagd, waardoor de enzymen onvoldoende beschikbaar komen in het duodenum. De proteolytische inwerking van de enzymen op het slijmvlies van de darm leidt waarschijnlijk tot aantasting ervan. Sommigen adviseren daarom het gelijktijdige gebruik van een H2-receptorantagonist of een proton-pompremmer. Het langdurig gebruik van dagdoseringen boven 10.000 IE lipase/kg lichaamsgewicht dient te worden vermeden.3 28

 


Terug naar boven

Slijmoplossers (mucolytica) zijn geneesmiddelen die tot doel hebben de viscositeit van het slijm in de luchtwegen te verminderen, zodat dit gemakkelijker kan worden opgehoest. Mucolytica worden veel toegepast bij CF, en vaak in combinatie met fysiotherapie voorgeschreven ter bevordering van mucusmobilisatie. De meest gebruikte middelen zijn acetylcysteïne, broomhexine en mercapto-ethaansulfonzuur. Het laatste middel is uitsluitend als inhalatiemiddel verkrijgbaar op recept, de eerste twee zijn ook voor oraal gebruik verkrijgbaar zonder recept. Acetylcysteïne en mercapto-ethaansulfonzuur depolymeriseren de glycoproteïnen in het slijm, doordat ze de sulfideverbindingen afbreken. Broomhexine verbreekt de in het mucus aanwezige mucopolysaccharidevezels.

Van acetylcysteïne wordt tevens een rol verondersteld bij de preventie en behandeling van meconium-ileus, een probleem dat bij 2 tot 5% van de patiënten met CF voorkomt. Er zijn echter geen gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken bekend die dit ondersteunen. Voorts wordt aan acetylcysteïne een anti-oxidatieve werking toegeschreven (Gebu 1996; 30: 113-118). Zeker bij patiënten met CF is een voordeel van een dergelijke werking echter niet in klinisch onderzoek aangetoond.

De meeste onderzoeken naar het effect van orale mucolytica bij CF konden geen effect aantonen, noch op harde noch op subjectieve effectmaten. Slechts in twee onderzoeken bleek een mogelijk voordeel van oraal acetylcysteïne.29 30 Het ene onderzoek werd dubbelblind, placebogecontroleerd en gekruist uitgevoerd bij 41 poliklinische patiënten met CF. Na een placebo gedurende de drie zomermaanden, gevolgd door acetylcysteïne tijdens de drie herfstmaanden, bleek een significante verbetering van de longfunctiewaarden. De omgekeerde volgorde van behandelen, dus met acetylcysteïne tijdens de zomermaanden en placebo in de herfst, leidde echter niet tot significante effecten. De resultaten werden overigens niet geanalyseerd volgens het principe van 'intention to treat'.29 Het andere onderzoek was eveneens dubbelblind, placebogecontroleerd en gekruist opgezet. Nu betrof het 52 patiënten met CF, die tevens een chronische luchtweginfectie met P. aeruginosa hadden. Slechts 31 deelnemers voltooiden het onderzoek van drie maanden. Aan het einde van die periode bleek acetylcysteïne geen effect te hebben op de subjectieve parameters of op de longfunctiewaarden. Door de analysen te herhalen bij patiënten met een piekstroomwaarde kleiner dan 70% van de voorspelde waarde, kon een significant verschil worden aangetoond ten voordele van acetylcysteïne. Deze subgroepanalyse was evenwel niet aangekondigd in het onderzoeksprotocol. Ook nu werden de resultaten niet geanalyseerd volgens het 'intention to treat'-principe.30

Met inhalatiemucolytica zijn er geen gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken bij kinderen met CF verricht waaruit een effect zou blijken op harde effectmaten.

Bekende bijwerkingen van acetylcysteïne zijn misselijkheid en braken. Soms irriteert het middel het tracheobronchiale slijmvlies en vermindert het de trilhaarfunctie.31  Verneveld acetylcysteïne kan bronchospasmen uitlokken, vooral bij kinderen met hyperreactieve luchtwegen.32

Hieruit blijkt dat de behandeling van CF met mucolytica louter empirisch van aard is. De conclusie dat er bij aandoeningen van de onderste luchtwegen geen plaats is voor mucolytica (Gebu 1984; 18: 11-13 en Gebu 1996; 30: 113-118) geldt dus evenzeer voor kinderen met CF.

 


Terug naar boven

Desoxyribonuclease (DNase) ofwel dornase alfa, verkregen via recombinant techniek, breekt het hoogmoleculaire DNA in het mucus af. Hierdoor vermindert de viscositeit van het mucus, hetgeen een gunstig effect heeft op de longfunctie en de dyspnoe.33 Het doel van een behandeling met dornase alfa is het verbeteren van de slijmklaring, waardoor minder exacerbaties en luchtweginfecties optreden. Hierdoor wordt de achteruitgang in respiratoire functie in positieve zin benvloed. Of dit doel inderdaad wordt bereikt, kan nog niet worden aangegeven, aangezien langdurige vervolgonderzoeken niet beschikbaar zijn.

In een placebogecontroleerd en gekruist onderzoek met dornase-alfa, toegediend als aërosol, werden statistisch significante verbeteringen waargenomen in de geforceerde vitale capaciteit (FVC) en in het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1).7 Fase 2-onderzoeken lieten eveneens een toename van het FEV1 zien (met ca. 14%), minder dyspnoe en een beter algemeen welbevinden.34-36 Dergelijke verbeteringen werden ook gevonden in een gerandomiseerd, dubbelblind en placebo-gecontroleerd onderzoek van 24 weken bij 968 CF-patiënten.37 Met dornase alfa als aërosol nam het aantal respiratoire exacerbaties significant af, hetgeen resulteerde in een toename van het FEV1 van 5%.37 Dornase alfa leidde, bij zowel een- als tweemaal daagse toediening, tot een significante vermindering van de subjectieve CF-symptomen, bepaald met een vragenlijst. De eenmaal daagse toediening gaf in geval van een lichte tot matige CF en purulente secreties, voorts een significante vermindering van de dyspnoe en het aantal pulmonale exacerbaties, een verbetering van de longfunctie en een toename van het algeheel welbevinden. Daar stond tegenover dat de verschijnselen van geïrriteerde bovenste luchtwegen, zoals een stemverandering (heesheid), faryngitis en laryngitis, in frequentie toenamen. Deze symptomen verdwenen na gemiddeld 21 dagen.37 De effectiviteit van dornase alfa bij ernstige CF (FEV1 < 40% van de voorspelde waarde) is niet duidelijk.

Wat de klinische relevantie is van de gemeten verbeteringen en welke CF-patiënten het meest baat hebben bij een behandeling met dornase alfa, zal in nader onderzoek moeten worden aangetoond. Bovendien is niet bekend wat het beste moment is om een behandeling te starten. Op deze vragen moet eerst een antwoord worden gegeven, alvorens het middel een vaste plaats te geven. Dornase alfa dient bij kinderen jonger dan 5 jaar alleen in het kader van klinisch onderzoek te worden voorgeschreven. De positieve effecten van de behandeling verdwijnen na het staken ervan, hetgeen betekent dat het gebruik levenslang moet worden voortgezet. De effecten van dornase alfa op de lange termijn, met name op de levensverwachting, zijn evenwel onvoldoende onderzocht, namelijk alleen in een open onderzoek van twee jaar.38 Tot op heden zijn bij de toediening ervan als aërosol geen ernstige bijwerkingen zoals allergische reacties of anafylaxie, gerapporteerd.8 34-37

 


Terug naar boven

Amiloride is een kaliumsparend diureticum, dat in de vroeg-distale tubulus de terugresorptie van natrium en water remt. De inhalatie van amiloride bij CF-patiënten leidt tot een toename van het NaCl-gehalte van het mucus. Hierdoor zou de mucociliaire klaring kunnen verbeteren, waardoor de achteruitgang in longfunctie zou verminderen. Dergelijke positieve effecten zijn tot op heden alleen in een onderzoek bij volwassen CF-patiënten beschreven.39 In een ander onderzoek, eveneens bij volwassen CF-patiënten, konden deze resultaten echter niet worden bevestigd.40 Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of CF-patiënten werkelijk baat hebben bij deze inhalatietherapie. Op grond van pathofysiologische redeneringen zou de inhalatie van amiloride een verhoging van het natriumgehalte in het mucus bewerkstelligen en daarmee de bactericide werking ervan verder verminderen. Sommigen achten dit middel daarom niet geïndiceerd voor de behandeling van CF. Amiloride is niet geregistreerd voor deze indicatie en dient daarom alleen in onderzoeksverband te worden gebruikt.

 


Terug naar boven

a1-Antitrypsine (a1AT) is de belangrijkste remmer van neutrofiel elastase in de long. De toediening ervan per inhalatie aan 12 patiënten met CF leidde tot een remming van het actieve neutrofiel elastase in het luchtwegepitheel. Dat had een positief effect op de intracellulaire doding van Pseudomonas door neutrofiele granulocyten.41 De klinische betekenis hiervan voor CF-patiënten moet nog worden vastgesteld in gecontroleerde onderzoeken. Dat geldt ook voor andere neutrofiel-elastaseremmers.

 


Terug naar boven

Men heeft geprobeerd om het chronische ontstekingsproces te beïnvloeden met ontstekingsremmers, zoals corticosteroïden en NSAID's.

De orale toepassing van corticosteroïden bij kinderen met CF is onbruikbaar, omdat bij de benodigde hoge dosering ernstige systemische bijwerkingen optreden, zoals groeivertraging. Een inhalatietherapie met steroïden vereist eveneens zeer hoge doses, omdat er slechts een geringe longdepositie plaatsvindt vanwege het niet-homogene karakter van CF. In tegenstelling tot bij astma, zijn corticosteroïden bij CF niet gericht op de oorzaak. Die is namelijk het taaie slijm dat leidt tot exacerbatie van onderste luchtweginfecties, die op hun beurt leiden tot een verslechtering van de longfunctie.

Wat de NSAID's betreft, is alleen van ibuprofen een dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd.42 Daarin werden 85 CF-patiënten in de leeftijd van 5 tot 39 jaar gerandomiseerd over een behandeling met een hoge dosering ibuprofen of met placebo. Na 4 jaar bleek de jaarlijkse achteruitgang van het FEV1 in de gehele ibuprofengroep significant langzamer te verlopen dan in de placebogroep: 2,2% versus 3,6%. Bij 36 van de 49 patinten die bij de aanvang van het onderzoek jonger waren dan 13 jaar én het gehele behandelingsschema completeerden, nam het FEV1 in de ibuprofengroep jaarlijks met gemiddeld 0,4% (t.o.v. de voorspelde waarde) af en in de placebogroep met 3,8%, een significant verschil. In totaal moesten 9 patiënten (5 met ibuprofen, 4 met placebo) de therapie vroegtijdig staken in verband met bijwerkingen, waaronder buikpijn, conjunctivitis en epistaxis.42 De resultaten van dit onderzoek bieden een perspectief voor CF-patinten, bij wie de achteruitgang in longfunctie op den duur immers letaal verloopt. Deze uitkomst zal echter moeten worden bevestigd, alvorens een algemeen gebruik van NSAID's kan worden geadviseerd.

 


Terug naar boven

Cystische fibrose (CF) is een erfelijke aandoening die zich klinisch met name kenmerkt door het optreden van recidiverende luchtweginfecties en een gestoorde gastro-intestinale absorptie met een gestoorde gewichtstoename. Een causale behandeling is niet mogelijk. Met de moderne behandelingsmethoden, waaronder de medicamenteuze een belangrijke plaats inneemt, is de levensverwachting van kinderen met CF in de afgelopen decennia aanzienlijk toegenomen. De mediane levensverwachting bedraagt thans 30 jaar.

De medicamenteuze behandeling richt zich op het beperken van de schade die de aandoening veroorzaakt. Bij de antimicrobiële behandeling onderscheidt men de profylaxe, de onderhoudstherapie en de behandeling van exacerbaties. Van de profylactische behandeling, die als doel heeft het voorkomen van kolonisatie van de luchtwegen met bacteriën, zijn onvoldoende onderzoeksgegevens bekend om hiervan een plaatsbepaling te geven. Hetzelfde geldt voor de onderhoudstherapie, met orale of inhalatiemiddelen. De keuze van het antibioticum bij een exacerbatie wordt bepaald door het resistentiepatroon van de verwekker(s) en de ernst van het klinisch beeld. Bij kinderen met CF waarbij tevens sprake is van bronchiale hyperreactiviteit kan een therapie met bronchodilaterende middelen een bijdrage leveren aan de verbetering van de longfunctie. Pancreasenzymen, in de vorm van pancreatine, worden bij CF voorgeschreven bij een objectieve exocriene pancreasinsufficiëntie. Bij langdurig gebruik van hooggeconcentreerde pancreasenzymen bestaat een risico van fibrotische veranderingen met stricturen in de dikke darm. Mucolytica verminderen de viscositeit van het taaie slijm in de luchtwegen en zouden een bijdrage kunnen leveren aan de verbetering van de longfunctie. Er is echter geen klinisch onderzoek dat een effect aantoont van mucolytica op harde en subjectieve effectmaten bij kinderen met CF. Dornase alfa is een middel dat eveneens de viscositeit van het slijm vermindert. Van dit middel zijn in enkele onderzoeken positieve effecten gebleken op de longfunctie, pulmonale exacerbaties en op het algeheel welbevinden. Verder, met name langdurend, onderzoek is evenwel nodig om een nadere plaatsbepaling van dit middel te kunnen geven. Van het diureticum amiloride, de proteaseremmer a1-antitrypsine en NSAID's is nog geen definitieve plaatsbepaling te geven in de behandeling van CF.

Stofnaam

Merknaam®

acetylcysteïne 

merkloos, div. fabr., Acetylcysteïne inhalatievlst./poeders FNA, Bisolbruis, Cystamucil, Dampo Mucopect bij vastzittende hoest, Fluimucil, Hoestil, M-Pectil, Mucocil, Mucomyst, Pharcetil 

amoxicilline 

merkloos, div. fabr., Clamoxyl, Flemoxin 

amoxicilline/clavulaanzuur 

Augmentin 

aztreonam 

Azactam 

broomhexine 

merkloos, div. fabr., Bisolvon, Darolan Slijmopl. Hoestdrank, Famel, Hoestdrank/tablet bij vastzittende hoest 

ceftazidim 

Fortum 

ciprofloxacine 

Ciproxin 

co-trimoxazol 

merkloos, div. fabr., Bactrimel, Eusaprim, Lidatrim, Sulfotrim, Trimoxol 

dornase alfa 

Pulmozyme 

flucloxacilline 

merkloos, div. fabr., Floxapen, Stafoxil 

ibuprofen 

merkloos, div. fabr., Advil, Brufen, Femapirin, Ibosure, Ibumetin, Nurofen, Relian, Zafen 

mercapto-ethaansulfonzuur 

Mistabron 

pancreatine 

Combizym, Combizym comp., Creon (Forte), Pancrease HL, Panzytrat 

pancrealipase 

Pancrease 

piperacilline 

Pipcil, Pipril 

ticarcilline 

Ticarpen 

tobramycine 

merkloos, div. fabr., Obracin 



  1. Kate LP ten. Cystic fibrosis in the Netherlands. Int J Epidemiol 1977; 6:23-32. 
  2. Dankert-Roelse JE, Meerman GJ te. Long term prognosis of patients with cystic fibrosis in relation to early detection by neonatal screening and treatment in a cystic fibrosis centre. Thorax 1995; 50: 712-718. 
  3. CBO-consensus diagnostiek en behandeling van cystic fibrosis. Utrecht: CBO, 1998. 
  4. Ramsay B, Marshall S. Chapter 9: Respiratory System. In: Hodson ME, Geddes DM (eds.). Cystic Fibrosis. 1st Ed. Philadelphia: Chapman & Hall Medical, 1995: 225. 
  5. Hoekstra MO, Aalderen WMC van, Gerritsen J, Knol K, Heymans HSA. Cystische fibrose; pathofysiologie van het electrolyttransport en mogelijke invloed van amiloride. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136: 2117-2119. 
  6. Koch C, Hoiby N. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet 1993; 341: 1065-1069. 
  7. Smith JJ, Travis SM, Greenberg EP, Welsh MJ. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid. Cell 1996; 85: 229-236. 
  8. Hubbard RC, McElvaney NG, Birrer P, Shak S, Robinson WW, Jolley C et al. A preliminary study of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease I in the treatment of cystic fibrosis. N Engl J Med 1992; 326: 812-815. 
  9. Horrevorts AM, Heijerman HGM, Möller AVM, Dankert-Roelse JE, Mouton JW, Laag van der J et al. Cystische fibrose en Burkholderia (voorheen Pseudomonas) cepacia: een toenemend klinisch en psychosociaal probleem. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 2343-2346. 
  10. Ellis L, Kalnins D, Corey M, Brennan J, Pencharz P, Durie P. Do infants with cystic fibrosis need a protein hydrolysate formula? A prospective, randomized, comparative study. J Pediatr 1998; 132: 270-276. 
  11. Erskine JM, Lingard CD, Sontag MK, Accurso FJ. Enteral nutrition for patients with cystic fibrosis: comparison of a semi-elemental and nonelemental formula. J Pediatr 1998; 132: 265-269. 
  12. Fiel SB. Clinical management of pulmonary disease in cystic fibrosis. Lancet 1993; 341: 1070-1074. 
  13. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA et al. Prognosis in cystic fibrosis treated with continuous flucloxacillin from the neonatal period. Arch Dis Child 1994; 70: 84-89. 
  14. Valerius NH, Koch C, Hoiby N. Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonisation in cystic fibrosis by early treatment. Lancet 1991; 338: 725-726. 
  15. Szaff M, Hoiby N, Flensborg EW. Frequent antibiotic therapy improves survival of cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Acta Paediatr Scand 1983; 72: 651-657. 
  16. Redding GJ, Restuccia R, Cotton EK, Brooks JG. Serial changes in pulmonary functions in children hospitalized with cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 31-36. 
  17. Möller AVM, Dankert-Roelse JE, Horrevorts AM, Alphen van L, Dankert J. Preventie en therapie van luchtweginfecties bij patiënten met cystische fibrose. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 2350-2353. 
  18. Mouton JW, Kerrebijn KF. Antibacterial therapy in cystic fibrosis. Med Clin North Am 1990; 74: 837-850. 
  19. Mellis CM, Levison H. Bronchial reactivity in cystic fibrosis. Pediatrics 1978; 61: 446-450. 
  20. Mitchell I, Corey M, Woenne R, Krastins IR, Levison H. Bronchial hyperreactivity in cystic fibrosis and asthma. J Pediatr 1978; 93: 744-748. 
  21. Darga LL, Eason LA, Zach DM, Polgar G. Cold air provocation of airway hyperreactivity in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1986; 2: 82-88. 
  22. Hordvik NL, Konig P, Morris D, Kreutz C, Barbero GJ. A longitudinal study of bronchodilator responsiveness in cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1985; 131; 889-893. 
  23. Hiatt P, Eigen H, Yu P, Tepper RS. Bronchodilator responsiveness in infants and young children with cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 119-122. 
  24. Raeburn D. Bronchodilator therapy in cystic fibrosis: for better or worse? Med Hypotheses 1988; 26: 59-62. 
  25. Eber E, Oberwaldner B, Zach MS. Airway obstruction and airway wall instability in cystic fibrosis: the isolated and combined effect of theophylline and sympathomimetics. Pediatr Pulmonol 1988; 4: 205-212. 
  26. Van Asperen PP, Manglick P, Allen H. Mechanisms of bronchial hyperreactivity in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1988; 5: 139-144. 
  27. Eggleston PA, Rosenstein BJ, Stackhouse CM, Mellitis ED, Baumgardner RA. A controlled trial of long-term bronchodilator therapy in cystic fibrosis. Chest 1991; 99: 1088-92. 
  28. FitzSimmons SC, Burkhart GA, Borowitz D, Grand RJ, Hammerstrom T, Durie PR et al. High-dose pancreatic-enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. N Engl J Med 1997; 336: 1283-1289. 
  29. Stafanger G, Garne S, Howitz P, Morkassel E, Koch C. The clinical effect and the effect on the ciliary motility of oral N-acetylcysteine in patients with cystic fibrosis and primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 1988; 1: 161-167. 
  30. Stafanger G, Koch C. N-acetylcysteine in cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa infection: clinical score, spirometry and ciliary motility. Eur Respir J 1989; 2: 234-237. 
  31. Roomans GM, Tegner H, Toremalm NG. Acetylcysteine and its derivatives: functional and morphological effects on tracheal mucosa in vitro. Eur J Respir Dis 1983; 64: 416-425. 
  32. Dano G. Bronchospasm caused by acetylcysteine in children with bronchial asthma. Acta Allergol 1971; 26: 181-190. 
  33. Shak S, Capon DJ, Hellmiss R, Marsters SA, Baker CL. Recombinant human DNase I reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proc Natl Acad Sci 1990; 87: 9188-9192. 
  34. Aitken ML, Burke W, McDonald G, Shak S, Montgomery AB, Smith A. Recombinant human DNase inhalation in normal subjects and patients with cystic fibrosis: a phase 1 study. JAMA 1992; 267: 1947-1951. 
  35. Ramsey BW, Astley SJ, Aitken ML, Burke W, Colin AA, Dorkin HL et al. Efficacy and safety of short-term administration of aerosolized recombinant human deoxyribonuclease in patients with cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 145-151. 
  36. Ranasinha C, Assoufi B, Shak S, Christiansen D, Fuchs H, Empey D et al. Efficacy and safety of short-term administration of aerosolised recombinant human DNase I in adults with stable stage cystic fibrosis. Lancet 1993; 342: 199-202. 
  37. Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, Morris EM, Nash ML, Ramsey BW et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1994; 331: 637-642. 
  38. Shah PL, Scott SF, Geddes DM, Hodson ME. Two years experience with recombinant human DNase I in the treatment of pulmonary disease in cystic fibrosis. Respir Med 1995; 89: 499-502. 
  39. Knowles MR, Church NL, Waltner WE, Yankaskas JR, Gilligan P, King M et al. A pilot study of aerosolized amiloride for the treatment of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med 1990; 322: 1189-1194. 
  40. Graham A, Hasani A, Alton EW, Martin GP, Marriott C, Hodson ME et al. No added benefit from nebulized amiloride in patients with cystic fibrosis. Eur Respir J 1993; 6: 1243-1248. 
  41. McElvaney NG, Hubbard RC, Birrer P, Chernick MS, Caplan DB, Frank MM et al. Aerosol a1-antitrypsin treatment for cystic fibrosis. Lancet 1991; 337: 392-394. 
  42. Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995; 332: 848-854.

Auteurs

  • dr B.A. Semmekrot, dr A.V.M. Möller