In het kort Lees artikel

Geneesmiddelen bij COVID-19: tocilizumab


Samenvatting

De onderzoeksopzet en uitvoering van de tot op heden gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van tocilizumab bij COVID-19 vertonen onderling grote verschillen. Verschillen in onder andere de ernst van de covidpneumonie en gelijktijdig gebruik van andere ontstekingsremmende en immunosuppressieve middelen zoals corticosteroïden maakt onderlinge vergelijking moeilijk. Twee grote gerandomiseerde onderzoeken vonden een significante verlaging van de mortaliteit na 28 dagen bij met tocilizumab behandelde patiënten ten opzichte van placebo. Een recent uitgevoerde Cochrane-systematische-review en meta-analyse bevestigde dit resultaat en vond een ‘number needed to treat’ van 31. Op basis hiervan is het voorlopige advies om bij covidpatiënten met respiratoir falen en toenemende longontsteking eenmalig tocilizumab toe te dienen, in combinatie met dexamethason, binnen 24 uur na starten van zuurstoftherapie met meer dan 6 liter zuurstof per minuut.


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Een systematische review en meta-analyse van acht gerandomiseerde onderzoeken naar tocilizumab tonen een kleine, maar significante daling van de mortaliteit aan op dag 28 bij patiënten met (matig) ernstige COVID-19 (NNT is 31).
  • Vooralsnog kan tocilizumab, in combinatie met dexamethason, worden toegepast bij (matig) ernstig zieke covidpatiënten binnen 24 uur na respiratoire verslechtering.
  • Vragen over de groep patiënten die het meeste baat hebben bij de behandeling met tocilizumab, het mogelijk gebruik van biomarkers om deze groep patiënten op te sporen, het optimale tijdstip van toediening en het precieze werkingsmechanisme staan nog open.
Dit artikel speelt zo veel mogelijk in op de actualiteit rondom geneesmiddelen bij COVID-19 en is tot vlak voor verschijnen bijgewerkt. Onderzoeken en berichten die na 5 juni 2021 zijn gepubliceerd konden echter niet meer worden meegenomen.

Sinds de uitbraak van het SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) in december 2019 zijn wereldwijd al meer dan 3,5 miljoen mensen overleden aan COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) en dit aantal loopt nog steeds op.1 Naast de ontwikkeling van nieuwe vaccins wordt er daarom ook veel onderzoek verricht naar geneesmiddelen die mogelijk een goede effectiviteit hebben bij COVID-19. Eén van deze geneesmiddelen is tocilizumab, een monoklonaal antilichaam en interleukine (IL)-6-antagonist dat een rol zou kunnen spelen bij het tegengaan van de overreactie van het immuunsysteem bij COVID-19. In deze aanvulling op een eerder Ge-Bu-artikel over geneesmiddelen bij COVID-19 worden de gerandomiseerde onderzoeken naar de effectiviteit van tocilizumab besproken.2

Theoretisch werkingsmechanisme bij COVID-19

Na de virale respons in stadium 1 van COVID-19, waarin het virus binnendringt en zich vermenigvuldigt, worden in stadium 2/3 onder andere interleukine (IL)-1 en IL-6 uitgescheiden.2 Deze interleukines trekken vervolgens T-cellen en neutrofielen aan om het virus te klaren. De IL-6-concentratie in het bloed kan bij COVID-19 toenemen, waardoor een hyperinflammatoire reactie op gang komt. Deze reactie kan leiden tot een verslechterde zuurstofuitwisseling, ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), multiorgaanfalen en uiteindelijk overlijden. Van de patiënten ontwikkelt 15% een ernstige pneumonie waarvoor ziekenhuisopname vereist is. 5% ontwikkelt een zeer ernstige vorm met ARDS, waaraan 40-50% overlijdt.3 De hypothese dat verlaging van de IL-6-concentratie in het bloed door de IL-6-antagonist tocilizumab leidt tot een verminderde hyperinflammatie en mortaliteit wordt nu wereldwijd onderzocht.


Er zijn veel publicaties van retrospectieve observationele onderzoeken en casussen naar het effect van tocilizumab bij de behandeling van milde tot ernstige pneumonie bij COVID-19. In twee systematische reviews werden respectievelijk 34 en 19 van deze studies ingesloten. In deze twee reviews wordt geconcludeerd dat er alleen bewijs is voor mogelijke werkzaamheid en verlaagde mortaliteit van tocilizumab bij de behandeling van ernstige COVID-19.3,4

Tot op heden zijn er acht gerandomiseerde studies gepubliceerd.5,6,7,8,9,10,11,12 Deze studies vergeleken tocilizumab toegevoegd aan de standaardzorg, met standaardzorg al dan niet gecombineerd met een placebo. Drie gerandomiseerde studies werden dubbelblind uitgevoerd10,5,8, de andere vijf zijn open-label.6,7,9,11,12

Cochrane-review en meta-analyse

In maart 2021 is een Cochrane-systematische-review en meta-analyse gepubliceerd van de acht bovengenoemde studies.13. Alleen de mortaliteit na 28 dagen was significant lager bij tocilizumab vergeleken met standaardzorg of placebo (8 onderzoeken, 6.363 patiënten), en dit resultaat kon met een hoge mate van zekerheid worden vastgesteld. Het relatieve risico op mortaliteit na 28 dagen van tocilizumab in vergelijking met standaardzorg of placebo was 0,89 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,82 tot 0,97). Het ‘number needed tot treat’ (NNT) is 31. Voor klinische verbetering op dag 28 (gedefinieerd als (aanstaand) ziekenhuisontslag of ten minste twee punten verbetering op een 7-puntsschaal, zie Achtergrondinformatie) werd geen significante verbetering aangetoond (RR 1,06 [1,00 tot 1,13], 5.585 patiënten, bewijs matig zeker), maar het is mogelijk dat bij subgroepen van patiënten wel een klinische verbetering wordt bereikt.

In tabel 1 en 2 zijn de parameters en uitkomsten van zeven van de acht gerandomiseerde onderzoeken weergegeven. Eén van de zes kleinere onderzoeken, TOCIBRAS, is voortijdig gestaakt en niet in de tabellen opgenomen. De REMAP-CAP en RECOVERY-studies zijn het meest recent en groter van opzet en worden als eerste besproken (tabel 1). De kleinere onderzoeken volgen daarna (tabel 2).

Gerandomiseerde onderzoeken

REMAP-CAP

Dit gerandomiseerde open-labelonderzoek met 778 patiënten opgenomen op de intensive care met ernstige tot kritieke covidpneumonie, is in februari 2021 gepubliceerd. De primaire uitkomstmaat, het aantal dagen zonder respiratoire of cardiovasculaire orgaanondersteuning op dag 21, was 10 dagen in de met tocilizumab behandelde groep en 0 dagen in de standaardzorggroep (OR 1,64, 95%BI 1,25 tot 2,14), een significant verschil. Ook de mortaliteit op dag 28 was significant lager in de tocilizumabgroep (28,0% vs. 35,8%, OR voor overleving 1,64 [1,14 tot 2,35], NNT is 13).11

RECOVERY

Recent zijn de resultaten van deze grote gerandomiseerde studie met in totaal 21.550 patiënten in verschillende onderzoeksarmen gepubliceerd. Er werden 4.116 patiënten met een lage zuurstofsaturatie (< 92%) of met beademing en duidelijke inflammatie (CRP ≥ 75 mg/ml) gerandomiseerd over twee groepen. De eerste groep kreeg een behandeling met tocilizumab (84% kreeg ten minste één dosis) en standaardzorg, de tweede groep kreeg alleen standaardzorg (4% kreeg toch tocilizumab). In de tocilizumabgroep overleden tot dag 28 significant minder patiënten dan in de standaardzorggroep (31% vs. 35%, RR 0,85 [95%BI 0,76 tot 0,94], NNT is 24). Ook de secundaire uitkomstmaten, kans op ontslag uit het ziekenhuis binnen 28 dagen (57% vs. 50%, RR 1,22 [1,12 tot 1,33]) en overgang van niet-invasieve beademing naar invasieve mechanische beademing of overlijden (35% vs. 42%, RR 0,84 [0,77 tot 0,92]) waren significant gunstiger voor de patiënten in de tocilizumabgroep. Het effect van een corticosteroïd als comedicatie werd nader onderzocht. Indien geen corticosteroïd werd gegeven, was de kans op ziekenhuisontslag in de tocilizumabgroep versus de standaardzorggroep respectievelijk 45% en 46% (RR 0,98 [0,79 tot 1,12]) en indien wel corticosteroïd werd gegeven 59% en 51% (RR 1,27 [1,16 tot 1,40]).12

Tabel 1. Details onderzoeken met tocilizumab: REMAP-CAP en RECOVERY

Onderzoek

REMAP-CAP11

RECOVERY12

Onderzoeksopzet

open-label
niet-placebogecontroleerd

open-label
niet-placebogecontroleerd

Aantal patiënten (tocilizumab/controle)

366/412

2.022/2.094

Ernst COVID-19

kritiek, op IC

ernstig

Tijdstip toediening

< 24 uur, 29% kreeg 2e dosis na 12-24 uur

1e dosis, 29% kreeg 2e dosis na 12-24 uur

Comedicatie met corticosteroïden (tocilizumab/controle)

93/94%

74/77%

Comedicatie met antivirale middelen (tocilizumab/controle)

33%

29/31%

Primaire uitkomstmaat

aantal dagen zonder orgaanondersteuning op dag 21

overlijden op dag 28

Resultaat (tocilizumab/controle) (95%BI)

10/0 dagen

OR 1,64 (1,25 tot 2,14)

31/35%

RR 0,85 (0,76 tot 0,94)

Ernstige infecties (tocilizumab/controle)

1/0 patiënten

geen extra sterfgevallen door 2e infectie

Mortaliteit d28 of 30 (tocilizumab/controle) (95%BI)

28,0/35,8%

OR (survival) 1,64 (1,14 tot 2,35)

31/35%

RR 0,85 (0,76 tot 0,94)

Eindconclusie

bij kritiek zieke patiënten is tocilizumab effectiever in alle uitkomsten, inclusief overleving

bij ernstig zieke patiënten verlaagt tocilizumab de mortaliteit op dag 28, vergroot de kans op ontslag en vermindert de kans op MV

MV: mechanische ventilatie

COVACTA

Dit is de eerste gerandomiseerde studie waarin de werking van tocilizumab werd onderzocht bij 438 patiënten opgenomen in het ziekenhuis met een ernstige covidpneumonie. In deze gerandomiseerde studie was het nog niet gebruikelijk om corticosteroïden in te zetten bij de behandeling. In de tocilizumabgroep liep het percentage corticosteroïden op van 19,4% voor randomisatie naar 33,7% tijdens de studie en in de placebogroep van 28,5% naar 52,1%. Het primaire eindpunt, verbetering van de klinische status (zie Achtergrondinformatie), was niet significant verschillend. Het verschil tussen de groepen was 1,0 (95%BI 0 tot 2,5). Ook het belangrijkste secundaire eindpunt, mortaliteit na 28 dagen, verschilde niet significant, 19,7% versus 19,4%, verschil 0,3% (-7,6% tot 8,2%).10 Mogelijke oorzaken daarvoor zijn de brede inclusie van patiënten, variërend van patiënten met een milde infectie tot patiënten met ernstig respiratoir falen, en de uiteenlopende tijd van de eerste covidsymptomen tot aan de aanvang van het onderzoek (1 tot 50 dagen). Bovendien had deze studie niet genoeg power om een mortaliteitsverschil tussen de twee groepen aan te tonen.10,14

BACC-Bay

In deze gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie is bij patiënten met matig ernstige covidpneumonie geen significant verschil gevonden in mortaliteit of noodzaak tot intubatie op dag 28. In de met tocilizumab behandelde groep overleed 10,6% van de patiënten ten opzichte van 12,5% van de patiënten in de met placebo behandelde groep (HR 0,83 [95%BI 0,38 tot 1,81]).5

CORIMUNO-TOCO-1

In deze gerandomiseerde open-labelstudie werd tocilizumab in combinatie met standaardzorg vergeleken met alleen standaardzorg. De toediening van tocilizumab bij patiënten met matige tot ernstige covidpneumonie gaf geen significante verbetering op de primaire uitkomstmaat, de WHO-CPS (World Health Organization Clinical Progression Scale, zie Achtergrondinformatie)-score op dag 4, maar wel op overlijden en non-invasieve of mechanische ventilatie op dag 14. Op dag 28 was er echter geen verschil meer in mortaliteit (10,9% vs. 11,9%, HR 0,92 [0,3 tot 2,53]). In dit onderzoek kreeg 33% van de patiënten in de tocilizumabgroep een corticosteroïd en 61% in de standaardzorggroep. Dit kan van grote invloed op de resultaten zijn geweest.6

RCT-TCZ-C19

In deze gerandomiseerde open-labelstudie met patiënten met matig ernstige covidpneumonie werd geen significant verschil aangetoond tussen de tocilizumabgroep en de standaardzorggroep. Het verschil voor de primaire uitkomstmaat overlijden, opname op de intensive care of een PaO2/FiO2 kleiner dan 150 mmHg op dag 14 was 28,3% versus 27,0% (RR 1,05 [95%BI 0,59 tot 1,86]). Ook de mortaliteit op dag 28 verschilde niet significant (3,3% vs. 1,6%, RR 2,1 [0,20 tot 22,6]). De mortaliteit was zeer laag door exclusie van patiënten die niet naar de intensive care konden door comorbiditeit of doordat de intensive care overvol was. Opvallend is dat 14 van de 63 patiënten in de standaardzorggroep ook tocilizumab kregen toegediend.7

EMPACTA

In deze gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie met patiënten met matig ernstige covidpneumonie was de gecombineerde uitkomstmaat van overlijden of mechanische ventilatie op dag 28 significant lager in de met tocilizumab behandelde groep (12,0% vs. 19,3%, HR 0,56 [95%BI 0,33 tot 0,97]). De mortaliteit op dag 28 was echter niet significant verschillend (10,4% vs. 8,6%, verschil 2,0% [-5,2 tot 7,8]).8

Tabel 2. Details kleinere onderzoeken naar tocilizumab

Onderzoek

COVACTA10

BACC-Bay5

CORIMUNO-TOCI-16

RCT-TCZ-C197

EMPACTA8

Onderzoeksopzet

dubbelblind placebo­gecontroleerd

dubbelblind placebo­gecontroleerd

open-label
niet-placebo­gecontroleerd

open-label
niet-placebo­gecontroleerd

dubbelblind placebo­gecontroleerd

Aantal patiënten (tocilizumab/controle)

294/144

161/81

64/67

60/63

249/128

Ernst COVID-19

ernstig

matig

matig/ernstig

matig

matig

Tijdstip toediening

dag 1, 22% kreeg een 2e dosis na 8-24 uur

< 3 uur, eenmalig

op dag 1, 47% kreeg nogmaals 400 mg op dag 3

< 8 uur, 2e dosis na 12 uur.

< 24 uur, 27% kreeg een 2e dosis na 8-24 uur

Comedicatie met corticosteroïden (tocilizumab/controle)

34/52%

11/6%

33/61%

-

80/88%

Comedicatie met antivirale middelen (tocilizumab/controle)

23/24%

33/29%

11/24%

-

79/79%

Primaire uitkomstmaat

klinische status (7-puntsschaal) op dag 28

intubatie/overlijden op dag 28

WHO-CPS > 5 op dag 4

overlijden/naar IC met MV/PaO2/FiO2 < 150 op dag 14

overlijden/MV op dag 28

Resultaat (tocilizumab/controle) (95%BI)

1,0/2,0, verschil -1,0

(-2,5 tot 0) NS

10,6/12,5%

HR 0,83 (0,38 tot 1,81) NS

19/28%

tocilizumab beter dan standaardzorg 89%, NS

28,3/27,0%

RR 1,05 (0,59 tot 1,86) NS

12,0/19,3%

HR 0,56 (0,33 tot 0,97)

Ernstige infecties (tocilizumab/controle)

21/26%

8,1/17,1%

3,1/16,4%

1,7/6,3%

5,2/7,1%

Mortaliteit d28 of 30 (tocilizumab/controle) (95% BI)

19,7/19,4%

verschil -0,3 (-7,6 tot 8,2) NS

5,6/4,9%

OR 1,51 (0,44 tot 5,13) NS

10,9/11,9%

HR 0,92 (0,3 tot 2,53) NS

3,3/1,6%

RR 2,1 (0,20 tot 22,6) NS

10,4/8,6%

OR 1,23 (0,60 tot 2,52) NS

Eindconclusie

geen verschil in klinische status en mortaliteit op dag 28

niet effectief bij matig zieke patiënt in ziekenhuis, maar de power was mogelijk onvoldoende om een verschil aan te tonen

geen reductie WHO-CPS op dag 4, geen verschil in mortaliteit op dag 28, mogelijk minder hfo/niv/mv/overlijden dag 14

geen risicoreductie voor klinische verslechtering bij patiënten met P/F-ratio 200-300 mmHg

tocilizumab effectiever bij overgang naar mv of overlijden, maar mortaliteit op dag 28 niet verschillend

NS: niet significant, HFO: high flow O2, NIV: non-invasieve ventilatie, MV: mechanische ventilatie, WHO-CPS: World Health Organization Clinical Progression Scale (zie Achtergrondinformatie)

TOCIBRAS

Dit Braziliaanse onderzoek is voortijdig gestaakt nadat 129 patiënten waren ingesloten, omdat het aantal overleden patiënten in de tocilizumabgroep in de eerste 15 dagen significant hoger bleek dan in de groep die alleen standaardzorg kreeg. Op dag 15 was 17% van de patiënten in de tocilizumabgroep overleden ten opzichte van 3% in de standaardzorggroep (OR 6,42 [95%BI 1,59 tot 43,2]). Op dag 28 was het verschil echter niet meer statistisch significant, 21% versus 9% (OR 2,70 [0,97 tot 8,35]). Het is mogelijk dat het lage aantal geïncludeerde patiënten er de oorzaak van was dat de resultaten niet significant zijn.9,15,16

Openstaande vragen

Ook na de publicatie van de laatste onderzoeken blijven er nog veel openstaande vragen:17

  • Welke specifieke patiëntenpopulatie komt in aanmerking voor behandeling met immunomodulantia en heeft er het meeste voordeel van? 
  • Zijn de systemische en niet-specifieke ontstekingsmarkers (CRP, ferritine, IL-6) betrouwbaar genoeg voor de selectie van de juiste patiënten? 
  • Impliceert de neutralisatie van de verhoogde IL-6-activiteit ook werkelijk een klinische respons? 
  • Welke mate van immunosuppressie wordt nagestreefd bij de behandeling van COVID-19?
  • Is er een moment (‘golden hour’) waarop toediening van tocilizumab het meest effectief is?
  • Hoe is het verdere beloop van de ziekte na overleving van de eerste 28 dagen na verergering van COVID-19? 

Onderzoeksopzet

Drie van de acht hier genoemde studies zijn gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd uitgevoerd. De andere vijf zijn ook gerandomiseerd, maar open-label en niet placebogecontroleerd uitgevoerd. Volgens de auteurs is de kans op bias echter klein, het is onwaarschijnlijk dat onderzoekers hun therapeutische beslissing om bijvoorbeeld zuurstoftoediening te starten, nemen op basis van de wetenschap tot welke onderzoeksgroep de patiënt behoort. Ook het toedienen van een placebo verhindert niet dat de onderzoeker weet tot welke groep de patiënt behoort, omdat bekend is dat tocilizumab de CRP-spiegel snel verlaagt.6 De Cochrane-review concludeert dat de dubbelblinde onderzoeken een laag risico op bias hebben voor de gebruikte primaire uitkomstmaat. Dat geldt ook voor de uitkomstmaten overlijden en WHO-CPS-score van zeven en hoger in open-labelonderzoeken, maar bij de uitkomstmaten klinische verbetering en bijwerkingen geven de auteurs van de Cochrane-review aan dat er enige zorg is over risico op bias.13

De twee grote onderzoeken, REMAP-CAP en RECOVERY, zijn opgezet als platform- of multigroep gerandomiseerde studies (‘adaptive platform trials’). In deze studies worden verschillende behandelingen vergeleken met telkens min of meer dezelfde standaardzorggroep. In een gerandomiseerd onderzoek wordt de randomisatie van de patiënten over de behandelgroep en de placebogroep normaliter gelijktijdig uitgevoerd, zodat beide patiëntengroepen zo gelijkwaardig mogelijk zijn. De randomisatie van patiënten over de tocilizumab- en standaardzorggroep in deze platformstudies is niet volledig gelijktijdig verlopen. Deze vorm van bias kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden.18 

Verschillen in vergeleken standaardzorg

Het gebruik van dexamethason is halverwege 2020 toegevoegd aan de standaardzorg van patiënten met covidpneumonie die ook zuurstof krijgen toegediend, vanwege de significant lagere mortaliteit op dag 28.19 In de CORIMUNO-TOCI-1-studie kreeg 33% van de met tocilizumab behandelde patiënten een corticosteroïd en in de met standaardzorg behandelde groep kregen bijna twee keer zoveel patiënten een corticosteroïd, namelijk 61%. In de meest recente studies, REMAP-CAP en RECOVERY, is 93% respectievelijk 82% van de patiënten standaard met corticosteroïden behandeld. Door de toevoeging van corticosteroïden aan de standaardbehandeling, zijn de resultaten van latere onderzoeken beter dan eerdere onderzoeken.

Ook andere comedicatie in de standaardzorg, zoals antivirale middelen (remdesivir, lopinavir/ritonavir) en hydroxychloroquine, kan van invloed zijn op de verkregen resultaten. Bovendien kan de standaardzorg in de diverse ziekenhuizen binnen één onderzoek onderling verschillen, wat de interpretatie van de gevonden resultaten verder bemoeilijkt. 

In twee studies, RCT-TCZ-C19 en RECOVERY, zijn respectievelijk 22% en 4% van de patiënten in de standaardzorggroep toch behandeld met tocilizumab. Dit kan geleid hebben tot gunstigere resultaten in de standaardzorggroep.

Stadium van de ziekte

De patiënten met COVID-19 vormen een zeer heterogene groep. Het stadium van de ziekte waarin zij zich in de onderzoeken bevinden varieert van matig, via ernstig tot kritiek. Bij de opzet van een studie moeten de inclusiecriteria, zoals al of geen beademing, wel of niet opname op de intensive care en de ernst van de covidpneumonie en de inflammatie, dan ook helder zijn.

Aantal patiënten

In veel studies zijn kleine aantallen patiënten geïncludeerd. Zo is de power van de BACC-BayTT-studie erg laag. De powerberekening was gebaseerd op een hogere incidentie van de primaire uitkomstmaat in beide groepen. De RECOVERY-studie, de grootste studie wat betreft het aantal patiënten, heeft een hoge power van 90% omdat meer dan 4.000 patiënten werden ingesloten. 

Dosering en tijdstip van toediening

De meest toegepaste dosering in de onderzoeken is 8 mg/kg lichaamsgewicht (maximaal 800 mg). Alleen in de RECOVERY-studie zijn vaste doseringen van 400, 600 of 800 mg gebruikt, afhankelijk van het lichaamsgewicht. Zoals hiervoor is besproken, is het tijdstip van toediening van tocilizumab belangrijk voor het slagen van de therapie. In alle genoemde studies is tocilizumab binnen 24 (3 tot 24) uur na inclusie toegediend aan de patiënt, soms gevolgd door een tweede injectie na 8 tot 48 uur. De criteria voor het geven van een tweede dosis zijn onduidelijk. Ook is onbekend hoelang de ziekteduur was voordat besloten werd tocilizumab toe te dienen. Dit vereist nader onderzoek.


Eigenschappen van tocilizumab

Tocilizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam en een selectieve en competitieve IL-6-antagonist. Het bindt aan oplosbare en membraangebonden IL-6-receptoren (sIL-6R en mIL-6R). 

Het is geregistreerd voor de behandeling van ernstige vormen van reumatoïde artritis en ernstige of levensbedreigende ‘cytokine-release syndrome’ (CRS) geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cellen.20 De toepassing bij de behandeling van COVID-19 is off-label. 

De dosering bedraagt 8 mg/kg, maximaal 800 mg per infusie gedurende 60 minuten. Bij CRS mogen er maximaal drie extra doseringen met een interval van minimaal acht uur worden toegediend. Een eenmalige infusie met 800 mg tocilizumab kost € 1.370. Er is ook een subcutane toedieningsvorm, met een standaarddosering van 162 mg. 

De farmacokinetiek van tocilizumab is onderzocht bij chronisch gebruik. De eliminatiehalfwaardetijd is concentratieafhankelijk en neemt bij chronisch gebruik af van 18 naar 6 dagen. 

De bijwerkingen vastgesteld bij chronisch gebruik van tocilizumab zijn infectie van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-spiegel (bij meer dan 5% van de patiënten).20 In geen van de hier beschreven onderzoeken zijn bijzondere, nieuwe of ernstige bijwerkingen gevonden. Op theoretische gronden kan bij onderdrukking van IL-6 een secundaire infectie optreden, maar deze kwam niet vaker voor bij de met tocilizumab behandelde covidpatiënten.

Rol van interleukine-6 nog niet duidelijk

In het begin van de covidpandemie viel op dat de IL-6-spiegel verhoogd was bij covidpatiënten.21 Later werd aangetoond dat een IL-6-spiegel van meer dan 80 pg/ml (normaal: < 10 pg/ml) een goede voorspeller is voor respiratoir falen en overlijden.22 De gevonden IL-6-spiegels bij COVID-19 zijn echter van een veel lagere orde dan die gevonden bij sepsis (983 pg/ml), non-COVID hyperinflammatoire ARDS (1.558 pg/ml) en cytokine-release syndroom (CRS) geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor T-cellen (ook gekend als CAR T-cellen) (3.110 pg/ml).21 De term ‘cytokine storm’ die veel in de literatuur wordt gebruikt bij de argumentatie voor het gebruik van de IL-6-antagonist tocilizumab, is daarom discutabel. 

Het antagoneren van de IL-6-afgifte is complex. Wanneer de IL-6-afgifte te vroeg wordt geblokkeerd, kan dit leiden tot een verminderde klaring van het virus. Bij te laat ingrijpen is het hyperinflammatoire proces echter mogelijk niet meer te stoppen, met respiratoir falen en overlijden tot gevolg. Daarbij is de vraag of verlaging van de IL-6-spiegel ook daadwerkelijk een effect impliceert. Lokale inflammatie is mogelijk een betere indicatie dan een verhoogde IL-6-spiegel voor welke patiënt voordeel heeft van een behandeling met tocilizumab. Het identificeren van patiënten die een hyperinflammatoire reactie vertonen is essentieel om behandeling met het juiste immunomodulans op het juiste moment te starten. Dit vereist verder onderzoek.23

Behandeladviezen voor tocilizumab

Vanaf oktober 2020 zijn de eerste resultaten van gerandomiseerde, al dan niet placebogecontroleerde onderzoeken bekend gemaakt. De tot en met december 2020 in gepeerreviewde tijdschriften gepubliceerde onderzoeken suggereren een klinische verbetering in de met tocilizumab behandelde groep ten opzichte van de met standaardzorg behandelde groep, maar geen verschil in mortaliteit na vier weken. In februari 2021 zijn de resultaten van REMAP-CAP in een tijdschrift met peerreview gepubliceerd11 en die van RECOVERY in voorpublicatie. Op grond van deze twee onderzoeken zijn nieuwe adviezen over het gebruik van tocilizumab opgesteld. Nu de resultaten van RECOVERY per 1 mei 2021 in de Lancet zijn gepubliceerd12, worden de adviezen wellicht geüpdatet. 

De Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) heeft een voorlopig advies opgesteld. Tocilizumab kan als eenmalige gift, in een dosering van 8 mg/kg (maximaal 800mg), worden toegevoegd aan een behandeling met dexamethason. Dit gebeurt bij patiënten met een toenemende longinflammatie die meer dan 6 liter zuurstof per minuut krijgen toegediend via een venturi- of non-rebreathing masker, NIV of high flow nasal oxygen (Optiflow) en een CRP groter dan 75mg/l hebben. Tocilizumab wordt ook gegeven aan patiënten met respiratoire insufficiëntie die vanuit de spoedeisende hulp direct op de intensive care worden opgenomen, waarbij tocilizumab binnen 24 uur na opname op de IC moet worden toegediend.24 

Het National Institutes of Health (NIH), het nationaal medisch onderzoeksinstituut van de Verenigde Staten, de Infectious Diseases Society of America (IDSA) en de National Institute for Health and Care Excellence (NICE, Verenigd Koninkrijk) hebben vergelijkbare adviezen afgegeven.25,26,27 

Het meten van ‘klinische verbetering’

Een veel gebruikte uitkomstmaat in onderzoek naar het effect van geneesmiddelen bij de behandeling van COVID-19 is het meten van klinische verbetering. De klinische status van de patiënt wordt met een ordinale schaal bepaald. Deze schaal loopt dan bijvoorbeeld van 1 tot 7, waarbij 1 een patiënt aanduidt die ontslagen is uit het ziekenhuis en 7 een patiënt die is overleden. Verschillende onderzoeken gebruiken verschillende schalen van 0-1 tot 7-10. In het algemeen wordt een verbetering van twee punten op deze schaal als een klinische verbetering beschouwd. Een door de WHO geïntroduceerde schaal is de WHO-Clinical Progression Scale (CPS), die van 0 tot 10 loopt en waarin verlaging naar een score van 3 of minder een klinische verbetering is (tabel 3).28

Tabel 3. WHO-Clinical Progression Scale

Status patiënt

Omschrijving

Score

Niet geïnfecteerd

geen infectie met virus aangetoond

0

Ambulant, milde klachten

asymptomatisch, virus aangetoond

1

symptomatisch, onafhankelijk

2

symptomatisch, hulpbehoevend

3

In ziekenhuis, matig ziek

in ziekenhuis, geen zuurstof

4

in ziekenhuis, zuurstof via masker/neus

5

In ziekenhuis, ernstig ziek

In ziekenhuis, zuurstof via high flow of NIV

6

Intubatie en MV, pO2/FiO≥ 150 of SpO2/FiO≥ 200

7

MV, pO2/FiO< 150 of SpO2/FiO< 200 of vasopressors

8

MV, pO2/FiO< 150 en vasopressors, dialyse of ECMO

9

Dood

Dood

10

NIV: non-invasieve ventilatie, MV: mechanische ventilatie, ECMO: extracorporele membraanoxygenatie, pO2: partiele zuurstofdruk, FiO2: zuurstoffractie ingeademde lucht, SpO2: zuurstofsaturatie

Onderzoeksdetails

REMAP-CAP11
Onderzoeksnaam: Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform trial for Community-Acquired Pneumonia (REMAP-CAP)
Opzet: gerandomiseerd open-label niet-placebogecontroleerd onderzoek 
Insluitingscriteria: vermoedelijke of bevestigde covidpatiënten ouder dan 18 jaar op de intensive care met respiratoire of cardiovasculaire ondersteuning
Belangrijkste uitsluitingscriterium: patiënten langer dan 24 uur opgenomen op de intensive care 
Interventie: patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met tocilizumab, sarilumab of standaardzorg
Primair(e) eindpunten(en) en looptijd: het aantal dagen zonder respiratoire of cardiovasculaire ondersteuning tot dag 21 looptijd 90 dagen
Randomisatie: via een gecentraliseerd computerprogramma
Beoogd patiëntenaantal en power: niet vermeld 
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat 
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 353 in de tocilizumabgroep, 402 in de standaardzorggroep, gemiddeld 61 jaar, 73% man
Trialregistratie: NCT02735707
Financiering: Roche, Sanofi, vele regionale sponsors
RECOVERY12
Onderzoeksnaam: Randomized evaluation of COVID-19 therapy (RECOVERY)
Opzet: gerandomiseerd open-label niet-placebogecontroleerd onderzoek, met meerdere onderzoeksarmen
Insluitingscriteria: verblijf in ziekenhuis, laboratorium bevestigde of klinisch verdachte SARS-CoV-2-infectie met progressieve COVID-19 (zuurstofsaturatie < 92% met of zonder extra zuurstof en CRP ≥75 mg/L)
Belangrijkste uitsluitingscriteria: actieve secundaire infectie, naar de mening van de arts risico op schade door medische achtergrond
Interventie: Tocilizumab vergeleken met standaardzorg
Primaire eindpunt(en) en looptijd: mortaliteit na 28 dagen, met follow-up
Beoogd patiëntenaantal en power: 4.000 patiënten geven tenminste 90% power om een klinisch relevante reductie van 20% (absoluut: 4%) met een tweezijdige P-waarde van 0,01 aan te tonen, bij een geschatte mortaliteit > 25% in de standaardzorggroep
Randomisatie: binnen 21 dagen na de eerste randomisatie: via een web-based systeem, 1:1 verdeeld 
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat 
Aantal ingesloten patiënten en patiëntenkenmerken: 2.022 in de tocilizumabgroep, 2.094 in de standaardzorggroep, gemiddeld 64 jaar, 67% man
Trialregistratie: NCT04381936
Financiering: Medical Research Council of United Kingdom Research and Innovation, National Institute for Health Research, Universiteit van Oxford, en anderen

  1. European Centre for Disease Prevention and Control. COVID-19 situation update worldwide. Via: https://www.ecdc.europa.eu/en/geographical-distribution-2019-ncov-cases. Geraadpleegd op 3 juni 2021.
  2. van Stiphout F, Krens LL, Butalovic-Calasan M, Bosch TM. Geneesmiddelen bij COVID-19. Gebu. 2020;54(6-7):67-78.
  3. Kaye AG, Siegel R. The efficacy of IL-6 inhibitor Tocilizumab in reducing severe COVID-19 mortality: a systematic review. PeerJ. 2020 Nov 2;8:e10322. doi: 10.7717/peerj.10322.
  4. Zhao M, Lu J, Tang Y, Dai Y, Zhou J, Wu Y. Tocilizumab for treating COVID-19: a systemic review and meta-analysis of retrospective studies. Eur J Clin Pharmacol. 2021 Mar;77(3):311-319. doi: 10.1007/s00228-020-03017-5. 
  5. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, Fernandes AD, Harvey L, Foulkes AS, et al. BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2333-2344. doi: 10.1056/NEJMoa2028836. 
  6. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, Resche-Rigon M, Porcher R, Ravaud P; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181(1):32-40. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6820. Erratum in: JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181(1):144.
  7. Salvarani C, Dolci G, Massari M, Merlo DF, Cavuto S, Savoldi L, et al. RCT-TCZ-COVID-19 Study Group. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181(1):24-31. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6615. 
  8. Salama C, Han J, Yau L, Reiss WG, Kramer B, Neidhart JD, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):20-30. doi: 10.1056/NEJMoa2030340. 
  9. Veiga VC, Prats JAGG, Farias DLC, Rosa RG, Dourado LK, Zampieri FG, et al. Coalition covid-19 Brazil VI Investigators. Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial. BMJ. 2021 Jan 20;372:n84. doi: 10.1136/bmj.n84. 
  10. Rosas IO, Bräu N, Waters M, Go RC, Hunter BD, Bhagani S, et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1503-1516. doi: 10.1056/NEJMoa2028700. 
  11. REMAP-CAP Investigators, Gordon AC, Mouncey PR, Al-Beidh F, Rowan KM, Nichol AD, Arabi YM, et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1491-1502. doi: 10.1056/NEJMoa2100433. 
  12. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021 May 1;397(10285):1637-1645. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00676-0.
  13. Ghosn L, Chaimani A, Evrenoglou T, Davidson M, Graña C, Schmucker C, et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Mar 18;3:CD013881. doi: 10.1002/14651858.CD013881.
  14. Furlow B. COVACTA trial raises questions about tocilizumab's benefit in COVID-19. Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e592. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30313-1.
  15. Mahase E. Covid-19: Arthritis drug trial for severe illness is stopped early after increase in deaths. BMJ. 2021 Jan 20;372:n186. doi: 10.1136/bmj.n186.
  16. McCreary EK, Meyer NJ. Covid-19 controversies: the tocilizumab chapter. BMJ. 2021 Jan 27;372:n244. doi: 10.1136/bmj.n244.
  17. Campochiaro C, Dagna L. The conundrum of interleukin-6 blockade in COVID-19. Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e579-e580. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30287-3. 
  18. Dodd LE, Freidlin B, Korn EL. Platform Trials - Beware the Noncomparable Control Group. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1572-1573. doi: 10.1056/NEJMc2102446. 
  19. ECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):693-704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. 
  20. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. CBG-MEB Geneesmiddeleninformatiebank. Samenvatting van de productkenmerken. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/roactemra-epar-product-information_nl.pdf 
  21. Leisman DE, Ronner L, Pinotti R, Taylor MD, Sinha P, Calfee CS, et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir Med. 2020 Dec;8(12):1233-1244. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30404-5. 
  22. Chen LYC, Hoiland RL, Stukas S, Wellington CL, Sekhon MS. Confronting the controversy: interleukin-6 and the COVID-19 cytokine storm syndrome. Eur Respir J. 2020 Oct 1;56(4):2003006. doi: 10.1183/13993003.03006-2020. 
  23. Fajgenbaum DC, Wu D, Goodman A, Wong R, Chadburn A, Nasta S, et al. Castleman Disease Collaborative Network Scientific Advisory Board diagnostic criteria international working group and treatment guidelines international working group. Insufficient evidence exists to use histopathologic subtype to guide treatment of idiopathic multicentric Castleman disease. Am J Hematol. 2020 Dec;95(12):1553-1561. doi: 10.1002/ajh.25992. 
  24. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid. Medicamenteuze behandeling voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS-CoV-2). IL-6-remmers. Versie 9 maart 2021 Via: https://swab.nl/nl/covid-19#to_33.
  25. National Institutes of Health. The COVID-19 treatment guidelines panel’s statement on the use of tocilizumab (and other interleukin-6-inhibitors) for the treatment of COVID-19. Versie 21 april 2021. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-tocilizumab/.
  26. Infectious Diseases Society of America. Guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. Tocilizumab. Versie 14 april 2021. Via: https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/practice-guidelines/covid-19/treatment/idsa-covid-19-gl-tx-and-mgmt-v3.9.0.pdf.
  27. National Institute for Health and Care Excellence. COVID-19 rapid guideline: managing COVID-19. Versie 6 maart 2021. Via: https://www.nice.org.uk/guidance/ng191/resources/fully-accessible-version-of-the-guideline-pdf-pdf-9078468301
  28. WHO Working Group on the Clinical Characterisation and Management of COVID-19 infection. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research. Lancet Infect Dis. 2020 Aug;20(8):e192-e197. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30483-7. Erratum in: Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):e250. 

Auteurs

  • Erik P. Schwarz, apotheker n.p.
  • dr Lisanne L. Krens, ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog i.o.
  • dr Maja Bulatović-Ćalasan, internist en klinisch farmacoloog i.o.