In het kort Lees artikel

Geneesmiddelen bij COVID-19


De auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan de totstandkoming van dit artikel

In de media is veel aandacht geweest voor geneesmiddelen die mogelijk effectief zouden zijn bij de behandeling van patiënten met COVID-19. Er zijn echter op dit moment nog geen voor COVID-19 geregistreerde geneesmiddelen in Nederland beschikbaar. Nu meer studies verschijnen, maakt het Ge-Bu de balans op: welke geneesmiddelen zijn mogelijk werkzaam, wat zijn de hypotheses over het werkingsmechanisme, en wat zijn de effectiviteit en de risico’s van deze geneesmiddelen? Hoewel de hypotheses over werkingsmechanismes van geneesmiddelen op dit moment veelbelovend lijken, blijkt voor geen enkele van deze middelen voldoende bewijs voor effectiviteit om ze (buiten studieverband) voor te schrijven bij patiënten met COVID-19.


  • Er is geen bewijs voor effectiviteit van (hydroxy)chloroquine, azitromycine en zink bij de behandeling van COVID-19. 
  • Mogelijk is er een verhoogde kans op mortaliteit bij behandeling met (hydroxy)chloroquine, het risico lijkt nog verder op te lopen door combinatie met macroliden zoals azitromycine. 
  • Bewijs voor de effectiviteit en veiligheid van remdesivir is nog beperkt, voor andere antivirale therapieën (lopinavir en ritonavir) ontbreekt bewijs.
  • Er is nog geen bewijs voor de effectiviteit en de veiligheid van tocilizumab, anakinra, icatibant, lanadelumab, C1-esteraseremmer en valsartan. Onderzoeken naar deze middelen worden opgestart of lopen net. 
  • Het is niet rationeel om bovenstaande geneesmiddelen voor te schrijven, met uitzondering van gebruik binnen studieverband.
Dit artikel speelt zo veel mogelijk in op de actualiteit rondom het geneesmiddelengebruik bij COVID-19 en is tot vlak voor verschijnen bijgewerkt. Onderzoeken en berichten die na 18 juni 2020 zijn gepubliceerd konden echter niet meer worden meegenomen.
De website van het SWAB probeert steeds de actuele stand van zaken rondom bewijs voor behandelingen bij COVID-19 bij te houden (https://swab.nl/nl/covid-19#to_8).

In Figuur 1 staan de drie stadia van COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) en de verschillende stappen in het ziekteproces waarbij geneesmiddelen op grond van hun theoretische werkingsmechanisme kunnen ingrijpen. In het vroege stadium is vooral sprake van virusreplicatie, waar mogelijk hydroxychloroquine, chloroquine, azitromycine, zink, en antivirale middelen zoals remdesivir  op aangrijpen. Tijdens de latere stadia van (hyper)inflammatie zijn juist andere middelen mogelijk effectief: tocilizumab, anakinra, icatibant, lanadelumab en valsartan

Figuur 1. Verloop van een infectie met SARS-CoV-2

ACE2: angiotensine-converting-enzyme 2, Ang: angiotensine, AT1-receptor: angiotensine1-receptor, B1/B2: bradykinine 1- en 2-receptoren, IL: interleukine.

Stadium 1, virale respons:
1. Het virus dringt de cel binnen via ACE2.
2. Endocytolyse, waarbij de viruscomponenten in de cel vrijkomen, dit activeert de macrofagen (A).
3. RNA-replicatie van de viruscomponenten in het Golgi-apparaat.
4. Virussen worden afgebroken en verwijderd uit de cel door lysosomen of verlaten de cel in zijn geheel om andere cellen of andere gastheren te besmetten.

Stadium 2/3, (hyper)inflammatoire respons: toename van het aantal bradykininereceptoren en downregulatie van de hoeveelheid ACE2 in de membranen.
5. Uitscheiding ontstekingsmediatoren door macrofagen, verhoging vaatpermeabiliteit (B).
6. Uitgescheiden IL-1 en IL-6 activeren neutrofielen, T-cellen en B-cellen, de ontstekingsreactie wordt verder in gang gezet.
7. Vaatschade activeert Factor XII (C), uitscheiding van interleukines activeert de bradykinine pathway (F), bradykinine uit plasma activeert de B2-receptor en de hoeveelheid bradykinine in de long neemt toe. 
8. Activatie van Factor XII (C) zet kallikreïne om in plasmabradykinine, via B2-receptoren neemt bradykinine in de long toe, activatie van de B1-receptoren resulteert in angio-oedeem. 
9. Angiotensine II wordt minder omgezet in Angiotensine 1-7 door downregulatie van ACE2 (E). Angiotensine II is pro-inflammatoir en zorgt voor vasoconstrictie en verhoogde permeabiliteit van de vaatwand.

Uitleg stadia COVID-19 en aangrijpingspunten geneesmiddelen

 

 

 

 

 

 

 

Het eerste stadium

Stadium 1 van de infectie wordt gekenmerkt door de replicatie van het SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2). In het stadium van vroege infectie hebben mensen milde respiratoire en systemische symptomen. Het virus heeft specifieke affiniteit voor de longen, omdat het via het op het oppervlak van pneumocyten  aanwezige angiotensine converting enzym 2 (ACE2) het longweefsel kan binnendringen. In de literatuur wordt ook wel gesproken over de ACE2-receptor, maar hiermee wordt het enzym ACE2 bedoeld. Dit enzym bevindt zich in het celmembraan en gedraagt zich voor het SARS-CoV-2 als receptor. 

Het tweede en derde stadium

Sommige patiënten komen in stadium 2 terecht, waarbij lokale inflammatie in de long optreedt.1 Het virus zorgt voor downregulatie van ACE2 met een hogere doorlaatbaarheid van bloedvatwanden als gevolg. Ook dragen verschillende mechanismes bij aan de upregulatie van bradykininereceptoren (B1 en B2), wat uiteindelijk kan leiden tot lokaal angio-oedeem (Figuur 1). Patiënten ontwikkelen een virale pneumonie. Een aantal van deze patiënten gaat over naar stadium 3, waarbij een beeld ontstaat dat lijkt op het ‘acute respiratory distress syndrome’ (ARDS). Waarschijnlijk wordt dit veroorzaakt door systemische hyperinflammatie. Deze hyperinflammatie lijkt het meest op een cytokinestorm  zoals soms voorkomt als reactie op CAR-T-celtherapie  of bij patiënten met hemofagocytair lymfocytair histiocytosis (HLH) .1,2,3,4
Bij een deel van de patiënten ontstaan ook ernstige complicaties door trombose. Het is nog niet bekend hoe deze verhoogde neiging tot trombose precies ontstaat. Waarschijnlijk door een combinatie van schade aan cellen, stase van bloed door immobilisatie, en een verhoogde stollingsneiging door onder andere een verhoogde viscositeit (dikte van het bloed). Waarom nu juist patiënten met COVID-19 deze verhoogde stollingsneiging ontwikkelen is nog niet bekend. Het beeld is niet gelijk aan de ’diffuse intravasale stolling’ (DIS), deze groep krijgt juist vaak bloedingscomplicaties in plaats van trombotische complicaties.5 

Hoofdrol voor macrofagen bij hyperinflammatie

Macrofagen spelen een belangrijke rol bij de respons op het SARS-CoV-2. Macrofagen in de long worden waarschijnlijk in stadium 1 al geactiveerd door beschadigde cellen en onderdelen van het virus (Figuur 1, A). Macrofagen scheiden vervolgens cytokines uit, onder andere interleukine (IL)-1 en IL-6, waarmee ze T-cellen en neutrofielen aantrekken om het virus te klaren (Figuur 1, B).3 Deze ontstekingsmediatoren zorgen voor een verhoogde permeabiliteit van de vaatwand. Bij een sterk verhoogde activiteit van de ontstekingsmediatoren kan celdood en schade aan het longweefsel optreden. De macrofaag-gedreven hyperinflammatie leidt tot het ARDS-achtige beeld, kenmerkend voor de latere stadia van de SARS-CoV-2-infectie. Mogelijk speelt ook het aanjagen van de bradykininecascade een belangrijke rol in het ontstaan van angio-oedeem in de long (Figuur 1, C en D).6

RECOVERY Trial
Op het moment van publicatie van dit Ge-Bu-artikel is een gerandomiseerde gecontroleerde studie naar het effect van verschillende geneesmiddelen bij COVID-19 in de eindfase (clinicaltrials.gov, NCT04381936).7,8 De primaire uitkomstmaat van dit onderzoek is mortaliteit door alle oorzaken, gemeten in de 28 dagen na randomisatie.

Het onderzoek heeft inmiddels meer dan 11.500 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar 6 groepen die elk een ander geneesmiddel kregen toegediend naast de gebruikelijke zorg. Een zevende groep kreeg alleen de gebruikelijke zorg. De 6 armen van dit onderzoek zijn:
- lopinavir/ritonavir
- dexamethason in lage dosering
- hydroxychloroquine
- azitromycine
- tocilizumab
- bloedplasma met antilichamen tegen SARS-CoV-2, verkregen van herstelde patiënten.

Van een tweetal armen van deze studie zijn de voorlopige resultaten gepubliceerd. De resultaten voor dexamethason in een lage dosering bij patiënten die beademd worden lijken positief. Een definitieve conclusie over effectiviteit en veiligheid is niet mogelijk tot de resultaten officieel zijn gepubliceerd en een peerreview heeft plaatsgevonden.

Voorlopige resultaten dexamethason
De dexamethason arm is gestaakt nadat er voldoende patiënten waren ingesloten.7 2014 patiënten kregen 6 mg dexamethason gedurende 10 dagen intraveneus of in tabletvorm en werden vergeleken met een controlegroep van 4.321 patiënten die geen aanvullende geneesmiddelbehandeling kregen.
Bij patiënten die aan de beademing lagen was in de controlegroep een mortaliteit van 41%, dit percentage was een derde lager in de groep die dexamethason kreeg (rate ratio 0,65 [95%BI 0,48 tot 0,88]). In de groep die extra zuurstof kreeg maar niet was geïntubeerd was er een significante, maar minder grote reductie in sterfte (rate ratio 0,80 [95%BI 0,67 tot 0,96]). Bij patiënten die geen ondersteuning van de ademhaling nodig hadden, werd geen significant effect gezien (rate ratio 1,22 [95%BI 0,86 tot 1,75]).7

Voorlopige resultaten hydroxychloroquine
De hydroxychloroquine-arm is in juni 2020 gestaakt omdat uit tussentijdse resultaten bleek dat de behandeling met hydroxychloroquine geen toegevoegde waarde had.8  1.542 patiënten die hydroxychloroquine kregen werden vergeleken met 3.132 patiënten zonder aanvullende behandeling. De primaire uitkomstmaat, mortaliteit binnen 28 dagen, werd bereikt bij 25,7% van de patiënten die hydroxychloroquine kregen, ten opzichte van 23,5% van de patiënten zonder aanvullende behandeling (hazard ratio 1,11 [95%BI 0,98 tot 1,26]).8

(Hydroxy)chloroquine

Er is geen bewijs uit gerandomiseerde studies voor de effectiviteit van (hydroxy)chloroquine bij de behandeling van COVID-19. In-vitrostudies bevestigen hypothetische werkingsmechanismen, echter in klinische studies leidde dit niet tot een klinisch relevant effect. 

Wat is (hydroxy)chloroquine? 

Chloroquine is een chemisch derivaat van kinine. Kinine is afkomstig van de kinineboom en is al lang bekend als koortswerend middel. Chloroquine werd veel voorgeschreven als malariaprofylaxe, maar omdat er resistentie optreedt wordt het steeds minder gebruikt. Het chemisch verwante hydroxychloroquine is net als chloroquine geregistreerd voor de behandeling van systemische lupus erythematodes (SLE) en reumatoïde artritis, maar bleek minder toxisch dan chloroquine in dierproeven.9

Hypothetisch werkingsmechanisme (hydroxy)chloroquine bij COVID-19 

Over de werking van (hydroxy)chloroquine bij virale infecties zijn verschillende hypotheses, die allemaal gebaseerd zijn op in-vitro-onderzoek bij losse cellen of in diermodellen. Er wordt vanuit gegaan dat chloroquine en hydroxychloroquine ongeveer dezelfde werking hebben.

Figuur 1.1. Aangrijpingspunten van geneesmiddelen bij een SARS-CoV-2-infectie, deel 1

ACE2: angiotensine-converting-enzyme 2, B1/B2: bradykinine 1- en 2-receptoren.
Stadium 1, virale respons:
1. Het virus dringt de cel binnen via ACE2.
2. Endocytolyse, waarbij de viruscomponenten in de cel vrijkomen, dit activeert de macrofagen (A).

Een eerste hypothese is gebaseerd op aanwijzingen dat (hydroxy)chloroquine de affiniteit van ACE2 met het eerdere coronavirus SARS-CoV vermindert (Figuur 1.1, nr. 1). In vitro werd gezien dat SARS-CoV hierdoor minder makkelijk de humane cel infecteert.10

Een tweede hypothese is gebaseerd op het feit dat (hydroxy)chloroquine een zwakke base is en dus de pH-waarde binnen de cel verhoogt. Dit gebeurt onder meer in lysosomen, die gebruikmaken van een zuur milieu om celproducten af te breken. De aanwezigheid van (hydroxy)chloroquine resulteert theoretisch in minder goede afbraak van de endosomen die ontstaan als het virus de cel binnendringt (Figuur 1.2, nr.2).11 Daarnaast zijn er bij de virusreplicatie in het Golgi-apparaat in de cel ook verschillende pH-afhankelijke stappen, die theoretisch gezien ook kunnen worden beïnvloed door (hydroxy)chloroquine (Figuur 1.2, nr. 3).11,12

Figuur 1.2. Aangrijpingspunten van geneesmiddelen bij een SARS-CoV-2-infectie, deel 2

ACE2: angiotensine-converting-enzyme 2, B2: bradykinine 2-receptoren.
Stadium 1, virale respons:
2. Endocytolyse, waarbij de viruscomponenten in de cel vrijkomen, dit activeert de macrofagen.
3. RNA-replicatie van de viruscomponenten in het Golgi-apparaat.
4. Virussen worden afgebroken en verwijderd uit de cel door lysosomen, of verlaten de cel in zijn geheel om andere cellen of andere gastheren te besmetten.

Na virusreplicatie kan er ‘xenofagie’ optreden. Autofagie is een verteringsproces dat in cellen wordt opgestart als reactie op bijvoorbeeld ondervoeding, met als doel het recyclen van celproducten. Als daarbij in plaats van ‘eigen’ celbestanddelen, lichaamsvreemde bestanddelen zoals virussen worden verteerd, dan heet dit xenofagie. Bij de vertering wordt ook gebruik gemaakt van het zure milieu in lysosomen en door de basische eigenschappen van (hydroxy)chloroquine is dit proces mogelijk minder effectief (Figuur 1.3, nr. 4).13

Figuur 1.3. Aangrijpingspunten van geneesmiddelen bij een SARS-CoV-2-infectie, deel 3

ACE2: angiotensine-converting-enzyme 2, Ang: Angiotensine.
Stadium 1, virale respons:
4. Virussen worden afgebroken en verwijderd uit de cel door lysosomen, of verlaten de cel in zijn geheel om andere cellen of andere gastheren te besmetten.

(Hydroxy)chloroquine kan ook remmend werken op de afgifte van IL-1, waardoor de immuunrespons minder goed op gang komt. Deze derde hypothese is gebaseerd op onderzoek naar het effect van (hydroxy)chloroquine op infecties met adenovirussen. Infecties met deze virussen kunnen een vergelijkbaar soort ARDS geven als COVID-19 (Figuur 1.4, nr. 5).11

Figuur 1.4. Aangrijpingspunten van geneesmiddelen bij een SARS-CoV-2-infectie, deel 4

ACE2: angiotensine-converting-enzyme 2, IL: interleukine.
Stadium 2/3, (hyper)inflammatoire respons: toename van het aantal bradykininereceptoren en downregulatie van de hoeveelheid ACE2 in de membranen.
5. Uitscheiding ontstekingsmediatoren door macrofagen, verhoging vaatpermeabiliteit (B).
6. Uitgescheiden IL-1 en IL-6 activeren neutrofielen, T-cellen en B-cellen, de ontstekingsreactie wordt verder in gang gezet

Geen bewijs voor effectiviteit (hydroxy)chloroquine

Er zijn geen studies die een klinisch relevant effect van de behandeling van (hydroxy)chloroquine laten zien. Er zijn op dit moment 6 studies gepubliceerd die het effect van (hydroxy)chloroquine bij COVID-19 onderzochten ten opzichte van een behandeling zonder (hydroxy)chloroquine. 

De eerste gerandomiseerde niet-geblindeerde studie vergelijkt een behandeling met hydroxychloroquine (n=75) met geen toegevoegde behandeling (n=75) bij Chinese gehospitaliseerde patiënten met als primaire uitkomstmaat negatieve virusconversie (virus niet meer aangetoond in testen).14 148 patiënten hadden een lichte tot matig ernstige vorm van COVID-19, twee patiënten waren ernstig ziek. Patiënten kregen een oplaaddosis van 1200 mg hydroxychloroquine per dag gedurende 3 dagen, daarna was de dosering 800 mg per dag. In de hydroxychloroquine-groep was 85,4% van de patiënten virusvrij ten opzichte van 81,3% in de niet-behandelde groep. Dit verschil is niet statistisch significant (4,1% [95%BI -10,3 tot 18,5]). De onderzoekers geven echter aan dat er te weinig patiënten waren ingesloten om een verschil aan te kunnen tonen. De onderzoekers vinden wel een gunstig effect van hydroxychloroquine op de reductie van CRP (C-reactive protein). De plasmaconcentratie van dit proteïne is sterk verhoogd bij een ontsteking. De klinische relevantie van dit effect van hydroxychloroquine is onduidelijk, de onderzoekers publiceerden geen resultaten met betrekking tot klinische verbetering.14 

De tweede Chinese gerandomiseerde niet-geblindeerde studie toont een snellere hersteltijd in de hydroxychloroquine-groep.15 De publicatie van dit onderzoek is echter (nog) niet door een peerreviewproces gegaan. De primaire uitkomstmaat was ‘time to clinical recovery’, gedefinieerd als verstreken tijd tot een normale lichaamstemperatuur en een lichte tot afwezige hoest gedurende ten minste 72 uur. Er werden 62 patiënten met matig ernstige tot ernstige COVID-19 met pneumonie gerandomiseerd naar hydroxychloroquine (2 maal daags 200 mg gedurende 5 dagen) of geen behandeling. De onderzoekers meldden dat zowel lichaamstemperatuur als hoest sneller weer normaal waren (resp. 1 dag sneller en ‘significantly reduced’). De onderzoekers vermeldden echter geen betrouwbaarheidsinterval, en een goede beschrijving van de statistische procedures ontbreekt.15

Een derde, observationele studie met in totaal 42 patiënten vergeleek hydroxychloroquine (600 mg/dag) met geen aanvullende behandeling.16 Bij zes patiënten werd ook azitromycine aan de behandeling toegevoegd. Hydroxychloroquine in combinatie met azitromycine gaf op dag 6 een vermindering van de virale load. In de hydroxychloroquine-groep was een aanzienlijke loss-to-follow-up (6 van de 26 patiënten in de hydroxychloroquine-groep). Een uitgebreidere beschrijving van dit onderzoek en de resultaten is terug te vinden in de paragraaf over azitromycine.16 

Een vierde, retrospectieve observationele studie vergeleek 84 patiënten die tijdens een opname hydroxychloroquine (600 mg/dag) hadden gekregen met 97 patiënten zonder aanvullende behandeling.17 De patiënten werden opgenomen met een pneumonie en kregen allen extra zuurstof. Het samengestelde eindpunt was opname op de intensive care (IC) of overlijden binnen 7 dagen. In de hydroxychloroquine-groep werd 20,2% van de patiënten opgenomen op de IC of overleden ten opzichte van 22,1% van de patiënten zonder aanvullende behandeling (relatief risico 0,91 [95%BI 0,47 tot 1,80]). In de hydroxychloroquine-groep hadden acht patiënten een veranderd ECG.17 

Een vijfde, prospectieve observationele studie bij 1.376 patiënten liet geen verschil zien in het samengestelde eindpunt intubatie of mortaliteit. 811 patiënten werden behandeld met hydroxychloroquine (1200 mg op dag 1 en vervolgens 400 mg per dag) en 565 patiënten kregen geen aanvullende behandeling. De hazard ratio voor intubatie of overlijden was 1,04 (95%BI 0,82 tot 1,32) voor de hydroxychloroquine-groep ten opzichte van de groep zonder aanvullende behandeling.18 

Een zesde observationele studie bij 368 veteranen, vindt zelfs een verhoogde sterfte in de hydroxychloroquine-groep. Omdat deze studie ook azitromycine onderzocht, wordt deze uitgebreider beschreven in de paragraaf over azitromycine.19 

Lancet trekt publicatie van Mehra et al terug

In een recent in de Lancet verschenen publicatie claimden de auteurs gegevens te hebben van een multinationale observationele studie bij 96.032 patiënten. Zij vergeleken de effectiviteit van chloroquine (n=1.868), chloroquine en een macrolide (n=3.783), hydroxychloroquine (n=3.016), hydroxychloroquine en een macrolide (n=6221) en een controlegroep die geen aanvullende behandeling kreeg (n=81.144).20,21 Over deze studie zijn grote zorgen geuit over de betrouwbaarheid van de gebruikte gegevens en de studie is daarom teruggetrokken.22 

Hydroxychloroquine niet werkzaam als postexpositieprofylaxe

Hydroxychloroquine voorkomt een symptomatische infectie niet. Dit blijkt uit een studie die onlangs in de New England Journal of Medicine verscheen. Hierbij is gekeken naar de effectiviteit van hydroxychloroquine als postexpositieprofylaxe na blootstelling aan COVID-19.23 

In de gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde studie werden in totaal 821 asymptomatische deelnemers geïncludeerd, 87,6% gaf een hoogrisicoblootstelling aan. Hoogrisicoblootstelling was gedefinieerd als blootstelling binnen 1,83 meter (6 voet) gedurende 10 minuten of meer aan iemand met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie, zonder neus-mondmasker of spatscherm. Indien er wel een neus-mondmasker werd gedragen werd de blootstelling geclassificeerd als gemiddeld risico. De deelnemers ontvingen een placebo of 800 mg hydroxychloroquine op dag 1 en na 6 tot 8 uur nog eens 600 mg, gevolgd door 600 mg per dag gedurende 4 dagen. De primaire uitkomstmaat in deze studie was een symptomatische SARS-CoV-2-infectie bevestigd met een PCR, indien een test beschikbaar was. In deze studie zijn dus ook niet-bevestigde SARS-CoV-2-infecties meegenomen, vanwege een tekort aan testen. COVID-19-gerelateerde symptomen werden vastgesteld op basis van criteria vastgesteld door de ‘U.S. Council for State and Territorial Epidemiologists’. De ernst van de infectie werd niet bepaald.

De studie werd gestaakt na de derde geplande interimanalyse vanwege het ontbreken van effect. De incidentie van COVID-19 (PCR bevestigd of symptomen passend bij de ziekte) was niet verschillend tussen deelnemers die hydroxychloroquine (49/414, 11,8%) kregen of deelnemers die een placebo (58/407, 14,3%) ontvingen. Het absolute verschil was -2,4% (95%BI -7,0 tot 2,2). Slechts een klein deel van de infecties werd met een PCR-test bevestigd, omdat er onvoldoende testen beschikbaar waren. In de groep behandeld met hydroxychloroquine kwamen meer bijwerkingen voor (40,1% vs. 16,8%). Veel voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid, diarree, braken en duizeligheid. Ernstige bijwerkingen zoals aritmie en overlijden werden niet gerapporteerd.23

Risico’s van behandeling met (hydroxy)chloroquine

Het belangrijkste risico van de behandeling met (hydroxy)chloroquine is de verlenging van de QT-tijd waardoor hartritmestoornissen kunnen ontstaan. Het EMA heeft een officiële waarschuwing voor deze bijwerking uit laten gaan.24 Hydroxychloroquine en chloroquine hebben een lange halfwaardetijd, respectievelijk 50 en 14 dagen, en negatieve effecten kunnen dus lang na staken aanhouden. 

In een gerandomiseerde studie bij patiënten met COVID-19 met twee verschillende dosisregimes van chloroquine, bleek een hogere mortaliteit bij patiënten die chloroquine in hoge dosering kregen.25 Onderzoekers van een tweede studie concluderen dat het gebruik van hydroxychloroquine geen verhoogd risico geeft, maar dat bij de combinatie met azitromycine wel een verhoogde incidentie van hartfalen en cardiovasculaire mortaliteit werd gezien. Bij deze retrospectieve observationele studie werden geen patiënten met COVID-19 ingesloten, maar werd gekeken naar patiënten met onder meer reumatoïde artritis die deze combinatie kregen voorgeschreven.26 

Wereldwijd liep een aantal gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken die uiteindelijk inzicht zouden moeten geven in de effectiviteit en veiligheid van (hydroxy)chloroquine bij COVID-19. In Nederlandse ziekenhuizen liep de cluster-gerandomiseerde ARCHAIC studie (NCT04362332). Vrijwel al deze studies zijn (tijdelijk) stopgezet totdat meer bekend is over de veiligheid van (hydroxy)chloroquine bij de behandeling van COVID-19.

Azitromycine

Ook voor de effectiviteit van azitromycine bij COVID-19 is geen bewijs, er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan. Andere onderzoeken zijn van matige tot lage kwaliteit.

Azitromycine is een macrolide-antibioticum. Naast een antibacteriële werking bezit het mogelijk ook antivirale en immunomodulerende eigenschappen. Het is onbekend of deze eigenschappen een groepseffect zijn van de macroliden of alleen gelden voor azitromycine.

Antivirale en immunomodulerende werking van azitromycine

In vitro is azitromycine werkzaam tegen het zika- en ebolavirus.27,28 De werkzaamheid van azitromycine bij volwassen patiënten met een zika- of ebola-infectie is niet onderzocht. In een studie bij kinderen met virusinfecties van de lagere luchtwegen zorgde azitromycine voor minder ernstig verlopende infecties als het in een vroeg stadium van de ziekte werd gegeven.29 Naast het voorkomen van bacteriële superinfecties heeft azitromycine mogelijk ook een immunomodulerende werking. In vitro zorgt azitromycine voor een reductie van de replicatie van het rhinovirus en een verhoogde interferonproductie. Ook zorgt het voor verlaging van interleukine-8 bij infecties met het respiratoir syncytieel virus (RSV). In theorie kan dit de ernst van het verloop van een SARS-CoV-2-infectie gunstig beïnvloeden.

Kleine onbetrouwbare studie met azitromycine

In een kleine Franse studie werd azitromycine bij patiënten met SARS-CoV-2 ingezet als behandeling naast hydroxychloroquine.16 Dit onderzoek is gepubliceerd als pre-print en heeft nog geen peerreview ondergaan. De primaire uitkomstmaat in deze studie was SARS-CoV-2-eradicatie gemeten met een PCR-test op dag 6. Een berekening van de steekproefgrootte werd niet gedaan en de ernst van de infectie werd niet meegenomen. In deze studie werden patiënten behandeld met hydroxychloroquine. Afhankelijk van de klinische presentatie (ter beoordeling van de behandelaar) werd er naast hydroxychloroquine ook azitromycine gestart (500 mg op dag 1 gevolgd door 4 dagen 250 mg). In totaal kregen 6 van de 20 patiënten naast hydroxychloroquine ook azitromycine. Als controlegroep werden 16 patiënten afkomstig uit een ander centrum gebruikt die geen aanvullende geneesmiddelbehandeling kregen.

Bij de subgroep van 6/6 patiënten (100%) die hydroxychloroquine plus azitromycine gebruikten werd SARS-CoV-2-eradicatie bereikt, ten opzichte van 8/14 patiënten (57%) met hydroxychloroquine monotherapie en 2/16 patiënten (13%) in de controlegroep. In het protocol van de studie wordt geen melding gemaakt van de analyse naar het effect van azitromycine in combinatie met hydroxychloroquine, dit was dus een ongeplande subgroepanalyse. Bij een kleine studie is ook een grotere kans op sampling error (de steekproef is niet representatief). Een ander opvallend punt van deze studie is de hoge uitval, 6 patiënten uit de interventiegroep die hydroxychloroquine kregen werden niet in de analyse meegenomen bijvoorbeeld omdat zij op de intensive care werden opgenomen.16 Vanwege de genoemde methodologische beperkingen zijn uit de resultaten van deze studie geen betrouwbare conclusies te trekken.

Hydroxychloroquine en azitromycine: geen effect en meer risico’s

In een recent retrospectief cohortonderzoek is gekeken naar het effect van hydroxychloroquine en hydroxychloroquine plus azitromycine vergeleken met ‘best supportive care’ bij een groep veteranen.19 Deze retrospectieve studie laat geen effect zien van hydroxychloroquine al dan niet gecombineerd met azitromycine op de primaire uitkomstmaat beademingsbehoefte. De kans op overlijden, eveneens een primaire uitkomstmaat, was groter bij patiënten die hydroxychloroquine kregen. Het onderzoek is als pre-print gepubliceerd en heeft nog geen peerreview ondergaan.

In totaal werden 368 patiënten geïncludeerd (hydroxychloroquine n=97, hydroxychloroquine plus azitromycine n=113 en supportive care n=158). Het percentage overleden patiënten in de groep behandeld met hydroxychloroquine, hydroxychloroquine plus azitromycine en best supportive care was respectievelijk, 27,8%, 22,1% en 11,4%. Het eindpunt beademingsbehoefte kwam respectievelijk bij 13,3%, 6,9% en 14,1% van de patiënten voor. De kans op overlijden was groter in de hydroxychloroquinegroep vergeleken met de supportive care groep (adjusted hazard ratio 2,61 [95%BI 1,10 tot 6,17]). In de groep met hydroxychloroquine en azitromycine was er geen verschil ten opzichte van best supportive care (adjusted hazard ratio 1,14 [95%BI 0,56 tot 2,32]). Op het eindpunt beademingsbehoefte was er geen significant verschil tussen de met hydroxychloroquine behandelde groep en de controlegroep (adjusted hazard ratio 1,43 [95%BI 0,53 tot 3,79]). Hetzelfde werd gezien in de groep behandeld met hydroxychloroquine en azitromycine (adjusted hazard ratio 0,43 [95%BI 0,16 tot 1,12]).19

In een tweede retrospectieve studie wordt geen verschil in mortaliteit gezien bij patiënten behandeld met hydroxychloroquine al dan niet gecombineerd met azitromycine, vergleken met geen medicamenteuze therapie.30 Deze studie laat wel zien dat hartstilstand ('cardiac arrest', niet nader omschreven) ongeveer twee keer vaker voorkomt in de groep patiënten behandeld met azitromycine en hydroxychloroquine. 

In deze retrospectieve studie werden in totaal 1.438 patiënten geïncludeerd uit 25 ziekenhuizen in de stad New York. Voor deze studie werd een random steekproef genomen van patiënten opgenomen in ziekenhuizen rondom New York met een positieve COVID-19-test tussen 15 en 28 maart 2020. Na selectie werd het dossier in het desbetreffende ziekenhuis opgevraagd en verder geanalyseerd. De primaire uitkomstmaat was overlijden in het ziekenhuis en beademingsbehoefte, secundair is er gekeken naar hartstilstand en een afwijkend ECG (aritmie en QTc-intervalverlenging). Patiënten kregen verschillende doseringen hydroxychloroquine en azitromycine. 

Tussen de verschillende groepen werden geen significante verschillen gezien op de primaire uitkomstmaat overlijden in het ziekenhuis. In de groep behandeld met hydroxychloroquine plus azitromycine overleden 189/735 patiënten, in de groep met hydroxychloroquine monotherapie 54/271 patiënten, in de groep azitromycine monotherapie 21/211 patiënten en in de best supportive care-groep 28/221 patiënten. De hazard ratio voor mortaliteit voor hydroxychloroquine plus azitromycine vergeleken met geen medicamenteuze behandeling was 1,35 (95%BI 0,76 tot 2,40). Ook de andere hazard ratio’s waren niet significant verschillend ten opzichte van geen medicamenteuze behandeling.

Afwijkende ECG’s kwamen vaker voor binnen de groep patiënten die behandeld zijn met de combinatie van azitromycine en hydroxychloroquine (27,1% in de groep met azitromycine plus hydroxychloroquine vergeleken met 14% in niet-behandelde groep). Na correctie voor confounders bleken deze verschillen echter niet significant. De odds ratio bedroeg 1,55 (95%BI 0,89 tot 2,67).

Daarnaast had een groter deel van de patiënten behandeld met hydroxychloroquine plus azitromycine een hartstilstand (114 patiënten (15,5%) vergeleken met 15 patiënten (6,8%) in de niet-behandelde groep), hierbij werd gecorrigeerd voor confounders. De odds ratio was 2,13 (95%BI 1,12 tot 4,5) een statistisch significant verschil.30

De hierboven beschreven studies zijn alle retrospectief. Waarschijnlijk is er sprake van selectiebias in deze studies. Er bestaat een grote kans dat patiënten die er klinisch slechter aan toe waren, vaker behandeld zijn met hydroxychloroquine en azitromycine. Bij de controlegroep was er mogelijk sprake van minder ernstige ziekte waardoor er geen geneesmiddel gestart is. Het blijft met de laatst besproken studie onduidelijk of het vaker voorkomen van een hartstilstand te wijten is aan de geneesmiddelen of aan de ernst van de ziekte. 

Risico’s van behandeling met azitromycine

Azitromycine heeft een middelhoog QT verlengend potentieel.31 Dit houdt in dat het QTc-interval met 10 - 60 ms kan worden verlengd. Wanneer er meerdere QT-verlengers gebruikt worden, bijvoorbeeld (hydroxy)chloroquine, is extra ECG-monitoring noodzakelijk. Daarnaast kan azitromycine de spiegels van digoxine en ciclosporine aanzienlijk verhogen.

Zink

Er is in de populaire media ook aandacht voor het element zink als behandeling voor COVID-19. In-vitro-onderzoek laat zien dat zink de virusreplicatie kan remmen. De theorie is dat hydroxychloroquine de opname van zink in de cel verhoogt met als gevolg een hogere antivirale activiteit.

Op dit moment bestaat geen wetenschappelijke literatuur waarbij dit beoogde effect is aangetoond bij mensen. Zink kan echter wel de absorptie verminderen van bepaalde antibiotica, zoals chinolonen en tetracyclines.31

Antivirale middelen: remdesivir

Wereldwijd is veel belangstelling voor de toepassing van het antivirale middel remdesivir. Dit geneesmiddel is nog niet geregistreerd in Europa. De eerste resultaten van onderzoek naar de effectiviteit bij COVID-19 zijn positief. Maar deze onderzoeksresultaten zijn beperkt en afkomstig uit een niet-gerandomiseerde studie bij een klein aantal patiënten en uit incomplete resultaten uit een gerandomiseerde studie. Daarnaast is er een aanzienlijke kans op bijwerkingen bij remdesivir. 

Werking remdesivir

Remdesivir is een virale RNA-polymeraseremmer, een geneesmiddel dat interfereert met de productie van viraal genetisch materiaal waardoor virale replicatie wordt geremd (Figuur 1.2, nr. 3). In-vitro-onderzoek toont aan dat remdesivir een antiviraal effect heeft bij SARS-CoV-2. Het wordt intraveneus toegediend.32 

Registratie door de FDA en EMA 

Remdesivir is in de Verenigde Staten begin mei 2020 door de FDA via een spoedprocedure geregistreerd voor volwassenen en kinderen met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie met een lage zuurstofsaturatie of beademingsbehoeftig. Er zijn echter nog lopende discussies tussen de FDA en de producent Gilead om remdesivir ook daadwerkelijk beschikbaar te stellen voor patiënten.32 In Nederland is remdesivir beschikbaar via een ‘compassionate use’-programma.33 Bij het EMA loopt een versnelde procedure om het middel te beoordelen voor registratie.34 

Compassionate use-studie: vermindering van zuurstofbehoefte

In een ‘compassionate use’-studie gesponsord door fabrikant Gilead werden 61 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten behandeld met remdesivir.35 De patiënten kregen gedurende 10 dagen remdesivir toegediend, 200 mg op dag 1 gevolgd door 100 mg op dag 2 tot en met 10. De inclusiecriteria waren een bevestigde SARS-CoV-2-infectie en een zuurstofsaturatie van < 94% bij niet-invasieve beademing met kamerlucht of extra zuurstof. In deze compassionate use-studie zijn geen specifieke eindpunten gedefinieerd. Wel zijn zogenoemde ‘key clinical events’ gekwantificeerd. Dit waren onder andere zuurstofbehoefte, mechanische beademing, extracorporele membraan oxygenatie (ECMO), ontslag uit het ziekenhuis, ernstige bijwerkingen en overlijden. 

Uiteindelijk zijn in de analyse 53 patiënten meegenomen, uitval kwam door het ontbreken van gegevens over de toestand van de patiënt na behandeling (n=7) en een doseerfout (n=1). Bij inclusie werden 30 patiënten (57%) mechanisch beademend en vier patiënten (8%) werden met ECMO behandeld. Tijdens de follow-up van 18 dagen hadden 36 patiënten (68%) een vermindering van de zuurstofbehoefte. 17 patiënten die beademd werden konden na behandeling van de beademing af. In totaal konden er van dit cohort 25 patiënten (47%) uit het ziekenhuis ontslagen worden en zijn 7 patiënten (13%) overleden.35

Deze studie levert summiere aanwijzingen van lage kwaliteit voor de effectiviteit van remdesivir bij COVID-19. Ook treden er met regelmaat ernstige bijwerkingen op. Het is een studie bij een kleine groep patiënten met een geringe follow-up en de opzet is observationeel. 

Eerste resultaten gerandomiseerde studie: sneller herstel met remdesivir 

De eerste resultaten van een gerandomiseerd onderzoek laten zien dat patiënten met pulmonale symptomen in een gevorderd stadium van COVID-19 (n=1.063) die remdesivir kregen, sneller herstelden dan vergelijkbare patiënten die placebo kregen.32 Deze studie (Adaptive COVID-19 Treatment Trial) is gesponsord door het ‘National Institutes of Health’ (NIH) in de Verenigde Staten. De mediane tijd tot herstel was 11 dagen (95%BI 9 tot 12) voor remdesivir en 15 dagen (13 tot 19 dagen) voor placebo. Dit verschil was statistisch significant. Klinisch herstel is gedefinieerd als goed genoeg voor ontslag uit het ziekenhuis of terug naar normaal activiteitenniveau. Het aantal overleden patiënten in de remdesivir-groep was lager dan in de placebogroep, maar dit verschil was niet significant.32

Remdesivir 5 of 10 dagen behandelen?

In een gerandomiseerde studie werd het effect onderzocht van remdesivir gedurende 5 of 10 dagen op het verloop van een bevestigde SARS-CoV-2-infectie.36 Deze studie liet geen verschil op klinische status zien bij behandeling met remdesivir gedurende 5 dagen vergleken met 10 dagen therapie.

In deze gerandomiseerde open label, fase 3-studie met remdesivir werden patiënten geïncludeerd met een bevestigde SARS-CoV-2-infectie en een zuurstofsaturatie van < 94% zonder extra zuurstof. De patiënten werden 5 of 10 dagen behandeld met remdesivir, waarbij 200 mg gegeven werd op dag 1 en op de dagen daarna 100 mg. Het eindpunt was klinische status op dag 14 op basis van een 7-puntenschaal:
1: overleden
2: gehospitaliseerd en invasieve mechanische beademing of ECMO
3: gehospitaliseerd en non-invasieve beademing/high flow
4: gehospitaliseerd en low flow zuurstofbehandeling
5: gehospitaliseerd met intensieve behandeling zonder zuurstoftherapie
6: gehospitaliseerd, zonder invasieve behandeling
7: ontslagen uit het ziekenhuis

Klinische verbetering was gedefinieerd als ten minste 2 punten verbetering gaven op deze 7-puntenschaal. Secundair werd er gekeken naar het optreden van bijwerkingen. In deze studie werd geen vergelijking gedaan met een groep patiënten zonder aanvullende behandeling.

In totaal werden 200 patiënten gedurende 5 dagen behandeld met remdesivir en 197 patiënten gedurende 10 dagen. Patiënten in de groep die 10 dagen werden behandeld, waren bij inclusie significant zieker dan de patiënten in de 5-dagengroep. Op dag 14 had 64% van de patiënten (n=64) in de 5-dagengroep een verbetering van ten minste 2 punten en 54% van de patiënten (n=107) in de 10-dagengroep. Dit verschil was niet statistisch significant. Ook na correctie voor de klinische status bij inclusie werd er geen verschil gezien tussen de groepen. Deze ‘baseline adjusted difference’ was -6,5% (95%BI -15,7 tot 2,8).

Veel voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid (9%), verslechtering van beademingsbehoefte (8%), verhoogde ALAT (7%) en obstipatie (7%).

Tegenstrijdige gegevens over bijwerkingen

In de 'compassionate use'-studie werden regelmatig bijwerkingen gezien bij remdesivir, terwijl de gerandomiseerde studie geen verschil zag tussen remdesivir en placebo.32,35 Bij de compassionate use-studie traden bij 32 van de 61 patiënten bijwerkingen op, waarvan 12 geclassificeerd als ernstig. De meest voorkomende bijwerkingen waren verhoging van leverwaarden, diarree, huiduitslag, nierfunctiestoornissen en hypotensie. Vier patiënten zijn gedurende de behandeling met remdesivir vroegtijdig gestopt vanwege ernstige bijwerkingen.35 Omdat deze studie niet placebogecontroleerd was, is niet na te gaan of de symptomen daadwerkelijk zijn toe te schrijven aan remdesivir. Mogelijk zou een deel van deze bijwerkingen ook bij COVID-19 kunnen passen.

Antivirale middelen: combinatie lopinavir/ ritonavir

Lopinavir en ritonavir  zijn middelen die gebruikt worden bij de behandeling van hiv. Ook bij deze middelen is nog onvoldoende bewijs beschikbaar voor effectiviteit en veiligheid bij de behandeling van COVID-19.

Werking lopinavir/ritonavir 

Lopinavir grijpt aan op de replicatie van het virus in de cel. Uit in-vitro-studies zijn er aanwijzingen dat het ook werkt tegen nieuwe coronavirussen, maar het is niet specifiek onderzocht bij het SARS-CoV-2. Ritonavir remt het metabolisme van lopinavir en zorgt ervoor dat de concentratie lopinavir in het plasma voldoende hoog is en blijft.37

Geen effect aangetoond 

In een systematische review naar het effect van de combinatie lopinavir/ritonavir bij de behandeling van SARS zijn uitsluitend retrospectieve, observationele studies gevonden en geanalyseerd. Bij toediening in een vroeg stadium van de infectie werd een trend naar een lagere mortaliteit en minder noodzaak tot intubatie waargenomen. Gezien de matige kwaliteit van de onderzoeken, kan aan deze positieve bevindingen nog geen verstrekkende betekenis worden toegekend.38 Er is één gerandomiseerde studie die het effect van lopinavir/ritonavir vergelijkt met standaardzorg bij 199 patiënten met COVID-19.39 In deze studie werd geen verschil gevonden in klinische verbetering van patiënten, virale eradicatie of 28 dagenmortaliteit. 

Interacties en bijwerkingen 

Er zijn belangrijke geneesmiddelinteracties met lopinavir/ritonavir die goed gemonitord moeten worden en ook bijwerkingen komen veel voor. In het bijzonder bij COVID-19-patiënten kan de hepatotoxiciteit van beide middelen problemen veroorzaken. Tijdens het ziekteproces van COVID-19 treden namelijk vaak al leverfunctiestoornissen op.39 


Interleukineremming: tocilizumab

Tocilizumab wordt toegepast bij patiënten met reumatoïde artritis die niet reageren op conventionele DMARD’s (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs) zoals methotrexaat.40 Tocilizumab is ook de hoeksteen van de behandeling bij patiënten met een cytokinestormsyndroom zoals gezien wordt bij CAR-T-celtherapie.41 Er lopen verschillende studies om het effect en de veiligheid bij COVID-19 te onderzoeken. 

IL-6 remming door tocilizumab 

Tocilizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de humane IL-6-receptor. Tocilizumab bindt aan IL-6-receptoren en gaat zo de werking van IL-6 tegen. IL-6 heeft receptoren op T-cellen, B-cellen en neutrofielen en is daarmee een aanjager van ontstekingsreacties (Figuur 1.5, nr. 6).

Figuur 1.5. Aangrijpingspunten van geneesmiddelen bij een SARS-CoV-2-infectie, deel 4

ACE2: angiotensine-converting-enzyme 2, IL: interleukine.
Stadium 2/3, (hyper)inflammatoire respons: toename van het aantal bradykininereceptoren en downregulatie van de hoeveelheid ACE2 in de membranen.
5. Uitscheiding ontstekingsmediatoren door macrofagen, verhoging vaatpermeabiliteit (B).
6. Uitgescheiden IL-1 en IL-6 activeren neutrofielen, T-cellen en B-cellen, de ontstekingsreactie wordt verder in gang gezet.

Effect en veiligheid tocilizumab wordt onderzocht 

Gezien de zeer aannemelijke rol van hyperinflammatie op de ernst van het ziekteproces bij SARS-COV-2-infecties werd tocilizumab al eenmaal succesvol ingezet bij de behandeling van COVID-19. Hierover verscheen een case-report.42 Op dit moment zijn echter geen resultaten beschikbaar van gerandomiseerde studies. In China worden twee studies uitgevoerd (ChiCTR20000308 en ChiCTR2000029765) en ook in Europa lopen twee studies met tocilizumab. De zogenoemde COVACTA-studie (NCT04320615) die wordt gesponsord door de producent van tocilizumab, en een onderzoeker-geïnitieerde studie die wordt gesponsord door het UMC Groningen. Daarnaast loopt ook een fase 2/3-studie met sarilumab, een humaan antilichaam tegen de IL-6 receptor (EudraCT: 2020-001162-12, NCT04315298). Er wordt geadviseerd om off-labelbehandelingen gericht tegen IL-6 alleen toe te passen in studieverband (https://swab.nl/nl/covid-19#to_8).

Theoretisch gevaar van interleukineremming

Het selectief remmen van cytokines, zoals IL-1 en IL-6 tijdens een sepsis brengt risico’s met zich mee. Door remming van cytokines heeft het lichaam minder vermogen om virusreplicatie te remmen en is er meer kans op bacteriële infecties. Het is onduidelijk of deze risico’s ook gelden bij een SARS-CoV-2-infectie.43

Interleukineremming: anakinra

Anakinra is een effectieve behandeling bij auto-inflammatoire aandoeningen zoals systemische juveniele idiopathische artritis en bij de ziekte van Still bij volwassenen.44,45 Tevens wordt anakinra ingezet als behandeling van een cytokinestorm bij hemofagocytair lymfocytair histiocytosis (HLH).46 

IL-1 remming door anakinra 

Anakinra is een humane IL-1-receptorantagonist die de biologische activiteit van IL-1 neutraliseert door competitieve remming van hun binding aan de IL-1-receptor (Figuur 1.5, nr. 6). IL-1 heeft receptoren in het hele lichaam, van T-cellen, B-cellen en neutrofielen tot de hypothalamus. IL-1 heeft ook een rol in het activeren van andere interleukines.47

Effect en veiligheid van anakinra wordt onderzocht 

Anakinra wordt op basis van lokale protocollen in Nederland bij uitzondering als off-labelgeneesmiddel ingezet (bij uitgesproken hoge ferritine-concentraties in het bloed en bij hoge IL-18-concentraties zoals gezien wordt in HLH). Op dit moment loopt er een grote gerandomiseerde internationale multicenter-studie, de zogenoemde platform-trial REMAP-CAP, die het effect en de veiligheid van onder meer anakinra onderzoekt bij ernstig zieke IC-patiënten met COVID-19 (www.remapcap.org/coronavirus). Anakinra wordt vergeleken met geen aanvullende behandeling bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten met COVID-19. De primaire uitkomstmaat is het aantal dagen dat de patiënt buiten de intensive care overleeft (clinicaltrials.gov, NCT02735707).

Remming van de bradykinine pathway: icatibant

Icatibant is een geneesmiddel dat wordt voorgeschreven als aanvalstherapie bij hereditair angio-oedeem (HAE). Over de effectiviteit van icatibant bij COVID-19 is nog niets bekend. Er zijn echter plannen om bij patiënten met COVID-19 het effect en de veiligheid te onderzoeken van geneesmiddelen die aangrijpen op de bradykinine pathway, waaronder icatibant.

Bradykinine-2-receptorremming door icatibant 

Icatibant heeft een structuur die lijkt op bradykinine en is een antagonist van de bradykinine-2(B2)-receptor. Het remmen van B2-receptorsignalering door icatibant zou een deel van de cascade die leidt tot angio-oedeem kunnen remmen (Figuur 1.6, nr. 7).6,48

Figuur 1.6. Aangrijpingspunten van geneesmiddelen bij een SARS-CoV-2-infectie, deel 5

ACE2: angiotensine-converting-enzyme 2, B1/B2: bradykinine 1- en 2-receptoren.
Stadium 2/3, (hyper)inflammatoire respons: toename van het aantal bradykininereceptoren en downregulatie van de hoeveelheid ACE2 in de membranen.
5. Uitscheiding ontstekingsmediatoren door macrofagen, verhoging vaatpermeabiliteit (B).
7. Vaatschade activeert Factor XII (C), uitscheiding van interleukines activeert de bradykinine pathway (F), bradykinine uit plasma activeert de B1
 receptor en bradykinine in de long neemt toe. 
8. Activatie van Factor XII (C) zet kallikreïne om in plasmabradykinine, via B2-receptoren neemt bradykinine in de long toe, activatie van de B1-receptoren resulteert in angio-oedeem. 

Remming van de bradykinine pathway: lanadelumab en C1-esteraseremmer

Lanadelumab en C1-esteraseremmer  worden voorgeschreven als profylaxe van aanvallen bij hereditair angio-oedeem (HAE). 

Remming vorming bradykinine

Lanadelumab is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam. Lanadelumab remt de werking van actief plasmakallikreïne en remt daardoor de vorming van plasma bradykinine (Figuur 1.6, nr. 8). C1-esteraseremmer remt twee stappen in de bradykinine pathway, namelijk de stap van factor XII-activatie naar plasmakallikreïne en de stap van plasmakallikreïne naar plasmabradykinine (Figuur 1.6, nr. 8 en Figuur 2). Op dit moment zijn er plannen om in een aantal academische centra in Nederland proof-of-principle-studies met lanadelumab bij COVID-19 uit te voeren. 

Hypothese over het ontstaan van angio-oedeem

Hyperinflammatie in het derde stadium van COVID-19 lijkt de oorzaak voor het ontwikkelen van een beeld dat lijkt op ARDS. Het beeld van ARDS bij COVID-19 lijkt niet op een conventioneel ARDS, omdat patiënten met een ernstige SARS-CoV-2-infectie over het algemeen geen afgenomen longcompliantie (stugheid van de long) hebben terwijl dat bij een conventionele ARDS wel zo is.6

Pathofysiologisch lijkt het beeld bij COVID-19 meer op bradykinine-gedreven angio-oedeem zoals gezien wordt bij hereditair angio-oedeem (HAE). Dit angio-oedeem is niet goed te behandelen met adrenaline en corticosteroïden. Ook bij COVID-19 met ARDS is het effect van corticosteroïden discutabel.49

Kennis over activatie van de bradykinine pathway komt uit onderzoek bij patiënten met een C1-esteraseremmer deficiëntie (HAE type 1 en 2, Figuur 2). Bij dit type HAE worden 2 stappen in de bradykinine pathway niet geremd, te weten het omzetten van prekallikreïne naar kallikreïne door geactiveerd factor XII en het omzetten van kininogeen naar bradykinine (Figuur 2). Hierdoor stijgt de hoeveelheid bradykinine en ontstaat uiteindelijk vaatlekkage en angio-oedeem. Bij patiënten met HAE ontstaat er oedeem van ledematen, gezicht, intestinaal en laryngaal, maar meestal niet in de long. Vermoedelijk komt dat omdat patiënten met HAE geen lokale pulmonale inflammatoire respons hebben zoals bij COVID-19.6,48 Het is vooralsnog onduidelijk waarom C1-esteraseremmer deze ontregeling bij COVID-19 niet in toom lijkt te houden.

Figuur 2. Bradykinine-gemedieerd angio-oedeem door C1-esteraseremmer

XIIa: geactiveerd Factor XII, HMWK: hoogmoleculairgewichtkininogeen

Angio-oedeem bij COVID-19

Long- en vaatschade activeert stollingsfactor XII waardoor bradykinines ontstaan (Figuur 1.6, C en D). Bradykinine kan in de long niet geremd worden door ACE2 omdat het SARS-CoV-2 zorgt voor downregulatie en dysfunctie van ACE2 (Figuur 1.6, E). Weefselbradykinine bindt aan bradykinine-1(B1)-receptoren waardoor vaatlekkage en angio-oedeem ontstaan. Cytokines IL-1 en IL-6 zorgen voor downregulatie van zowel ACE als ACE2 (Figuur 1.6, E) waardoor plasmabradykinine, naast weefselbradykinine, ook vaatlekkage en angio-oedeem kan veroorzaken. IL-1 en IL-6 zorgen tevens voor upregulatie van de B1- en B2-receptoren waardoor meer receptoren voor de binding van zowel weefsel- als plasmabradykinine beschikbaar komen (Figuur 1, F). Aan de andere kant stimuleert bradykinine macrofagen om meer IL-1 aan te maken waardoor de ontregeling van het kallikreïne-bradykininesysteem versterkt wordt (Figuur 1.6, G).6,48

Valsartan

Valsartan is een angiotensine II-antagonist, die selectief de binding van angiotensine II aan de AT1-receptor in verschillende weefsels blokkeert. Eerder is in het Ge-Bu aandacht geweest voor de mogelijke negatieve invloed van geneesmiddelen op COVID-19.50 De conclusie was dat ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten geen direct negatieve invloed hebben op het beloop van COVID-19. Recent werd zelfs geopperd dat valsartan juist een positief effect kan hebben op COVID-19. Gegevens over effect en veiligheid van valsartan bij COVID-19 ontbreken op dit moment. 

Werkingsmechanisme: schade door Angiotensine II voorkomen

De bekende werking van valsartan is het blokkeren van de werking van angiotensine II waardoor vasoconstrictie wordt voorkomen en dus de bloeddruk daalt. Angiotensine II zorgt niet alleen voor vasoconstrictie, maar waarschijnlijk ook voor inflammatie en verhoogde permeabiliteit van de vaatwand. In fysiologische omstandigheden wordt angiotensine II door ACE2 afgebroken tot angiotensine 1-7 (Figuur 1.7, H). Omdat het SARS-CoV-2 zorgt voor een downregulatie van ACE2 wordt minder angiotensine II afgebroken en kan er onder druk vocht door de bloedvaten in de longen lekken. Blokkade van angiotensine II door valsartan kan dus mogelijk inflammatie en celdestructie voorkomen.

Figuur 1.7. Aangrijpingspunten van geneesmiddelen bij een SARS-CoV-2-infectie, deel 6

ACE2: angiotensine-converting-enzyme 2, Ang: angiotensine, AT1-receptor: angiotensine 1-receptor.
Stadium 2/3, (hyper)inflammatoire respons: toename van het aantal bradykininereceptoren en downregulatie van de hoeveelheid ACE2 in de membranen.
9. Angiotensine II wordt minder omgezet in Angiotensine 1-7 door downregulatie van ACE2 (E). Angiotensine II zorgt voor vasoconstrictie en verhoogde permeabiliteit van de vaatwand en is pro-inflammatoir.

Lopende studies naar valsartan 

Er lopen momenteel twee wetenschappelijke studies in Nederland en Duitsland waarin het effect en de veiligheid van valsartan bij de behandeling van COVID-19 worden onderzocht (EudraCT: 2020-001320-34 resp. 2020-001431-27).

Combinatie van therapieën en tijdsbepaling

Hoe en op welk tijdsmoment de bovengenoemde therapieën ingezet moeten worden bij COVID-19 is onbekend. Ook is het nog steeds onduidelijk wat er bepaalt welke patiënten stadium 2 en 3 doormaken. Meer inzicht hierin kan mogelijk ook nog zorgen voor een gerichtere therapie. Gebruik in studieverband wordt aangeraden. Essentieel blijft de klaring van het virus door het immuunsysteem zelf, eventueel ondersteund door antivirale therapie. Als het virus goed geklaard wordt, komt ook de virus-geïnduceerde inflammatoire cascade en ontregeling van de bradykinine pathway niet op gang. Theoretisch moet een combinatie van anti-inflammatoire behandeling en behandeling van angio-oedeem in een vroeg stadium ingezet worden. Daarmee kan mogelijk voorkomen worden dat patiënten vorderen naar stadium 3 met (hyper)inflammatie en angio-oedeem leidend tot opname op de intensive care.6,43


  1. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020;39(5):405-407. doi:10.1016/j.healun.2020.03.012.
  2. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30;:]. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
  3. Vardhana SA, Wolchok JD. The many faces of the anti-COVID immune response. J Exp Med. 2020;217(6):e20200678. doi:10.1084/jem.20200678.
  4. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression (correspondence). Lancet. 2020;395(10229):1033-1034. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
  5. Cuker A, Peyvandi F. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability. UpToDate juni 2020. Via: www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-hypercoagulability. Geraadpleegd op 20-06-2020.
  6. van de Veerdonk FL, Netea MG, van Deuren M, et al. Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome. Elife. 2020;9:e57555. Published 2020 Apr 27. doi:10.7554/eLife.57555.
  7. Statement from the Chief Investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) Trial on dexamethasone, 16 June 2020. Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19. Via: https://www.recoverytrial.net/news/low-cost-dexamethasone-reduces-death-by-up-to-one-third-in-hospitalised-patients-with-severe-respiratory-complications-of-covid-19. Geraadpleegd op 18 juni 2020.
  8. Statement from the Chief Investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY (RECOVERY) Trial on hydroxychloroquine, 5 June 2020. Via: https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf. Geraadpleegd op 11 juni 2020.
  9. McChesney EW. Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxychloroquine sulfate. Am J Med. 1983;75(1A):11-18. doi:10.1016/0002-9343(83)91265-2.
  10. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69. Published 2005 Aug 22. doi:10.1186/1743-422X-2-69.
  11. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases?. Lancet Infect Dis. 2003;3(11):722-727. doi:10.1016/s1473-3099(03)00806-5.
  12. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(1):264-268. doi:10.1016/j.bbrc.2004.08.085.
  13. Choi AM, Ryter SW, Levine B. Autophagy in human health and disease. N Engl J Med. 2013;368(7):651-662. doi:10.1056/NEJMra1205406.
  14. Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020;369:m1849. Published 2020 May 14. doi:10.1136/bmj.m1849.
  15. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al.Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. MedRxiv preprint. doi:10.1101/2020.03.22.20040758.
  16. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. Int J Antimicrob Agents. 2020;105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
  17. Mahévas M, Tran VT, Roumier M, et al.No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. MedRxiv preprint. doi:10.1101/2020.04.10.20060699.
  18. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19 [published online ahead of print, 2020 May 7]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2012410. doi:10.1056/NEJMoa2012410.
  19. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. Preprint. medRxiv. 2020;2020.04.16.20065920. Published 2020 Apr 21. doi:10.1101/2020.04.16.20065920.
  20. Funck-Brentano C, Salem JE. Chloroquine or hydroxychloroquine for COVID-19: why might they be hazardous? [published online ahead of print, 2020 May 22]. Lancet. 2020;S0140-6736(20)31174-0. doi:10.1016/S0140-6736(20)31174-0.
  21. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. RETRACTED: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis [published online ahead of print, 2020 May 22] [retracted in: Lancet. 2020 Jun 5;:null]. Lancet. 2020;S0140-6736(20)31180-6. doi:10.1016/S0140-6736(20)31180-6.
  22. The Lancet editors. Expression of concern: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet. 2020; 395 (June 13, 2020): e102.
  23. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19 [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. N Engl J Med. 2020; 10.1056/NEJMoa2016638. doi:10.1056/NEJMoa2016638.
  24. EMA Persbericht 23 april 2020. COVID-19: reminder of risk of serious side effects with chloroquine and hydroxychloroquine. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/covid-19-reminder-risk-serious-side-effects-chloroquine-hydroxychloroquine_en.pdf. Geraadpleegd op 18 juni 2020.
  25. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e208857. Published 2020 Apr 24. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857.
  26. Lane JCE, Weaver J, Kostka K, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. MedRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20054551.
  27. Madrid PB, Panchal RG, Warren TK, et al. Evaluation of Ebola Virus Inhibitors for Drug Repurposing. ACS Infect Dis. 2015;1(7):317-326. doi:10.1021/acsinfecdis.5b00030.
  28. Bosseboeuf E, Aury M, Nhan T, et al.. Azithromycin Inhibits the Replication of Zika Virus. J Antivir Antiretrovir. 2018; 10(1):6-11. doi: 10.4172/1948-5964.1000173.
  29. Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, et al. Early Administration of Azithromycin and Prevention of Severe Lower Respiratory Tract Illnesses in Preschool Children With a History of Such Illnesses: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(19):2034-2044. doi:10.1001/jama.2015.13896.
  30. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State [published online ahead of print, 2020 May 11]. JAMA. 2020;e208630. doi:10.1001/jama.2020.8630.
  31. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2020. Via: https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank.
  32. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report [published online ahead of print, 2020 May 22]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2007764. doi:10.1056/NEJMoa2007764.
  33. Compassionate use programma remdesivir. Bijlage bij de LCI-richtlijn COVID-19. Versie 11 juni 2020. Via:https://lci.rivm.nl/compassionate-use-programma-remdesivir. Geraadpleegd op 23 juni 2020.
  34. News 29 May 2020. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 25-28 May 2020. Via: www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-25-28-may-2020. Geraadpleegd op 18 juni 2020.
  35. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(24):2327-2336. doi:10.1056/NEJMoa2007016.
  36. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19 [published online ahead of print, 2020 May 27]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2015301. doi:10.1056/NEJMoa2015301.
  37. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review [published online ahead of print, 2020 Apr 13]. JAMA. 2020;10.1001/jama.2020.6019. doi:10.1001/jama.2020.6019.
  38. Yao TT, Qian JD, Zhu WY, Wang Y, Wang GQ. A systematic review of lopinavir therapy for SARS coronavirus and MERS coronavirus-A possible reference for coronavirus disease-19 treatment option [published online ahead of print, 2020 Feb 27]. J Med Virol. 2020;92(6):556-563. doi:10.1002/jmv.25729.
  39. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(19):1787-1799. doi:10.1056/NEJMoa2001282.
  40. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655.
  41. Le RQ, Li L, Yuan W, et al. FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening Cytokine Release Syndrome. Oncologist. 2018;23(8):943-947. doi:10.1634/theoncologist.2018-0028.
  42. Michot JM, Albiges L, Chaput N, et al. Tocilizumab, an anti-IL-6 receptor antibody, to treat COVID-19-related respiratory failure: a case report (letter to the editor). Ann Oncol. 2020;31(7):961-964. doi:10.1016/j.annonc.2020.03.300.
  43. Feldmann M, Maini RN, Woody JN, et al. Trials of anti-tumour necrosis factor therapy for COVID-19 are urgently needed. Lancet. 2020;395(10234):1407-1409. doi:10.1016/S0140-6736(20)30858-8.
  44. Tarp S, Amarilyo G, Foeldvari I, et al. Efficacy and safety of biological agents for systemic juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Rheumatology (Oxford). 2016;55(4):669-679. doi:10.1093/rheumatology/kev382.
  45. Vastert SJ, Jamilloux Y, Quartier P, et al. Anakinra in children and adults with Still's disease. Rheumatology (Oxford). 2019;58(Suppl 6):vi9-vi22. doi:10.1093/rheumatology/kez350.
  46. Wohlfarth P, Agis H, Gualdoni GA, et al. Interleukin 1 Receptor Antagonist Anakinra, Intravenous Immunoglobulin, and Corticosteroids in the Management of Critically Ill Adult Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Intensive Care Med. 2019;34(9):723-731. doi:10.1177/0885066617711386.
  47. Mantovani A, Dinarello CA, Molgora M, Garlanda C. Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity. Immunity. 2019;50(4):778-795. doi:10.1016/j.immuni.2019.03.012.
  48. Roche JA, Roche R. A hypothesized role for dysregulated bradykinin signaling in COVID-19 respiratory complications [published online ahead of print, 2020 May 2]. FASEB J. 2020;10.1096/fj.202000967. doi:10.1096/fj.202000967.
  49. Ye Z, Rochwerg B, Wang Y, et al. Treatment of patients with nonsevere and severe coronavirus disease 2019: an evidence-based guideline [published online ahead of print, 2020 Apr 29]. CMAJ. 2020;cmaj.200648. doi:10.1503/cmaj.200648.
  50. Borgstede SD, Diesveld M, de Klerk S, et al. Negatieve invloed geneesmiddelen op COVID-19. Gebu. 2020;2020(54);29-32.

Auteurs

  • dr Feikje van Stiphout, internist en klinisch farmacoloog i.o.
  • dr Lisanne L. Krens, ziekenhuisapotheker
  • dr Maja Bulatović-Ćalasan, internist en klinisch farmacoloog i.o.
  • dr Tessa M. Bosch, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog