Achtergrond. In nationale richtlijnen over cholesterolverlagende therapie in de VS wordt geadviseerd om bij patiënten met een zeer hoog cardiovasculair risico door middel van dosisverhoging en -aanpassing van statinen een streefwaarde van de LDL-cholesterolconcentratie te bereiken van <1,81 mmol/l. Voor patiënten met een hoog risico wordt een streefwaarde van <2,59 mmol/l aangehouden. In de literatuur is een discussie gaande in hoeverre de adviezen in de richtlijnen wetenschappelijk zijn onderbouwd.
Methode. Onderzoekers hebben alle gerandomiseerde onderzoeken, cohortonderzoeken en patiëntcontrole-onderzoeken geselecteerd waarin de onafhankelijke relatie tussen het LDL-cholesterol en belangrijke cardiovasculaire uitkomsten is onderzocht bij patiënten met een LDL-cholesterolconcentratie <3,36 mmol/l.1
Resultaat. Er werden 1.214 artikelen gevonden die mogelijk in aanmerking kwamen voor beoordeling, maar nadere beschouwing hiervan toonde dat geen artikel voldeed aan het hierboven genoemde selectiecriterium. Voor patiënten met LDL-cholesterolconcentraties <3,36 mmol/l vonden de onderzoekers dus geen aanwijzingen uit gerandomiseerd onderzoek (of subgroepanalysen), valide cohortonderzoek of patiëntcontrole-onderzoek dat de mate waarin de LDL-cholesterolconcentratie daalt tijdens therapie met een statine, een onafhankelijke voorspeller is van cardiovasculaire risicoreductie.
De onderzoekers hebben vervolgens de methodologische beperkingen in de artikelen onderzocht. Er bleek geen gerandomiseerd onderzoek te zijn gepubliceerd waarin de onafhankelijke relatie tussen LDL-cholesterolconcentratie en cardiovasculaire uitkomsten is onderzocht. De wel gepubliceerde cohortonderzoeken gebruikten ook gegevens van klinische onderzoeken, maar de auteurs hebben onvoldoende rekening gehouden met diverse verstorende factoren waardoor ze alle (vermijdbare) beperkingen tonen. De resultaten van (ongecontroleerde) observationeel onderzoek kunnen niet als gelijkwaardig worden beschouwd aan die uit gerandomiseerd onderzoek. De beperkingen betreffen onder meer het teveel vertrouwen op geaggregeerde analysen in plaats van individuele analysen, het gebruik maken van analysen waarin andere werkingsmechanismen van statinen worden ontkend, en het onvoldoende rekening houden met bekende 'confounders', zoals het 'gezonde vrijwilliger effect' (waarmee wordt bedoeld dat patiënten die statinen gebruiken een sterk geselecteerde groep zijn van mensen die zeer bewust met hun gezondheid bezig zijn) . Voorts gebruikten deze auteurs vaak dichotome uitkomsten (wel/niet) in plaats van de meer voor de hand liggende continue (waarden op een schaal van laag naar hoog) uitkomsten.
Conclusie onderzoekers. Hoewel er dwingende bewijzen zijn die het empirisch behandelen met statinen van vrijwel alle patiënten met een hoog cardiovasculair risico (ongeacht hun LDL-cholesterolwaarden) ondersteunen, zijn er geen klinische bewijzen dat het bereiken van de in de richtlijnen genoemde (arbitraire) streefwaarden van de LDL-cholesterolconcentratie door middel van dosisverhoging en dosisaanpassingen van statinen een voordeel oplevert voor de patiënt, dan wel veilig is.
Ge-Bu Plaatsbepaling
Er zijn voldoende bewijzen dat het behandelen met statinen van personen met een hoog cardiovasculair risico en reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen een reductie geeft van het aantal cardiovasculaire incidenten, ook bij personen met LDL-cholesterolconcentraties van 2,33-2,59 mmol/l. De onderzoekers vonden geen hard bewijs dat de huidige Amerikaanse richtlijnen over de streefwaarden van LDL-cholesterolconcentratie ondersteunt. Het is onvoldoende duidelijk of men in de praktijk de doseringen moet voorschrijven die in klinische onderzoeken zijn gebruikt of dat men de doseringen individueel moet aanpassen om de streefwaarden te behalen. Dit laatste is in geen enkel gerandomiseerd onderzoek daadwerkelijk toegepast. Dat vereist namelijk ook veel meer klinische vaardigheden, en gaat vaker gepaard met polyfarmacie en met hogere kosten. Het primaire behandeldoel is niet het bereiken van de streefwaarden maar het verlagen van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, terwijl polyfarmacie juist vooral schade toebrengt aan patiënten.
In de richtlijnen wordt aangenomen dat, onafhankelijk van andere risicofactoren, de logaritme van de relatieve risicoreductie van cardiovasculaire incidenten lineair (ofwel constant) is geassocieerd met de LDL-cholesterolconcentratie. Dit staat bekend als de loglineaire LDL-hypothese en deze veronderstelt dat deze lineaire associatie weliswaar geldt voor de relatieve risicoreductie, maar niet voor de absolute risicoreductie. Bij lagere LDL-cholesterolconcentraties zal de te behalen absolute winst steeds kleiner worden en meer geld kosten. Er is echter geen bewijs uit gerandomiseerd onderzoek dat de loglineaire LDL-hypothese juist is.
Sommigen twijfelen eraan of het effect van statinen alleen via cholesterolverlaging tot stand komt of dat er andere mechanismen zijn. Statinen hebben namelijk ook effecten op ontsteking, trombose en oxidatieve processen, de zogenoemde pleiotrope effecten. Het gegeven dat statinen het risico van CVA verminderen, zou ook kunnen worden verklaard door een antitrombotisch effect van statinen of door stabilisatie van de trombotische 'plaque'.
Literatuurreferenties
- Hayward RA, et al. Narrative review: lack of evidence for recommended low-density lipoprotein treatment targets: a solvable problem. Ann Intern Med 2006; 145: 520-530.
