Foliumzuur en preventie van aangeboren afwijkingen




Werkingsmechanisme.  Foliumzuur ofwel vitamine B11, wordt in het lichaam gereduceerd tot tetrahydrofoliumzuur, dat een co-enzym is bij diverse metabole processen waaronder de synthese van purine- en pyrimidinenucleotiden en daarmee bij de synthese van DNA.4 Foliumzuur is ook betrokken bij de omzettingen van sommige aminozuren, zoals de vorming van methionine uit homocysteïne. Voorts is het betrokken bij de opbouw en afbraak van eiwitten. Foliumzuur is derhalve noodzakelijk voor de groei. Foliumzuur heeft vooral een functie bij de overdracht van methyl-, hydroxymethyl- en formylgroepen.

Pathofysiologie. 
Foliumzuurdeficiëntie ontstaat bij onvoldoende inname (dieet) en bij malabsorbtie ('spruw'). Bij toegenomen verbruik (zwangerschap) of als de activiteit van foliumzuur wordt tegengewerkt bij gebruik van foliumzuurantagonisten, is het risico van foliumzuurdeficiëntie verhoogd.
Als de neurale buis niet sluit tijdens de eerste vier weken van de embryonale ontwikkeling, kunnen diverse ernstige aangeboren afwijkingen ontstaan waarvan anencefalie en spina bifida de belangrijkste zijn. Het spectrum van spina bifida is breed, variërend van spina bifida occulta waarbij zelden neurologische afwijkingen voorkomen, tot meningokele of meningomyelokele. De oorzaak van het niet sluiten van de neurale buis is onvoldoende bekend. Bij een beperkt deel van de blanke populatie is sprake van een genetisch defect in het methyleentetrahydrofoliumzuurreductase-gen. Het is niet bekend hoe foliumzuur beschermt tegen neuraalbuisdefecten.4 Circa 60-70% van neuraalbuisdefecten kan worden voorkomen door gebruik van foliumzuur.

Voedingsmiddelen en inname.
  Foliumzuur en folaten bevinden zich in geconjugeerde vorm in plantaardige en dierlijke voedingsmiddelen, en vooral in lever, asperges, spinazie, volkorenproducten en peulvruchten. Gemiddeld wordt dagelijks 50-200 µg met de voeding ingenomen. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid foliumzuur voor volwassenen in Nederland bedraagt 200-300 µg, maar voor zwangeren is 400-600 µg gewenst. In het lichaam is nauwelijks een foliumzuurvoorraad aanwezig, waardoor bij onvoldoende opname of toegenomen verbruik snel foliumzuurdeficiëntie kan ontstaan.

Voor preventie van eerste gevallen van neuraalbuisdefect wordt geadviseerd periconceptioneel foliumzuur 0,5 mg te gebruiken. 

In Nederland heeft het kabinet in 1995 de restauratie van voedingsmiddelen goedgekeurd waarbij men verliezen compenseert, die zijn ontstaan door de bereiding. Verrijking van voedingsmiddelen met onder meer foliumzuur is medio 2001 door de minister van Volksgezondheid afgewezen. Herijking van dit besluit is nog niet aan de orde. Uit een gerandomiseerd onderzoek is gebleken dat extra inname van foliumzuur met folaten die van nature in voeding voorkomen of een dieetadvies niet effectief zijn bij het vergroten van de foliumzuurinname (Gebu 1996; 30: 111).
Terwijl voor de preventie van eerste gevallen van neuraalbuisdefect 0,5 mg foliumzuur wordt aanbevolen, wordt voor de preventie van herhaling van neuraalbuisdefect 5 mg geadviseerd.

Preparaten. 
Foliumzuur is beschikbaar in tabletten van 0,5 en 5 mg. Daarnaast is foliumzuur verwerkt in multivitaminepreparaten. Dergelijke tabletten of capsules bevatten veelal zo'n tweemaal de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid van 200 µg.

 



Bijwerkingen.  In de 1B-tekst van foliumzuur is opgenomen dat langdurig gebruik van een dosering >5 mg per dag door patiënten met epilepsie kan leiden tot een toename van insulten.10

Interacties.
  Foliumzuur dient niet gelijktijdig met sulfasalazine te worden ingenomen (Gebu 1997; 31: 36-37). Van de foliumzuurantagonisten valt geen klinisch relevante interactie met foliumzuur te verwachten, met uitzondering van methotrexaat. Dat laatste middel is echter al gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap. Op theoretische gronden is het mogelijk dat bij langdurig gebruik van foliumzuurantagonisten foliumzuurdepletie optreedt. Dat is vooral relevant als er al een latente foliumzuurdeficiëntie bestaat bijvoorbeeld door een slechte voeding. In dat geval is extra foliumzuur van belang. Dat geldt ook voor vrouwen die anti-epileptica gebruiken, omdat foliumzuur mogelijk het risico van aangeboren afwijkingen kan verkleinen (Gebu 2003; 37: 54).

 



Gebruik van foliumzuur in andere landen.  Naast de hierboven beschreven meta-analyse verscheen in het voorjaar van 2004 ook een overzichtsartikel waarin alle onderzoeken naar het gebruik van foliumzuur in kaart worden gebracht.15 In totaal worden 52 onderzoeken besproken, en wordt er geconcludeerd dat in de verschillende onderzoeken het periconceptionele gebruik van foliumzuur varieert van 0,5-52%. Deels is deze forse spreiding te verklaren door de manier waarop is gemeten. In dit overzicht wordt wel duidelijk welke factoren voorspellend zijn voor een laag gebruik van foliumzuur: lage opleiding, het hebben van een immigrantenstatus, jonge maternale leeftijd, niet-geplande zwangerschap en het niet hebben van een partner. Onder de 52 onderzoeken waren er vier die de effecten van een foliumzuurcampagne in drie landen evalueerden. Het betrof campagnes in Engeland, Australië en Nederland. Alhoewel het gebruik van foliumzuur na de campagne duidelijk was toegenomen, kwam dit percentage in geen van de landen boven de 50%.

Adviezen in andere landen.
  De bevindingen dat extra inname van foliumzuur periconceptioneel de kans op neuraalbuisdefect verkleint met 50-70%,1 2 hebben wereldwijd geleid tot aanbevelingen over het gebruik van foliumzuur rond de conceptie. In veel landen is voedsel verrijkt met foliumzuur variërend van 140 tot 240 µg per 100 g graanproduct. In de VS heeft de Food and Drug Administration (FDA) in februari 1996 bepaald dat voedingsproducenten foliumzuur gaan toevoegen aan graanproducten, zoals brood, meel en macaroni. In zowel VS als in Canada is na de voedselverrijking een duidelijke afname waarneembaar van het aantal kinderen dat werd geboren met neuraalbuisdefect.16-18 In China is na een grote interventiecampagne van foliumzuursuppletie ter preventie van neuraalbuisdefect eveneens een duidelijke afname te zien: een afname met 80% in de regio met een hoge prevalentie van neuraalbuisdefect en van 40% in de regio met een lage prevalentie.19 Uit de resultaten van twee recent gepubliceerde onderzoeken komt naar voren dat in veel Europese landen waar alleen aanbevelingen werden gedaan en er geen voedselverrijking plaatsvindt, geen duidelijke afname van het aantal neuraalbuisdefecten aantoonbaar is. De auteurs noemen dit dan ook een gemiste kans en pleiten voor een snelle voedselverrijking en betere implementatie van de aanbevelingen voor supplementen.20 21

 


 Het advies over foliumzuur in Nederland van de Gezondheidsraad dateert uit 1993 en daarin wordt geadviseerd alle vrouwen met kinderwens 0,4 mg foliumzuur te laten gebruiken vanaf 4 weken vóór de conceptie tot en met 8 weken na de conceptie. Het advies is gebaseerd op bestaand bewijs dat foliumzuur de kans op neuraalbuisdefect kan verlagen en omdat vóór week 8 de neurale buis is gesloten, is langer slikken niet nodig.
In 1995 is er een landelijke campagne geweest om het beschermende effect van foliumzuur onder de aandacht van hulpverleners en vrouwen te brengen. Op grond van een rapport van de Gezondheidsraad besloot de minister van Volksgezondheid medio 2001 voedsel niet te verrijken met foliumzuur, maar het bestaande beleid met foliumzuursupplementen voort te zetten en te intensiveren.22 Op dat rapport is de kritiek gekomen dat er aanzienlijk meer mogelijkheden lijken te zijn om de foliumzuurinneming via verrijking van voedingsmiddelen te verbeteren.23 Als basisvoedingsmiddelen die door gehele bevolking kunnen worden gebruikt worden verrijkt met foliumzuur, bestaat er slechts een zeer gering risico van uitlokken van neurologische verschijnselen bij mensen met een vitamine B12-deficiëntie. Vitamine B12-deficiëntie zal vermoedelijk alleen bij 50-plussers voorkomen. Bovendien kunnen de symptomen van het optreden ervan snel worden onderkend. 
   
Iedere twee jaar wordt er in Noord-Nederland door onder meer EUROCAT ('European Congenital Anomalies and Twins'-registratie aangeboren afwijkingen) een dwarsdoorsnede-onderzoek onder zwangere vrouwen uitgevoerd om de kennis en het gebruik van foliumzuur te evalueren.24 Uit de meting van 2000 bleek dat 36% van de zwangeren foliumzuur in de hele aanbevolen periode gebruikte, waarbij er een groot verschil was tussen hoog- en laagopgeleide vrouwen. Gegevens uit 2003 wijzen zelfs op een afname van het gebruik van foliumzuur onder de laagopgeleide vrouwen.
Na de campagne in 1995 zijn tot op heden nauwelijks nieuwe maatregelen getroffen om het gebruik van foliumzuur onder vrouwen met kinderwens te vergroten.
In 2004 werd een nieuwe, gerichte campagne gestart vanuit de apotheken. In apotheken wordt nu op grote schaal aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd voorlichting gegeven over het gebruik van extra foliumzuur. Langs deze weg worden vooral vrouwen bereikt die voor de eerste keer zwanger worden. De intensiteit van de voorlichting en de schaal van de campagne zijn dusdanig dat hiervan een belangrijk effect wordt verwacht. Eind 2005 zijn de resultaten van een effectmeting bekend. De resultaten van een verkennend onderzoek, dat voorafging aan deze implementatie, toonden een extra toename in het gebruik van foliumzuur met 30%.25 De campagne via de apotheken is belangrijk, maar dekt niet alles wat nodig is. De voorlichting is onder meer gekoppeld aan de pilverstrekking, waardoor apotheken vooral vrouwen die voor het eerst zwanger worden bereiken en niet de vrouwen die al een kind hebben en voor de 2e of 3e keer zwanger worden. Die groep, waaronder veel allochtonen en laagopgeleiden, zou ook heel goed op het consultatiebureau kunnen worden voorgelicht. Het bezoek aan het consultatiebureau is hoog (meer dan 90% van de moeders). Als langs deze weg en via de apotheek de komende jaren de voorlichtingsboodschap structureel wordt uitgedragen, zou een belangrijke preventie van eerste gevallen van neuraalbuisdefect kunnen worden gerealiseerd.

Stofnaam merknaam®
foliumzuur merkloos
methotrexaat merkloos, Ledertrexate
sulfasalazine merkloos, Salazopyrine



  1. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-137.
  2. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1832-1835.
  3. Werler MM, Shapiro S, Mitchell AA. Periconceptional folic acid exposure and risk of occurent neural tube defects. JAMA 1993; 269: 1257-1261. 
  4. Martindale: The complete drug reference. London: The Pharmaceutical Press, 2005.
  5. Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. The Cochrane Database Syst Rev 2001; issue 3: CD001056. DOI: 10.1002/14651858.
  6. Mahomed K. Folate supplementation in pregnancy The Cochrane Database Syst Rev 1997; issue 3: CD000183. DOI: 10.1002/14651858.
  7. Botto LD, Olney RS, Erickson JD. Vitamin supplements and the risk for congenital anomalies other than neural tube defects. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2004; 125: 12-21.
  8. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1832-1835.
  9. Erickson JD. Risk factors for birth defects: data from the Atlanta Birth Defects Case-Control Study. Teratology 1991; 43: 41-51.
  10. IB-tekst foliumzuur via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
  11. Campbell NRC. How safe are folic acid supplements? Arch Intern Med 1996; 156: 1638-1644.
  12. Charles D, Ness AR, Campbell D, Smith GD, Hall MH. Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer. BMJ 2004; 329: 1375-1376.
  13. Jong-van den Berg LTW de, Vries CS de. Statistisch verband en causaliteit. Pharm Weekbl 2001; 136: 1468-1470.
  14. Oakley GP, Mandel JS. Commentary: Folic acid fortification remains an urgent health priority. BMJ 2004; 329: 1376.
  15. Ray JG, Singh G, Burrows RF. Evidence for suboptimal use of periconceptional folic acid supplements globally. BJOG 2004; 111: 399-408. 
  16. Honein MA, Paulozzi LJ, Mathews TJ, Erickson JD, Wong LYC. Impact of folic acid fortification of the US food supply on the occurrence of neural tube defects. JAMA 2001; 285; 2981-2986.
  17. Ray JG, Meier C, Vermeulen MJ, Boss S, Wyatt PR, Cole DEC. Association of neural tube defects and folic acid food fortification in Canada. Lancet 2002; 360: 2047-2048. 
  18. Liu S, West R, Randell E, Longerich L, O'connor KS, Scott H, et al. A comprehensive evaluation of food fortification with folic acid for the primary prevention of neural tube defects. BMC Pregnancy Childbirth 2004; 4: 20.
  19. Berry RJ, Li Z, Erickson JD, Li S, Moore CA, Wang H, et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-US Collaborative Project for Neural Tube Defects Prevention. N Engl J Med 1999; 341: 1485-1490.
  20. Botto LD, Lisi A, Robert-Gnansia E, Erickson JD, Vollset SE, Mastroiacovo P, et al. International retrospective cohort study of neural tube defects in relation to folic acid recommendations: are the recommendations working? BMJ 2005; 330: 571. 
  21. Busby A, Abramsky L, Dolk H, Armstrong B. Eurocat Folic Acid Working Group. Preventing neural tube defects in Europe: poulation based study. BMJ 2005; 12: 574-575. 
  22. Gezondheidsraad. Risico's van foliumzuursuppletie. 2000/21, 5-48. 15-11-2000. Den Haag. 
  23. Wiersma Tj. Het gezondheidsraadrapport 'Risico's van foliumzuurverrijking'; die niet waagt, die niet wint. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 1282-1285. 
  24. Walle HEK de, Jong-van den Berg LTW de. Insufficient folic acid intake in the Netherlands: what about the future? Teratolgy 2002; 66: 40-43. 
  25. Meijer MW, et al Improved periconceptional use of folic acid after patient education in pharmacies: promising results of a pilot study in the Netherlands. IJPP 2005; 13: 47-51. 

Auteurs

  • mw prof. dr L.T.W. de Jong-van den Berg