Fingolimod

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van oktober 2012, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Pilwaarderingen


Fingolimod
Gilenya® (Novartis)
capsule 0,5 mg
behandeling ’relapsing-remitting’ multiple sclerose

Fingolimod (Gilenya®) is geregistreerd voor de ’enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsingremitting multiple sclerose in de volgende volwassen patiëntengroepen: - Patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon. Deze patiënten kunnen worden gedefinieerd als patiënten die niet hebben gereageerd op een volledige en adequate behandelingskuur met een bèta-interferon (gewoonlijk na minimaal één jaar behandeling). Patiënten moeten in het voorafgaande jaar tijdens behandeling minimaal 1 schub hebben doorgemaakt en op een craniale MRI moeten minimaal 9 T2-hyperintense laesies of minimaal 1 gadolinium aankleurende laesie aantoonbaar zijn. Een ’non-responder’ kan ook worden gedefinieerd als een patiënt met een onveranderd of groter aantal schubs in vergelijking met het jaar daarvoor. Of - Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting multiple sclerose, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende schubs in één jaar en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de hersen-MRI of een significant toename van de lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI ’.1 Het begrip ’schub’ duidt op een exacerbatie.

Werkingsmechanisme. Fingolimod verlaagt het aantal geactiveerde T-cellen in het bloed en in het centrale zenuwstelsel door binding aan de sfingosine-1-fosfaatreceptor 1 (S1P1) op circulerende lymfocyten.2

Klinisch onderzoek. Hier worden de twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken van fingolimod besproken die ten tijde van de registratie waren gepubliceerd.3 4 Resultaten op surrogaatparameters, zoals MRI-afwijkingen, worden niet besproken. Belangrijke uitsluitcriteria van beide onderzoeken waren behandeling met een corticosteroïde tot 30 dagen voor randomisatie, actieve infectie, macula-oedeem, diabetes mellitus, immunosuppressieve behandeling, een systeemziekte of een risico op QT-intervalverlenging.
In het eerste, twee jaar durende, onderzoek werden 1.272 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met fingolimod (0,5 mg of 1,25 mg) of placebo.3 Patiënten dienden 18 tot 55 jaar oud te zijn, een score tussen 0 en 5,5 te hebben op de ’Expanded Disability Status Scale’ (schaal 0-10, waarbij een hogere score duidt op meer beperkingen) en één of meer recidieven te hebben gehad in het afgelopen jaar, of twee of meer in de afgelopen twee jaren. Het primaire eindpunt was de jaarlijkse recidieffrequentie.3 De resultaten toonden dat de jaarlijkse recidieffrequentie met beide doseringen fingolimod significant kleiner was dan met placebo (0,18 met fingolimod 0,5 mg, 0,16 met fingolimod 1,25 mg en 0,40 met placebo).3
In het andere, één jaar durende, onderzoek werden 1.292 patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose gerandomiseerd naar een behandeling met fingolimod 0,5 of 1,25 mg of naar een behandeling met interferon beta-1a (Avonex®, Rebif®) intramusculair 30 µg.4 Het primaire eindpunt was de jaarlijkse recidieffrequentie. De resultaten toonden dat patiënten die fingolimod gebruikten een significant lagere recidieffrequentie hadden dan patiënten die met interferon waren behandeld (resp. 0,16 en 0,20 vs. 0,33 bij interferon). De onderzoekers concluderen dat fingolimod werkzamer is dan interferon beta-1a met betrekking tot het verlagen van de recidieffrequentie, maar dat langer durende onderzoeken nodig zijn om de werkzaamheid en veiligheid na één jaar behandeling te onderzoeken.

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie zijn zeer vaak (≥10%) voorkomende bijwerkingen influenzavirusinfecties, hoofdpijn, hoesten, rugpijn, diarree, en verhoogde waarden van alanine-aminotransferase (ALAT).1 Bijwerkingen die vaak (1-10%) voorkomen zijn herpesvirusinfecties, lymfopenie, leukopenie, depressie, duizeligheid, wazig zien, bradycardie, atrioventriculair blok, hypertensie, dyspneu, eczeem, asthenie en verhoogde waarden van andere leverenzymen.1
In het eerste hierboven genoemde gerandomiseerde onderzoek waren de bijwerkingen van fingolimod respectievelijk bradycardie en atrioventriculair blok, maculaoedeem, leverfunctiestoornissen en lichte hypertensie.3 In het tweede onderzoek hadden twee patiënten die fingolimod 1,25 mg gebruikten een fatale infectie: gedissemineerde varicellazosterinfectie en herpessimplexencefalitis. Behoudens de bijwerkingen die al genoemd zijn, kwamen ook niet-fatale herpesvirusinfecties en huidkanker voor.4 In een één jaar durend open vervolg op dit onderzoek werden geen nieuwe of onverwachte bijwerkingen waargenomen.5

Contra-indicaties en interacties. Absolute contra-indicaties zijn een bekend immunodeficiëntiesyndroom, een verhoogd risico op opportunistische infecties, ernstige actieve infecties, actieve maligniteiten en ernstige leverfunctiestoornissen.1 Voor patiënten met cardiovasculaire risicofactoren gelden speciale voorzorgsmaatregelen (Gebu 2012; 46: 55-56).
In onderzoeken waarin fingolimod werd gebruikt in doseringen van 1,25 of 2,5 mg is gebleken dat het middel het QT-interval kan verlengen.1 Dit effect werd niet gevonden bij de geregistreerde dosering van 0,5 mg. Gelijktijdige toediening van QT-intervalverlengende geneesmiddelen kan derhalve beter worden vermeden door patiënten met relevante risicofactoren voor QT-intervalverlenging, zoals hypokaliëmie, congestief hartfalen of aangeboren QT-verlenging, gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen (anti-aritmica uit klasse Ia, zoals disopyramide (merkloos, Ritmoforine®) en kinidine (merkloos), of klasse III, zoals amiodaron (merkloos, Cordarone®) of sotalol (merkloos, Sotacor®)).1
Oncologische middelen, immunosuppresiva of immunomodulantia dienen niet gelijktijdig met fingolimod te worden gebruikt.1

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Voor aanvang van de behandeling van vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet zijn aangetoond dat de vrouw niet zwanger is. Als een vrouw tijdens de behandeling zwanger wordt, wordt het staken van het gebruik van fingolimod aanbevolen. Vrouwen die fingolimod gebruiken, mogen geen borstvoeding geven.

Plaatsbepaling

Bij ambulante patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose zijn er aanwijzingen dat fingolimod werkzamer is dan interferon beta-1a op het eindpunt vermindering van de recidieffrequentie, maar ook dat het meer en ernstiger bijwerkingen heeft dan interferon beta-1a.
Alvorens een behandeling met fingolimod te beginnen, zullen de gegevens over de werkzaamheid en de bijwerkingen met de patiënt moeten worden besproken. Voor de meeste patiënten zullen de mogelijke voordelen niet opwegen tegen het verhoogde risico op ernstige bijwerkingen. Fingolimod is een tweedekeuzemiddel en zou daarom eventueel alleen een plaats kunnen hebben bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose die niet hebben gereageerd op de geaccepteerde eerstekeuzemiddelen interferon beta-1a en glatirameer (Copaxone®) (Gebu 2008; 42: 51-58). Er is geen direct vergelijkend onderzoek met een ander tweedekeuzemiddel natalizumab (Tysabri®). Ook zijn er geen gegevens gepubliceerd over de werkzaamheid en bijwerkingen van fingolimod op de langere termijn.
Recent is fingolimod in verband gebracht met plotseling overlijden (Gebu 2012; 46: 55-56). Inmiddels zijn bij de European Medicines Agency (EMA) 15 onverklaarde sterfgevallen bekend van patiënten die fingolimod gebruikten, waarvan het merendeel bekend was met hartaandoeningen. Zowel de EMA als de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) hebben echter aangegeven dat een causale relatie tussen overlijden en het gebruik van fingolimod niet is aangetoond en dat het middel daarom op de markt mag blijven. Overigens is een causaal verband in dergelijke gevallen zeer moeilijk aannemelijk te maken. Voorts heeft de EMA een aantal aanbevelingen gedaan om het mogelijke risico op cardiovasculaire effecten bij het gebruik van fingolimod te minimaliseren (Gebu 2012; 46: 55-56).

</i></left><div style="font-size:10px">* ’Defined Daily Dose (DDD).’ ** Onderhoudsdosering vier weken na aanvang van de behandeling. *** wwsp = wegwerpspuit.</div>

* ’Defined Daily Dose (DDD).’ ** Onderhoudsdosering vier weken na aanvang van de behandeling. *** wwsp = wegwerpspuit.



1. Productinformatie fingolimod (Gilenya®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. CFH-rapport fingolimod (Gilenya®), via: www.cvz.nl, CFH-rapporten.
3. Kappos L, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387-401.
4. Cohen JA, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402-415.
5. Khatri B, et al. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011; 10: 520-529.

Auteurs

  • dr D. Bijl