Geen plaats voor antipsychotica bij delier in het ziekenhuis?

Het klinisch beeld van delier

Een delier is een indrukwekkend ziektebeeld voor patiënt en direct betrokkenen, zeker als de patiënt is opgenomen in een ziekenhuis en in het bijzonder op de intensive care (IC). Het treedt acuut op met wisselende intensiteit, het verlengt de opnametijd in het ziekenhuis en heeft soms levensbedreigende gevolgen.² Het treft voornamelijk oudere patiënten. Een delier wordt gekenmerkt door stoornissen in aandacht en bewustzijn, verandering van cognitie en waarneemstoornissen met de mogelijkheid van paranoïde wanen of hallucinaties, door de omgeving waargenomen als (plots) veranderd of verward gedrag.³  Belangrijke disponerende factoren zijn ziekenhuisopname, infectie, koorts, dehydratie, slecht gehoor of visus, verminderde cognitieve functie en slaapdeprivatie, immobilisatie, gebruik van psychofarmaca en een delier in de voorgeschiedenis.⁴

Antipsychotica controversieel bij preventie en behandeling delier

Antipsychotica, in de psychiatrische praktijk toegepast bij de behandeling van psychoses, worden ook ingezet bij de behandeling van een delier. Van de antipsychotica is alleen haloperidol in Nederland geregistreerd voor de “acute behandeling van delirium wanneer niet-farmacologische behandelingen hebben gefaald”.⁵ Het behandelen van een delier met antipsychotica is gebaseerd op controversiële onderzoeksresultaten.² Eerder berichtte het Ge-Bu over het ontbreken van bewijs om met haloperidol een delier te voorkomen bij ernstig zieke patiënten opgenomen op een IC en over het niet werkzaam zijn van haloperidol bij het behandelen van een delier bij terminale patiënten opgenomen in een hospice.^{6, 7}

Delier in het ziekenhuis: haloperidol toch vaak eerste keus

Haloperidol wordt al meer dan 40 jaar toegepast bij de behandeling van een delier van in het ziekenhuis opgenomen patiënten en in het bijzonder indien opgenomen op een IC.^{1, 8} Ter illustratie, in een internationaal onderzoek onder 1.521 intensivisten rapporteert 65% van hen dat zij een delier op de IC behandelen met haloperidol (een klassiek antipsychoticum). Van hen rapporteerde 53% dat zij dit deden met een atypisch antipsychoticum als eerste keus of als haloperidol niet effectief bleek.⁸ Het is daarmee relevant om te weten of een behandeling met antipsychotica werkzaam is bij patiënten met een delier die zijn opgenomen in het ziekenhuis. Dit is nog meer van belang omdat deze medicamenteuze behandeling een duidelijke plaats heeft in nationale en internationale richtlijnen.

Geen verschil tussen haloperidol en placebo

In een recent verschenen RCT was bij patiënten behandeld met haloperidol het aantal dagen (mediaan) zonder delier of coma 7,9 (95%BI=4,4 – 9,6). Patiënten werden 2 weken gevolgd. Het aantal dagen zonder delier of coma was voor hen die met placebo behandeld waren 8,5 (5,6 – 9,9). De odds-ratio voor een gunstig effect van haloperidol met placebo als referentie was 0,88 (0,64 – 1,21). Een niet-significante odds ratio van 1,04 (0,73 – 1,48) gold eveneens ten opzichte van het ook onderzochte atypische antipsychoticum ziprasidon. Er werd geen significantie gevonden voor alle onderzochte secundaire uitkomstmaten, zoals overleving na 30 en 90 dagen en tijd tot ontslag van de IC.

Onderzoeksopzet

In een Amerikaans gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd voor de behandeling van een delier op de IC haloperidol vergeleken met placebo en met het atypische antipsychoticum ziprasidon.¹ Omdat ziprasidon in Nederland niet verkrijgbaar is, zullen bevindingen betreffende dit middel alleen zijdelings aan de orde komen. In het onderzoek ontvingen op de IC opgenomen patiënten intraveneus de onderzoeksmedicatie als bij hen tijdens de opname een delier werd vastgesteld volgens een gevalideerde classificatiemethode. Patiënten van 70 jaar en jonger ontvingen 2,5 mg haloperidol in 0,5 ml, ouder dan 70 jaar 1,25 mg per 0,25 ml, om 10 en 22 uur. Placebobehandeling was 0,5 of 0,25 ml fysiologisch zout. Zo nodig mocht de dosis verdubbeld worden tot maximaal 20 mg per dag in twee doses van 10 mg. De primaire uitkomstmaat voor het effect was het aantal dagen zonder delier of coma gedurende 2 weken follow-up. Secundaire uitkomstmaten waren duur van delier, tijd tot detubatie, succesvol ontslag van de IC, IC-heropname, overleving na 30 en 90 dagen en de eindpunten voor veiligheid (incidentie van torsade de pointes en het maligne neurolepticasyndroom, de ernst van extrapiramidale symptomen en excessieve sedatie). De hypothese was dat haloperidol of ziprasidon de duur van een delier zou verkorten in vergelijking met placebo (superioriteitsonderzoeksdesign). 

Bijwerkingen

Excessieve sedatie volgens de gevalideerde Richmond Agitation-Sedation Scale¹⁰ kwam als bijwerking in de haloperidolgroep even vaak voor als in de placebogroep, in ongeveer 11% van de gevallen. Een verlengd QT_c-interval kwam in beide groepen bij 1% voor. In de groep behandeld met het atypische antipsychoticum was dit bij 2%. Er trad bij twee patiënten in de haloperidolgroep een torsade de pointes op, maar geen van beide patiënten gebruikte haloperidol in de 4 dagen vóór de hartritmestoornis. In de haloperidolgroep werd 1 patiënt uit het onderzoek teruggetrokken in verband met een verdenking op een maligne neurolepticumsyndroom (kon later niet bevestigd worden) en 1 patiënt in verband met dystonie. In alle groepen moest 1 patiënt stoppen in verband met extrapiramidale symptomen.

Beschouwing van de RCT door de auteurs

De auteurs vonden twee vergelijkbare studies met kleinere patiëntaantallen. Ook hierin verschilden haloperidol en placebo niet wat betreft het aantal dagen zonder delier of coma.^{11, 12} Voor het ontbreken van een effect hebben de auteurs een mogelijke verklaring. Antipsychotica zouden door blokkering van dopamine-activiteit niet goed aangrijpen op het ontstaansmechanisme van deze hersendysfunctie. Het ontstaansmechanisme van een delier (op de IC) is multifactorieel en meer dan een verhoogde dopamine-activiteit. In het onderzoek is ervoor gekozen om 2 dagen of meer zonder delier of coma als klinisch relevant te beschouwen. De auteurs noemen deze op zich arbitraire grens een mogelijke beperking van het onderzoek. Dat geldt mogelijk ook voor een de tekortschietende maximale dagdosis van 20 mg haloperidol, ondanks dat deze dosis volgens de auteurs al relatief hoog is.

Geen bewijs voor primaire uitkomst, wel bewijs voor géén-werkzaamheid andere uitkomsten

De Cochrane-auteurs van een systematisch literatuur onderzoek concluderen dat zij geen data hebben kunnen vinden voor bewijs dat antipsychotica de duur van een delier verminderen bij in het ziekenhuis opgenomen delirante patiënten.² Duur van het delier was de primaire uitkomstmaat. Op basis van de analyse van het risico op bias vonden zij laag gekwalificeerd bewijs voor het ontbreken van werkzaamheid van antipsychotica, inclusief haloperidol, wat betreft verminderen van de ernst van een delier, kans op verdwijnen van het delier, risico op overlijden en optreden van bijwerkingen. Dit gold ook als haloperidol vergeleken werd met atypische antipsychotica. De auteurs pleiten voor meer goed uitgevoerde gerandomiseerde onderzoeken. Ze noemen als voorbeeld het placebogecontroleerde onderzoek, dat recent in het Ge-Bu werd besproken.⁷ In dit onderzoek werd geen bewijs van werkzaamheid gevonden voor haloperidol bij delirante terminale patiënten opgenomen in een hospice.¹³

Onderzoeksopzet Cochrane-onderzoek 

Na een systematisch literatuuronderzoek van de literatuur werden de onderzoeksresultaten verzameld van gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van antipsychotica bij volwassen patiënten die tijdens een ziekenhuisopname een delier kregen.² Patiënten opgenomen op een IC werden uitgesloten. Het primaire doel van dit onderzoek was het vaststellen van de werkzaamheid van antipsychotica bij het beperken van de duur van het delier. Hierbij werd gezocht naar onderzoeken waarin haloperidol vergeleken werd met placebo of met geneesmiddelen niet-geregistreerd als antipsychoticum. Dit konden benzodiazepines, cholinesteraseremmers, melatonine of opiaten zijn. De auteurs beschouwden deze laatste middelen als therapeutisch inert en als ‘placebo’. Secundaire doelen waren onder meer effect van haloperidol op delierernst, verdwijnen van het delier, sterfte en het optreden van bijwerkingen. Omdat artsen ook vaak atypische antipsychotica voorschrijven bij de behandeling van een delier werden ook onderzoeken ingesloten waarin klassieke met atypische antipsychotica werden vergeleken. Van elke studie werd het risico op bias bepaald op basis van de Cochrane-criteria. Deze criteria bevatten items als randomisatieprocedure, blindering en risico op selectie- of publicatiebias.¹⁴

Selectie en beoordeling van de literatuur

Na een zoekactie in de literatuur werden 132 artikelen geselecteerd op basis van titel en abstract, die beoordeeld werden op de aan- en afwezigheid van de van tevoren opgestelde insluit- en exclusiecriteria. Na lezing hiervan bleven 9 artikelen over voor verdere analyses. In 4 artikelen kon de werkzaamheid van haloperidol 2x en die van quetiapine 1x onderzocht worden ten opzichte van placebo, en haloperidol 1x ten opzichte van lorazepam en 1x ten opzichte van chloorpromazine, waarbij deze beide laatste middelen als therapeutisch inert werden beschouwd. Op basis van 7 artikelen werd de werkzaamheid van haloperidol vergeleken met atypische antipsychotica, 3x met risperidon, 3x met quetiapine en 2x met olanzapine. De verdeling van de 727 onderzochte patiënten over de verschillende onderzoeken liep uiteen van 24 tot 247 patiënten per onderzoek. Er werden geen artikelen gevonden met onderzoek naar het effect van antipsychotica op de duur van het delier ten opzichte van placebo, het primaire onderzoeksdoel van deze literatuurstudie. Ook voor de secundaire uitkomsten duur van ziekenhuisopname, verblijfplaats na ontslag en gezondheid gerelateerde levenskwaliteit werden geen onderzoeken gevonden. Voor de overige secundaire uitkomstmaten werden wel onderzoeken gevonden. Voor geen van deze secundaire uitkomsten werd een statistisch significant effect aangetoond (tabel 1).  Dit gold ook voor gevonden bijwerkingen. 

Tabel 1. Resultaten Cochrane meta-analyse: antipsychotica bij  ziekenhuispatiënten (niet IC) geen effect op de delierernst, verdwijnen delier, overlijden en bijwerkingen.

AP = aantal patiënten behandeld met een antipsychoticum; Geen AP = aantal patiënten niet behandeld met een antipsychoticum; AAP = aantal patiënten behandeld met een atypisch antipsychoticum; HAP = aantal patiënten behandeld met haloperidol; Verschil = gemiddeld verschil; Risico = relatief risico; 95% BI = 95% betrouwbaarheidsinterval; NS = statistisch niet-significant.

Beschouwing besproken studies

Voor patiënten met een delier op de IC wordt in het eerst besproken onderzoek geen bewijs gevonden dat haloperidol de duur van het delier verkort, ook niet als een relatief hoge maximale dagdosis van 20 mg nodig was.¹ In Nederland is haloperidol voor de behandeling van een acuut delier geregistreerd tot een maximale dagdosis van 10 mg.¹⁵ Geen bewijs voor werkzaamheid geldt waarschijnlijk ook voor atypische antipsychotica, hoewel dat alleen aangetoond werd voor het niet in Nederland beschikbare ziprasidon. Voor patiënten met een delier in een ziekenhuis (niet op de IC) is na een systematisch onderzoek van de literatuur geen bewijs te vinden voor een gunstig effect van antipsychotica op de duur van het delier. Dit blijkt uit het tweede besproken onderzoek. Bij dit onderzoek werd wel bewijs van lage kwaliteit gevonden, dat antipsychotica geen effect hebben op de ernst van het delier, op het verminderen van deliersymptomen en op de mortaliteit. Hierbij dient aangetekend te worden dat slechts drie onderzoeken te vinden waren die antipsychotica met placebo vergeleken en twee met non-antipsychotica als controlebehandeling. In het eerste onderzoek viel de excessieve sedatie op in ca. 11% van de gevallen, niet verschillend tussen haloperidol en placebo.¹ Verder kwamen bijwerkingen weinig voor, waarschijnlijk doordat patiënten met een delier relatief kort worden behandeld in vergelijking met patiënten met een psychose.

Ontbreken van werkzaamheid haloperidol te verwachten?

Antipsychotica werden ontwikkeld voor de psychiatrische praktijk voor de behandeling van psychoses met hallucinaties en wanen. Het werkingsmechanisme berust daarbij onder meer op blokkering van centrale dopaminereceptoren. Een delier, multifactorieel bepaald, is een ander ziektebeeld dan een psychose. Het is daarom, ook volgens de auteurs van de eerst besproken studie, te verwachten dat antipsychotica niet of minder werkzaam zijn bij een delier in vergelijking met psychoses. Onderzoek naar de werkzaamheid van haloperidol bij een delier in de eerste lijn ontbreekt, maar het is waarschijnlijk dat het ontbreken van bewijs van werkzaamheid in de tweede lijn ook zal gelden voor ernstig zieke delirante patiënten in de eerste lijn. Terminale patiënten met een delier opgenomen in een hospice, die redelijk vergelijkbaar zijn met terminale patiënten in de eerste lijn, merkten van haloperidol geen effect en mogelijk zelfs een averechts effect.^{7, 13}

Richtlijnen blijven haloperidol adviseren

Nederlandse richtlijnen adviseren antipsychotica, in het bijzonder haloperidol, bij de behandeling van een delier, nadat conservatieve maatregelen falen of bij ernstige agitatie. Een aanbeveling om nog terughoudender te zijn of deze middelen helemaal achterwege te laten is verdedigbaar zolang betrouwbaar bewijs van werkzaamheid ontbreekt. Op basis van de hier besproken onderzoeken geldt dat zeker voor in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Eerder werd in het Ge-Bu gepleit om de Nederlandse richtlijnen, die aanbevelingen doen over de behandeling van een delier, aan te scherpen wat betreft het therapeutisch gebruik van antipsychotica.⁷ De Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie heeft haar richtlijn delier sinds 2004 niet meer aangepast, maar accordeerde, net als de Nederlandse Internisten Vereniging, de Nederlandse Orthopaedische Vereniging, de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde en de Nederlandse Vereniging voor Neurologie, de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie uit 2013.¹⁶ De overige richtlijnen dateren uit 2010 en 2014.^{17, 18, 19} Het is tijd voor actualisering van deze richtlijnen op basis van de hier en eerder in het Ge-Bu beschreven onderzoeken met als doel het gebruik van antipsychotica bij het behandelen van een delier achterwege te laten of in elk geval tot een minimum te beperken.

Geef geen antipsychotica bij delier. Wat dan wel?

Antipsychotica lijken delirante patiënten weinig goed te doen. Op basis van het beschikbare bewijs dient daarom het gebruik ervan bij een delier, in elk geval in het ziekenhuis, liever vermeden te worden. Dat geldt ook voor de IC. Voor niet-medicamenteuze maatregelen bestaat overigens ook geen bewijs van werkzaamheid als een delier in een ziekenhuis eenmaal is opgetreden.²⁰ Er is wel enig bewijs dat een gecombineerde interventie met niet-medicamenteuze maatregelen als fysiotherapie, cognitieve stimulatie, goed gehoor en visus, aangepaste voeding, voorkomen van dehydratie, stimuleren juist slaappatroon en snelle mobilisatie een delier in het ziekenhuis kan voorkomen.^{20, 21, 22, 23} Maximale inzet hierop lijkt daarmee voor in het ziekenhuis opgenomen patiënten vooralsnog de enige bewezen nuttige interventie bij dit indrukwekkende, niet risicoloze, maar gelukkig vaak wel reversibele ziektebeeld.