Geneesmiddelen bij COVID-19: baricitinib

Bij patiënten met COVID-19 (corona virus disease 2019) bestaat het gevaar dat de infectie in de vroege fase leidt tot een immuunreactie die ontspoort en verder leidt tot hyperinflammatie in de zogenoemde late fase. Uiteindelijk kan dit leiden tot respiratoir falen (ARDS), multiorgaanfalen en overlijden.

Uit eerder onderzoek is gebleken dat corticosteroïden zoals dexamethason de mortaliteit van beademde covidpatiënten verlagen en dat dit effect wordt versterkt door de interleukine-6-antagonist tocilizumab.^1,2 Ondanks deze verbeterde behandeling blijft de noodzaak tot het vinden van effectievere therapieën hoog, mede vanwege de evolutie naar de nieuwe virusvarianten. Met behulp van algoritmes en kunstmatige intelligentie is voorspeld dat de januskinaseremmer baricitinib een potentieel effectief geneesmiddel is bij de behandeling van een ernstige covidinfectie.³ 

Uit een meta-analyse van vier gerandomiseerde onderzoeken met baricitinib werd geconcludeerd dat de mortaliteit statistisch significant daalt door behandeling met baricitinib ten opzichte van placebo (NNT 49). Daarnaast waren de verblijfsduur in het ziekenhuis en de tijd tot herstel of ontslag significant korter.⁴  

Er werden ook enkele onderzoeken gevonden met twee andere januskinaseremmers, tofacitinib en ruxolitinib. Deze onderzoeken hadden echter onvoldoende patiënten of werden niet dubbelblind uitgevoerd en werden daarom niet in de meta-analyse geïncludeerd. 

Onderzoeksmethode

Een meta-analyse naar de effectiviteit van baricitinib includeerde tot 31 maart 2022 vier gerandomiseerde onderzoeken met baricitinib bij covidpatiënten.^4,5,6,7,8 Zoals in tabel 1 is aangegeven, had het merendeel van de patiënten een ernstige vorm van COVID-19. Alleen in de COV-BARRIER-2-studie waren de patiënten zeer ernstig ziek. In alle onderzoeksgroepen kregen de patiënten de standaardzorg zoals die in het betreffende ziekenhuis werd gegeven. Daarnaast kregen de patiënten in de interventiegroep baricitinib in een dosering van 4 mg/dag gedurende 10 tot 14 dagen of tot ontslag. Deze dosering werd gehalveerd bij een verslechterde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²). In de controlegroep kregen de patiënten placebo naast de standaardzorg, of alleen standaardzorg.⁸ De standaardzorg omvatte ook andere middelen tegen COVID-19 zoals corticosteroïden, remdesivir of tocilizumab (tabel 1).

Er werden vijf uitkomstmaten bepaald in de meta-analyse:

1. Mortaliteit na 28 dagen
2. Samengestelde uitkomst: progressie naar respiratoir falen met positievedrukbeademing (PPV) of invasieve mechanische ventilatie (IMV), of overlijden
3. Progressie naar IMV of extracorporele membraanoxygenatie (ECMO)
4. Verblijfsduur in het ziekenhuis
5. Tijd tot herstel of ontslag uit het ziekenhuis.

Tabel 1. Belangrijkste karakteristieken van de in de meta-analyse geïncludeerde onderzoeken naar baricitinib bij COVID-19

*NIAID-schaal: National Institute of Allergy and Infectious Diseases Ordinal Scale (1 tot 8) **+ 9% gepland in de komende 24 uur

Resultaten

In de meta-analyse werden 10.815 patiënten geïncludeerd, van wie 5.478 baricitinib gebruikten. Alleen de uitkomstmaat ‘mortaliteit na 28 dagen’ kon in alle vier de onderzoeken worden bepaald (tabel 2).

Tabel 2. Resultaten van de uitkomstmaten van de meta-analyse

OR: odds ratio, MD: gemiddeld verschil, PPV: positievedrukbeademing, IMV: invasieve mechanische ventilatie, ECMO: extracorporele membraanoxygenatie, ns: niet significant BI: betrouwbaarheidsinterval

De mortaliteit na 28 dagen was significant lager in de baricitinibgroep (11,3%) dan in de placebogroep (13,3%), met een odds ratio van 0,69 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,50 tot 0,94). Het ‘number needed to treat’ (NNT) is 49, dat wil zeggen dat er 49 patiënten behandeld moeten worden om het overlijden van één patiënt te voorkomen. Ook de progressie naar respiratoir falen of overlijden, de verblijfsduur in het ziekenhuis en de tijd tot herstel of ontslag waren significant beter in de baricitinibgroep dan in de placebogroep. Alleen de progressie naar IMV of ECMO was niet-significant verschillend in beide behandelgroepen. 

Bijwerkingen

Bij chronisch gebruik bij reumatoïde artritis-patiënten zijn de belangrijkste bijwerkingen infecties (bovenste luchtweg- en urineweginfecties en activering van latent aanwezige infecties zoals herpes simplex), veneuze trombo-embolieën (5/1.000 patiëntjaar), cardiovasculaire gebeurtenissen en verhoogde LDL-cholesterol.^9,10 In de vier gerandomiseerde onderzoeken werd baricitinib slechts kortdurend gebruikt en werden geen ernstige bijwerkingen gevonden.⁹

Beschouwing

In de meta-analyse wordt geconcludeerd dat behandeling met baricitinib leidt tot een lagere mortaliteit na 28 dagen, een verminderd respiratoir falen en een korter verblijf in het ziekenhuis. Bij deze conclusies zijn echter wat kanttekeningen te plaatsen.

Heterogeniteit van de onderzoeken 

In de vier onderzoeken werden verschillende inclusiecriteria gebruikt, was de standaardzorg divers en werd de klinische progressie verschillend gemeten. Dit leidde tot een grote heterogeniteit tussen de onderzoeken. Ook verklaart dit mogelijk de verschillen in de grootte van de mortaliteitsreductie tussen de vier onderzoeken.⁹ 

Gebruik van comedicatie

In het ACTT-2-onderzoek, voornamelijk uitgevoerd in de Verenigde Staten, is elke patiënt behandeld met remdesivir, terwijl in de Nederlandse richtlijn wordt gesteld dat er geen plaats is voor remdesivir bij de behandeling van covidpatiënten.¹¹ In deze studie is geen significant verschil gevonden in de mortaliteit na 28 dagen tussen de baricitinib/remdesivirgroep en de placebo/remdesivirgroep (OR 0,64, 95%BI 0,37 tot 1,08).⁵ 

Zoals in tabel 1 is weergegeven, is de comedicatie zeer verschillend in de vier studies en dat kan van invloed zijn op de resultaten in de behandelgroepen. Zo is halverwege de COV-BARRIER-studie een corticosteroïd toegevoegd aan de standaardzorg na de bekendmaking van de resultaten van de RECOVERY-studie in februari 2021. In deze studie werd geconcludeerd dat toediening van corticosteroïden in een vroege fase van de behandeling van patiënten die beademing nodig hadden, de 28-dagenmortaliteit verlaagde (NNT 21).^6,1

Aantal patiënten per onderzoek

De invloed van het open-label RECOVERY-onderzoek op de resultaten van de meta-analyse is groot door het hoge aantal patiënten. Het ’gewicht’ van dit onderzoek in de meta-analyse bedraagt 40,2%, wat een vertekend beeld kan geven. De vraag is of dit werkelijk een nadeel is, want de resultaten van eerdere RECOVERY-onderzoeken met dexamethason en tocilizumab zijn leidend geweest in de aanpassing van de behandelrichtlijnen en verbeterde zorg voor ernstig zieke covidpatiënten.^1,2

Invloed virusvarianten en vaccinatiegraad

De studies zijn in verschillende periodes uitgevoerd. Dat betekent dat er verschillende SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)-varianten circuleerden onder de patiënten. Ook de vaccinatiegraad kan per onderzoek verschillend zijn.⁴ 

Openstaande vragen

De belangrijkste vraag is welke covidpatiënt baat heeft bij welke therapie (met dexamethason, tocilizumab en/of baricitinib). De toepassing van dexamethason bij beademde covidpatiënten is nu standaardzorg.¹ Bij deze patiëntengroep wordt het gebruik van tocilizumab naast dexamethason ook sterk aangeraden.² Het gebruik van baricitinib is met verschillende comedicatie onderzocht. Het is daardoor onduidelijk in welke combinatie baricitinib het meest effectief is. In het Verenigd Koninkrijk worden tocilizumab en baricitinib gecombineerd als de patiënt bij monotherapie verder verslechtert, maar deze behandeling berust niet op gerandomiseerd onderzoek.¹² Daarom is er dringend behoefte aan verder onderzoek naar de effectiviteit van combinaties van immunomodulerende geneesmiddelen en naar het onderlinge verschil in effectiviteit van deze middelen. In mei 2022 zijn de resultaten van de ACTT-4-studie gepubliceerd, met de directe vergelijking tussen dexamethason en baricitinib (beide in combinatie met remdesivir).¹³ In deze studie werd tussen beide behandelgroepen geen verschil in mortaliteit na 29 dagen vastgesteld. In de dexamethasongroep werden echter significant meer bijwerkingen waargenomen dan in de baricitinibgroep. Dit onderzoek en toekomstige onderzoeken moeten een meer op de covidpatiënt gerichte therapie met de grootst mogelijke effectiviteit en laagst mogelijke mortaliteit mogelijk maken.    

Covidpandemie in Nederland

Volgens de cijfers van augustus 2022 heeft 82,8% van de Nederlandse bevolking van 18 jaar en ouder de basisserie van de vaccinaties tegen SARS-CoV-2 gehad. De eerste boostervaccinatie is bij 63,9% van de bevolking toegediend.¹⁴ Toch worden er nog dagelijks patiënten met ernstige COVID-19 in het ziekenhuis opgenomen en overlijden mensen aan de gevolgen ervan.¹⁴ Dit zijn voornamelijk patiënten met pneumonie die in het ziekenhuis beademd worden. Wereldwijd overlijdt 45% van de covidpatiënten die invasief mechanisch beademd worden.¹⁵

Baricitinib

Geregistreerde indicatie

Baricitinib (Olumiant®) is een reversibele en selectieve januskinaseremmer (JAK-remmer) van JAK1 en JAK2. De filmomhulde tabletten van 2 mg en 4 mg zijn geregistreerd bij matig tot ernstige reumatoïde artritis, atopische dermatitis en alopecia areata.¹⁰ Bij de EMA is in april 2021 de evaluatie gestart van een aanvraag voor het gebruik bij ziekenhuispatiënten met COVID-19 die aanvullend zuurstof gebruiken.¹⁶ In de Verenigde Staten werd baricitinib per 10 mei 2022 al geregistreerd voor deze indicatie.¹⁷

Farmacokinetiek

De farmacokinetische parameters van baricitinib zijn niet bepaald bij covidpatiënten, maar alleen bij gezonde vrijwilligers en patiënten met reumatoïde artritis. Na orale toediening wordt baricitinib mediaan binnen 60 minuten in het lichaam opgenomen met een biologische beschikbaarheid van 79%. Voedsel heeft geen klinisch relevante invloed op de biologische beschikbaarheid. Het verdelingsvolume is 1,1 l/kg. Baricitinib wordt voor 75% renaal (69% onveranderd) geklaard. Daarom moet de dosering bij een creatinineklaring van 30 tot 60 ml/min worden verlaagd van 4 mg/dag naar 2 mg/dag. Bij een lagere creatinineklaring wordt het gebruik niet aanbevolen. De halfwaardetijd bedraagt 6 tot 9 uur bij gezonde vrijwilligers en 12 uur bij patiënten met reumatoïde artritis. Bij patiënten met terminaal nierfalen loopt de halfwaardetijd verder op tot 19 uur. Slechts 6% wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, waardoor er geen interactie is met CYP3A4-remmers of -inductoren.¹⁸ 

Kosten

Tabel 3. Dosering en kosten van een immunomodulerende behandeling van COVID-19

* gebaseerd op de in september 2022 in de G-Standaard vermelde inkoopprijs, berekend met behulp van de ‘defined daily dose’ (DDD)

Werkingsmechanisme

Baricitinib heeft een tweeledige werking bij covid: het werkt anti-inflammatoir door remming van de JAK-STAT-signaalroute en werkt antiviraal door remming van de virusopname in de cel.¹⁸ 

Anti-inflammatoire werking

Ongeveer 20% van de ernstig zieke covidpatiënten ontwikkelt hyperinflammatie, die kan leiden tot ‘acute respiratory distress syndrome’ (ARDS) met ernstige hypoxemie, multiorgaanfalen en overlijden. De hyperinflammatie wordt gekenmerkt door verhoogde spiegels van interleukine-2 (IL-2), IL-6, IL-10, interferon-gamma en ‘granulocyte-macrophage colony-stimulating factor’ (GM-CSF). Deze cytokinen activeren de JAK-STAT-signaalroute. Dit leidt onder meer tot T-celdifferentiatie, lymfocytproliferatie, hematopoëse en inflammatie. Baricitinib vermindert de activering door cytokinen door reversibele en selectieve remming van de enzymen JAK1 en JAK2. Hierdoor wordt de hyperinflammatie geremd.¹⁸ 

Antivirale werking

SARS-CoV-2 bindt via de SARS-CoV-receptor aan ‘angiotensin converting enzyme’ 2 (ACE2) in onder andere type 2-pneumocyten. Hierdoor worden ‘Adaptor-related protein complex 2-associated protein kinase’-1 (AAK1) en ’cyclin G-associated kinase’ (GAK) geactiveerd, die de endocytose van SARS-CoV-2 bewerkstelligen. Baricitinib is een remmer van AAK1 en in mindere mate van GAK en belemmert daardoor het binnendringen van SARS-CoV-2 in de cel. Daarnaast heeft baricitinib mogelijk een effect op de downregulatie van ACE2 door remming van interferon.¹⁸ 

Huidige richtlijnen

Wereldwijd zijn er vele richtlijnen voor de medicamenteuze behandeling van COVID-19.^11,19,20,12 Deze richtlijnen worden in het algemeen goed bijgehouden met de laatste ontwikkelingen op farmacotherapeutisch gebied. Toch zijn er verschillen van inzicht in de behandeling van COVID-19. In tabel 4 zijn de sterke, mogelijke, matige, zwakke of voorwaardelijke aanbevelingen voor remdesivir, dexamethason, tocilizumab en baricitinib aangegeven. 

Tabel 4. Aanbevelingen voor remdesivir, dexamethason, tocilizumab en baricitinib in Nederlandse en buitenlandse richtlijnen, juli 2022 ^11,19,20,12

NIV: non-invasieve ventilatie, IMV: invasieve mechanische ventilatie, ECMO: extracorporele membraanoxygenatie.

NIAID-Ordinale Schaal van COVID-19

De NIAID-OS (National Institute of Allergy and Infectious Diseases Ordinal Scale) geeft op een schaal van 1 tot 8 de status van de patiënt met COVID-19 (tabel 5). Deze schaal is in de hierboven genoemde onderzoeken gebruikt om (een verandering in) de status van de COVID-19-patiënt te meten. 

Tabel 5. NIAID ordinale schaal van COVID-19

NIV: non-invasieve ventilatie, IMV: invasieve mechanische ventilatie, ECMO: extracorporele membraanoxygenatie.

Onderzoeksdetails

Meta-analyse ⁴