Achtergrond. Nieuwere antihypertensiva dienen te worden vergeleken met de standaard van diuretica en β-blokkers, waarvan de werkzaamheid op harde eindpunten is bewezen. Eventuele verbeteringen zullen veelal zijn beperkt tot, en vooral naar voren komen bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Er is terecht een hele reeks onderzoeken in gang gezet met angiotensine II-antagonisten bij patiënten met een verschillend risicoprofiel. Hieruit komen nieuwe gegevens over losartan naar voren. Losartan is een geneesmiddel dat in 1995 als eerste middel uit de groep van de angiotensine II-antagonisten in Nederland werd geregistreerd. Een belangrijke reden om deze onderzoeken op te zetten, is een reeds oude veronderstelling dat als angiotensine II in overmaat aanwezig is, het behalve een bloeddrukverhoging ook hart- en nierschade kan veroorzaken.1 De angiotensine II-spiegels zijn door gebruik van ACE-remmers verlaagd en door angiotensine II-antagonisten verhoogd.
Methode. In een gerandomiseerd dubbelblind en dubbeldummy onderzoek (het LIFE onderzoek: Losartan Intervention For Endpoint) werden 9.193 patiënten tussen 55 en 80 jaar oud met essentiële hypertensie (160-200/95-115 mm Hg) èn een aangetoonde linkerkamerhypertrofie in twee groepen verdeeld, een tamelijk selecte groep. Wat het risicoprofiel betreft, waren beide groepen goed vergelijkbaar. Deze groepen werden gedurende minstens vier jaar behandeld met losartan (n= 4.605) òf met atenolol (n= 4.588), beide in een dosering van 50 mg, die in veel gevallen in de loop van het onderzoek geleidelijk werd verhoogd naar 100 mg. Zo nodig werd hieraan hydrochloorthiazide (12,5 of 25 mg) of andere geneesmiddelen toegevoegd om een streeftensie <140>2 Vooraf was een subgroep van 1.195 patiënten met diabetes mellitus gedefinieerd die deel uitmaakte van hetzelfde onderzoek.3 Het primaire eindpunt was het optreden van cardiovasculaire mortaliteit, of van een hersen- of hartinfarct.
Resultaat. Van de ingesloten personen volbracht 80% het onderzoek. De bloeddruk daalde gemiddeld met 30,2/16,6 mm Hg in de losartangroep en met 29,1/16,8 mm Hg in de atenololgroep. Een primair cardiovasculair accident (sterfte, beroerte of hartinfarct) deed zich voor bij 508 patiënten in de losartangroep (23,8 per 1.000 patiëntjaren) en bij 588 in de atenololgroep (27,9 per 1.000 patiëntjaren). Deze afname van het absolute risico met 1,8% (NNT=56 gedurende 4 jaar) in de losartangroep was significant, maar werd grotendeels veroorzaakt door een reductie van de frequentie van beroerten. De verschillen in sterfte en hartinfarct waren niet significant. Wèl significante verschillen in vooraf gespecificeerde eindpunten waren: 25% minder nieuwe gevallen van diabetes, minder geneesmiddelengerelateerde bijwerkingen en meer regressie van linkerkamerhypertrofie in de losartangroep dan met atenolol.
In de aparte analyse van de 1.195 hypertensiepatiënten met diabetes uit dezelfde cohort met een inherent hoger achtergrondrisico waren de uitkomsten ten gunste van losartan indrukwekkender.3 Een primair cardiovasculair accident (CVA) kwam voor bij 103 patiënten in de losartangroep (n=586) en bij 139 in de atenololgroep (n=609), een significante reductie van het absolute risico van 5,3%, oftewel een NNT van 19. Andere verschillen in eindpunten waren: 39% lagere totale sterfte, 37% lagere sterfte en 40% minder ziekenhuisopname wegens hartfalen in de losartangroep vergeleken met de atenololgroep. Of de gunstigere uitkomsten in de losartangroep bij hypertensiepatiënten met diabetes kunnen worden toegeschreven aan het kleine verschil (-2 mm Hg) in de gemiddeld bereikte systolische bloeddruk, valt te betwijfelen.
Conclusie onderzoekers. Vergeleken met atenolol voorkomt losartan bij patiënten met hypertensie en, op het ECG al zichtbare linkerkamerhypertrofie, meer cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, die is gedefinieerd als een samengesteld eindpunt van overlijden en myocardinfarct. Vergeleken met atenolol is de reductie in bloeddruk gelijk, en heeft losartan minder bijwerkingen. Bij patiënten met diabetes, verlaagt losartan ook de kans op mortaliteit meer dan atenolol. De gunstigere werking van losartan lijkt niet alleen het gevolg van de bereikte bloeddrukverlaging: het licht verhoogde risico van manifest worden van diabetes bij gebruik van atenolol wordt toegeschreven aan de verminderde insulinegevoeligheid door β-blokkade.
Plaatsbepaling
Bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, onder meer blijkend uit een linkerkamerhypertrofie op het ECG, biedt behandeling met losartan een gering voordeel boven behandeling met atenolol. Het is vooralsnog onbekend of dit voordeel ook tot uiting komt bij de grotere patiëntengroep met een licht verhoogd cardiovasculair risico, of bij patiënten behandeld met diuretica. Ook blijft de vraag onbeantwoord, welke vorm van remming/blokkering van het renine-angiotensine-systeem bij de behandeling van hypertensie is te verkiezen. Een precieze plaatsbepaling van angiotensine II-antagonisten kan dan ook nog niet worden gegeven zonder gegevens uit een directe vergelijking met ACE-remmers.
Momenteel zijn meerdere onderzoeken over vermindering van cardiovasculaire complicaties toe aan hun afrondingsfase. De resultaten van deze onderzoeken zullen nauwkeurig moeten worden afgewogen om tot aanpassing van de richtlijnen te leiden.
<hr />
Literatuurreferenties
1. Gavras H, et al. Acute renal failure, tubular necrosis, and myocardial infarction induced in the rabbit by intravenous angiotensin II. Lancet 1971; 2: 19-22.
2. Dahlöf B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
3. Lindholm LH, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-1010.
