Geen melatonine bij primaire slaapstoornissen

10 jaar geleden concludeerde het Ge-Bu: ''De werkzaamheid van melatonine met gereguleerde afgifte (mga) is erg beperkt en alleen aangetoond in placebogecontroleerd onderzoek''. Melatonine was al langer als zelfzorgmiddel op de markt maar was op dat moment net geregistreerd als receptgeneesmiddel voor primaire slaapstoornissen (tablet mga 2 mg). Dat melatonine indertijd voor deze toepassing werd geregistreerd, kwam vooral doordat de onderzoeken die een negatief effect lieten zien (het merendeel van de onderzoeken) niet werden gepubliceerd.¹ In de afgelopen 10 jaar is er geen onderzoek verschenen dat aanleiding geeft de conclusie over melatonine te herzien. Uit nieuw onderzoek blijkt dat de slaaplatentietijd (tijd nodig om in slaap te vallen) en de totale slaaptijd nauwelijks worden verbeterd door melatonine. 

Dit artikel beschrijft het wetenschappelijke onderzoek dat na 2009 verscheen over melatonine mga bij primaire slaapstoornissen. De toepassing van melatonine als secundair slaapmiddel bij speciale patiëntgroepen en het gebruik ter behandeling van een jetlag vallen buiten de scope van dit artikel.

Ook richtlijnen geven een negatief advies

De richtlijn voor Nederlandse huisartsen, de NHG-Standaard Slaapproblemen en slaapmiddelen, het Farmacotherapeutisch Kompas van het Zorginstituut Nederland en de Europese richtlijn voor de diagnose en behandeling van slaapstoornissen van de European Sleep Research Society adviseren om geen melatonine voor te schrijven bij primaire slaapstoornissen.^2,3,4. Opmerkelijk is dat een Brits consensusverklaring dit nog wel doet.⁵

De vraag is of er na 2009 nieuw bewijs is gepubliceerd dat de werkzaamheid van melatonine aantoont, als het toegepast wordt als slaapmedicatie bij primaire slaapstoornissen. Er is de afgelopen 10 jaar veel over melatonine gepubliceerd. Recent is zelfs een zogenaamde ‘umbrella-review’ verschenen. In umbrella-reviews worden meerdere systematische reviews en meta-analyses van gerandomiseerde onderzoeken samengenomen.⁶ Slechts een klein gedeelte van de onderzoeken in de umbrella-review gaat over gebruik van melatonine bij patiënten met primaire slapeloosheid. De meeste onderzoeken gaan over melatonine als slaapmiddel bij speciale patiëntengroepen, zoals patiënten met autisme, IC- en operatiepatiënten, patiënten met eczeem en over melatonine als middel dat het slaapritme hersteld bij jetlag. Uiteindelijk bleef één gerandomiseerd onderzoek^7,8 en één meta-analyse van vijf gerandomiseerde onderzoeken uit de periode 2001-2011 over.⁹

RCT: 8 minuten eerder in slaap

Een gesponsorde gerandomiseerde placebogecontroleerde dubbelblinde studie onderzocht in hoeverre leeftijd en endogene productie van melatonine (gemeten als metaboliet in urine) de effectiviteit en de veiligheid van melatonine met verlengde afgifte bij primaire slapeloosheid beïnvloeden.^7,8 Het primaire eindpunt was de slaaplatentietijd na 3 weken behandeling. De patiënten werden daarna nog tot 26 weken gevolgd. De studiepopulatie bestond uit mannen en vrouwen van 18 tot 80 jaar met primaire slapeloosheid.

Studieopzet

De proefpersonen kregen de eerste 2 weken enkelblind een placebo (een zogenoemde 'run-in'-periode). Na een 1 op 1 randomisatie in een melatonine- en een placebogroep volgde een behandelperiode van 3 weken. De dosering was één tablet melatonine 2 mg (Circadin®) 1 tot 2 uur voor het slapen. Daarna volgde een verlenging van het onderzoek tot 26 weken. De proefpersonen met melatonine continueerden in deze periode hun behandeling. De proefpersonen van de placebogroep werden 1 op 1 gerandomiseerd in een melatonine- en een placebogroep. Na 26 weken was er voor alle proefpersonen een 2 weken durende 'run-out’-periode waarin allen placebo kregen. Gegevens over slaapparameters werden verzameld via een door de patiënt bijgehouden dagboek.

Resultaten

Na 3 weken behandeling werd een klein maar statistisch significant verschil in vermindering van de slaaplatentietijd gevonden in de leeftijdsgroep 55 tot 80 jaar. Bij melatonine was de slaaplatentietijd ten opzichte van placebo met 7,8 minuten (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,6 tot 14,1) méér verkort. De slaaplatentietijd was vóór behandeling respectievelijk 75,1 en 69,9 minuten. De normale slaaplatentietijd voor gezonde volwassenen is 15 minuten.² Voor de totale populatie (n = 722) en voor de populatie van 18 tot 54 jaar (n = 144) was het verschil tussen melatonine en placebo niet significant. Ook was er geen significant verschil tussen de patiënten met hoge of lage excretie van de melatoninemetaboliet 6-SMT.

Na 26 weken was de slaaplatentietijd voor melatonine 8,0 minuten (95%BI 3,7 tot 12,4) méér verminderd ten opzichte van placebo in de leeftijdsgroep 55 tot 80 jaar. Voor de totale populatie was het verschil ook statistisch significant namelijk 6 minuten (95%BI 2,1 tot 10,0). Voor de leeftijdsgroep 18 tot 54 jaar was het verschil niet significant.

Als secundaire uitkomst is ook de totale slaaptijd dagelijks gemeten met dagboek. Ook hier is het verschil tussen melatonine en placebo alleen bij de 55-80 jarigen significant: 0,15 uur (95%BI 0,0 tot 0,31). Dit is ook het geval voor de extensieperiode: 0,13 uur (95%BI 0,01 tot 0,28).

Conclusie

Melatonine geeft bij oudere patiënten van 55 tot 80 jaar een kleine vermindering van de slaaplatentietijd en een geringe toename van de totale slaaptijd. Het betreft een niet-klinisch relevante vermindering met bovendien grote individuele spreiding. Er is geen verband aangetoond met de mate van excretie van de metaboliet van melatonine. 

Meta-analyse: slechts 5 minuten eerder in slaap

Recent is een meta-analyse van de effecten van melatonine bij primaire slapeloosheid van volwassenen gepubliceerd.⁹ Het primaire eindpunt was slaaplatentietijd. Inclusiecriteria voor de onderzoeken waren: gerandomiseerd onderzoek, enkel- of dubbelblind, cross-over of parallel en tussen 1990 en 2015 gepubliceerd. Uiteindelijk werd een vijftal studies ingesloten, waaronder het bovengenoemde onderzoek.^7,8 In de onderzoeken werden zowel formuleringen met gereguleerde afgifte als gewone melatonine toegepast. Met kwantitatieve analyse werd een klein maar statistisch significant verschil in slaaplatentietijd gevonden tussen melatonine en placebo: -5,1 minuten (95%BI -8,5 tot -1,6). Er werd geen significante heterogeniteit gevonden tussen de studies. De aantallen proefpersonen per studie waren over het algemeen klein en varieerden tussen 40 en 791. Het totaal aantal proefpersonen was 1.022.

Uit een systematische review blijkt dat bijwerkingen over het algemeen voorbijgaand en niet ernstig van aard zijn en makkelijk op te lossen.¹⁰ In deze review werden artikelen ingesloten indien het orale toediening betrof met statistische analyse van de bijwerkingen conform de ‘CONSORT Extension for Harms’.¹¹

Van de 50 onderzochte artikelen meldden er 24 tenminste één statistisch significante bijwerking in vergelijking met placebo. Bijwerkingen waren over het algemeen voorbijgaand en van niet-ernstige aard. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren: vermoeidheid, stemmingsverandering en verminderde psychomotorische en neurocognitieve prestaties. In enkele studies werden bijwerkingen gerelateerd aan het endocriene systeem (reproductieve parameters, glucosemetabolisme) en cardiovasculair (bloeddruk en hartslag) gemeld. De meeste bijwerkingen kunnen volgens de auteurs gemakkelijk worden vermeden door te doseren conform het natuurlijke circadiane ritme (zie Achtergrondinformatie). 

Primaire slaapstoornis

Voor primaire slaapstoornis is in Nederland slechts één melatoninetablet van 2 mg met gereguleerde afgifte geregistreerd. Het betreft Circadin® en heeft als officiële indicatie: ‘monotherapie voor kortdurende behandeling van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire insomnia, die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit’. Circadin® is alleen op voorschrift van een arts verkrijgbaar.¹²

Registraties voor andere indicaties

Slenyto® tabletten met gereguleerde afgifte van 1 en 5 mg zijn geregistreerd voor de behandeling van slapeloosheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met autismespectrumstoornis en/of Smith-Magenis-syndroom, wanneer slaaphygiënische maatregelen onvoldoende zijn gebleken. Ook Slenyto® tabletten zijn alleen verkrijgbaar op voorschrift van een arts. Daarnaast zijn nog enkele merken ‘gewone tabletten’ geregistreerd, met als indicatie kortdurende behandeling van jetlag bij volwassenen, zoals Davitamon Melatonine, Melatonine DMB, Melatonine Tiofarm en Nytol Melatonine tabletten van 1, 3 en 5 mg en Melatonine Clinigen, Melatonine Orifarm, Melatonine Pharma Nord tabletten van 3 mg. Deze preparaten met als indicatie jetlag zijn als zelfzorgmiddel via de apotheek of drogist verkrijgbaar.¹²

Voedingssupplementen

Ook zijn talloze orale melatoninepreparaten als voedingssupplement op de markt, met doseereenheden variërend van 0,1 tot 5 mg. Deze producten vallen niet onder de geneesmiddelenwet maar alleen onder de warenwet. Deze producten zijn op dit moment gewoon te koop via onder meer drogist of supermarkt. De Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd heeft echter het standpunt dat melatonine bevattende preparaten met meer dan 0,3 mg als geneesmiddel moeten worden beschouwd en derhalve niet als voedingssupplement zijn toegestaan. De inspectie geeft aan het toezicht hierop te intensiveren.¹³ Er zijn echter aanwijzingen dat precieze melatoninegehaltes in voedingssupplementen onzeker zijn. Een recent onderzoek in de Verenigde Staten laat zien dat in veel van de daar onderzochte voedingssupplementen gehaltes zijn gevonden die -83% tot 478% afwijken van de aangegeven hoeveelheid melatonine.¹⁴

Slaaplatentietijd

Slaaplatentietijd (‘sleep onset latency’) is de tijd verstreken tussen het moment dat de patiënt probeert in slaap te vallen tot de tijd dat hij ook echt in slaap valt (gemeten in minuten). Belangrijk is dat de patiënt op de gebruikelijke tijd gaat slapen om te voorkomen dat de latentietijd te hoog (bij te vroeg gaan slapen) of te laag (bij te laat gaan slapen) uitvalt. De normale slaaplatentietijd is 15 minuten.²

Melatonine is een lichaamseigen hormoon

Melatonine is een lichaamseigen hormoon dat door de epifyse wordt geproduceerd. Fysiologisch neemt de melatonineafgifte toe na het invallen van de duisternis, met een piek tussen 2 en 4 uur ’s nachts. Gedurende de tweede helft van de nacht neemt de melatonineafgifte weer af. Melatonine wordt in verband gebracht met de regulering van het dag-/nachtritme en het synchroniseren van de dag-/nachtcyclus. Het wordt ook in verband gebracht met een hypnotisch effect en een verhoogde slaapneiging.¹⁵ Er zijn aanwijzingen dat de melatonineproductie bij het ouder worden afneemt.¹⁶

Circadiaan ritme

De endogene melatonineproductie, die het mogelijk maakt in slaap te vallen, volgt een 24-uurs ritme: circadiaan ritme. De endogene melatonineproductie komt op gang onder invloed van schemering rond 21.00 uur: ‘dim light melatonin onset’ (DLMO). De topspiegel wordt zo'n 5 uur later bereikt. Exogeen melatonine zou het slaap-waakritme kunnen verschuiven. De richting waarin dit gebeurt hangt samen met het tijdstip van inname.¹⁷ In vrijwel alle studies met melatonine wordt het middel 1 à 2 uur voor de slaaptijd ingenomen.⁶ Hierdoor zou de melatoninepiek kunnen verschuiven en het circadiane ritme worden verstoord. Bij formuleringen met gereguleerde afgifte zoals Circadin®, wordt dit afgezwakt door de verlengde Tmax van 3 uur na inname.¹⁵

Melatonine is moeilijk te doseren

Eigenlijk is het niet mogelijk melatonine oraal nauwkeurig te doseren. Dit komt door de lage en individueel variabele biologische beschikbaarheid. Het is niet te voorspellen welke dosis de patiënt in werkelijkheid in het lichaam zal opnemen. Dit maakt het vaststellen van een duidelijke dosis-effectrelatie moeilijk, zo niet onmogelijk. 

Biologische beschikbaarheid is het gedeelte van de toegediende dosis dat onveranderd in de circulatie komt. In het Farmacotherapeutisch Kompas en in de officiële samenvatting van de kenmerken van het product (het SmPC) van Circadin® wordt voor melatonine een orale biologische beschikbaarheid van 15% aangegeven.¹⁵ In een systematische review worden drie onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid vermeld met een gevonden biologische beschikbaarheid van respectievelijk 14,3 en 15,9%, 33% en 1 tot 37% (gemiddeld 15%) met een grote interindividuele variabiliteit in ieder onderzoek.¹⁸ In een recente cross-over studie bij 12 vrijwilligers met 10 mg melatonine intraveneus en oraal toegediend, wordt een mediane biologische beschikbaarheid van 2,5% (1,7-4,7) gevonden.¹⁹ De interindividuele variabiliteit van de biologische beschikbaarheid was in alle studies groot: 50% of meer. Melatonine vertoont een groot ‘first-pass effect’. Na een snelle en vrijwel volledige absorptie uit de darm wordt een groot deel bij eerste passage gemetaboliseerd tot onwerkzame metabolieten. Dit metabolisme vertoont eveneens grote interindividuele variatie. De relatieve verschillen tussen de kleine hoeveelheden die onveranderd de circulatie bereiken zijn daardoor groot. (Bijvoorbeeld: als er bij de ene persoon 96% direct wordt gemetaboliseerd en bij een andere 92% zorgt dit voor een relatief verschil in beschikbaarheid van 100%, nl 4 vs. 8%). 

CYP1A2

Melatonine wordt gemetaboliseerd via het leverenzym CYP1A2, dat een grote interindividuele variatie in activiteit vertoont. Dit is een belangrijke oorzaak van de grote verschillen in de biologische beschikbaarheid. Daarnaast is de activiteit van CYP1A2 afhankelijk van externe factoren. Roken bijvoorbeeld heeft een sterk inducerend effect waardoor de activiteit van CYP1A2 wordt verhoogd. Na het gebruik van coffeïne, dat de CYP1A2 activiteit verlaagd, zijn verhoogde spiegels van melatonine aangetoond.¹⁸

Is er aan het biologische beschikbaarheidsprobleem iets te doen?

Een mogelijkheid om de biologische beschikbaarheid te vergroten, is een andere toedieningsvorm of -weg die het ‘first-pass effect’ omzeilt. Intraveneuze toediening heeft per definitie een biologische beschikbaarheid van 100% maar is weinig praktisch. Andere voorbeelden van alternatieve toedieningswegen zijn transdermaal, nasaal of sublinguaal. Voor melatonine zijn in de literatuur ook diverse alternatieve toedieningsvormen zoals nasale en oromucosale toediening beschreven.²⁰ Het bepalen van bloedspiegels van melatonine en/of de dosering aanpassen zijn andere mogelijkheden.

Melatoninegebruik in Nederland

Er zijn geen exacte cijfers over het gebruik van geregistreerd melatonine of voedingssupplementen met melatonine te vinden. 

Details besproken onderzoek

Wade et al^7,8