Nieuwe geneesmiddelen
In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken kort nadat ze in de handel zijn gebracht of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online) van april 2015, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.
Adenuric® (Menarini)
tabletten 80 en 120 mg
behandeling chronische hyperurikemie
Febuxostat (Adenuric®) is geregistreerd voor de ’behandeling van volwassenen met chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht)’.1
Werkingsmechanisme. Febuxostat is, evenals allopurinol (merkloos, Zyloric®) een niet-purine, selectieve remmer van zowel de geoxideerde als de gereduceerde vorm van xanthineoxidase, het enzym dat zorgt voor de afbraak van hypoxanthine en xanthine tot urinezuur. Door deze remming daalt de serumurinezuurconcentratie. Bij lagere serumurinezuurconcentraties is op theoretische gronden te verwachten dat minder vaak natriumuraatkristallen ontstaan waardoor de kans op jichtartritis en de vorming van jichtknobbels (tofi) en renale uraatstenen wordt verminderd of voorkomen.2
Klinisch onderzoek. Er zijn ten behoeve van de registratie drie gerandomiseerde dubbelblinde non-inferioriteitsonderzoeken gepubliceerd bij patiënten met chronische jicht waarin de werkzaamheid van febuxostat is vergeleken met allopurinol of placebo.3-5 De primaire uitkomstmaat in deze onderzoeken was het aantal patiënten dat een serumurinezuurconcentratie <0,36 mmol/l bereikte, een surrogaatuitkomstmaat. Alleen in het eerste onderzoek zijn (secundaire) klinische uitkomstmaten onderzocht, namelijk de incidentie van jichtaanvallen en het kleiner worden van de tofi. Als profylactische behandeling voor het alsnog voorkomen van jichtaanvallen werd colchicine (merkloos) 1 dd 0,6 mg (in Nederland alleen beschikbaar als tab. 0,5 mg) of naproxen (merkloos) 2 dd 250 mg gegeven. De gebruiksduur van deze profylactische behandeling werd beperkt tot de eerste acht weken, behalve in het derde onderzoek waar geen restricties golden. Het is gebruikelijk om in de eerste weken van een urinezuurverlagende behandeling colchicine of een NSAID toe te voegen ter preventie van jichtaanvallen die kunnen worden uitgelokt door de behandeling.
In het eerste onderzoek werden 760 patiënten gerandomiseerd naar één van drie groepen die gedurende 52 weken werden behandeld met allopurinol 300 mg, febuxostat 80 mg of febuxostat 120 mg.3 Respectievelijk 21, 53 en 62% van de patiënten bereikte de primaire uitkomstmaat, een significant verschil van beide febuxostatgroepen ten opzichte van de allopurinolgroep.3
In het tweede onderzoek van 28 weken werden 1.072 patiënten gerandomiseerd naar één van vijf groepen die gedurende 28 weken werden behandeld met placebo, allopurinol 300 mg (of 100 mg bij een nierfunctiestoornis), of febuxostat in twee doseringen 80 en 120 mg (de dosering van 240 mg was alleen ten behoeve van de analyse van bijwerkingen toegevoegd).4 Respectievelijk 0, 22, 48 en 65% van de patiënten bereikte de primaire uitkomstmaat. De resultaten toonden dat tussen de twee febuxostatgroepen en de allopurinolgroep een significant verschil werd gevonden in het voordeel van de febuxostatgroepen, wat betreft het bereiken van een serumurinezuurconcentratie <0,36 mmol/l.4
In het derde onderzoek werden 2.268 patiënten gerandomiseerd naar één van drie groepen die gedurende 24 weken werden behandeld met allopurinol 300 mg (of 200 mg bij een matig-ernstige nierfunctiestoornis), febuxostat 40 mg of 80 mg.5 Respectievelijk 42, 45 en 67% van de patiënten bereikte de primaire uitkomstmaat, een significant verschil in het voordeel van febuxostat 80 mg. Febuxostat 40 mg was niet slechter (non-inferieur) dan allopurinol, febuxostat 80 mg was superieur ten opzichte van allopurinol. Als het primaire eindpunt alleen werd bepaald bij patiënten met een nierfunctiestoornis (65% van de pat., een secundair eindpunt), bleken significant meer patiënten die febuxostat 80 mg gebruikten dit te hebben gehaald dan bij febuxostat 40 mg en allopurinol (resp. 72, 50 en 42%).5
Bijwerkingen. Volgens de productinformatie zijn de meest voorkomende bijwerkingen van febuxostat jichtaanvallen (>10%) tijdens de eerste maanden van de behandeling. Verder zijn vaak (1-10%) gemeld: hepatotoxiciteit, maag-darmklachten en huidreacties. Zeldzame (<0,1%) ernstige huidreacties, zoals het syndroom van Stevens-Johnson kunnen voorkomen.1
Naast acute jichtaanvallen zorgden bijwerkingen, het niet meer kunnen volgen van patiënten of niet nader gespecificeerde redenen voor relatief veel uitval in alle drie onderzoeken, ondanks het gebruik van colchicine en naproxen ter profylaxe. De totale uitval in de onderzoeken liep uiteen van 17 tot 39%.
Contra-indicaties en interacties. Febuxostat heeft, evenals allopurinol, een relevante interactie met azathioprine (merkloos, Azafalk®, Imuran®) en mercaptopurine (Puri-Nethol®, Xaluprine®). De combinatie kan leiden tot ernstige beenmergdepressie omdat de remming van xanthineoxidase het metabolisme doet afnemen van deze immunomodulantia. Dit leidt tot een stijging van de mercaptopurineconcentratie met toxiciteit als gevolg. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml>6
Plaatsbepaling
Bij de behandeling van chronische jicht heeft febuxostat in drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken op basis van een surrogaatuitkomstmaat, de serumurinezuurconcentratie, een grotere werkzaamheid getoond dan allopurinol in een suboptimale dosering, echter met veel uitvallers mede door bijwerkingen. Bijwerkingen op de korte termijn, zoals jichtaanvallen, komen voor, en zijn vergelijkbaar met die van allopurinol. Bijwerkingen op de lange termijn zijn niet onderzocht. Het is de vraag of febuxostat, een me-too van allopurinol, hiermee een plaats zou kunnen krijgen als tweedekeuzemiddel indien allopurinol of benzbromaron (Desuric®) niet wordt verdragen vanwege bijwerkingen of als ondanks een dosisverhoging een optimaal effect uitblijft. Ook is het de vraag of de patiëntengroep met een lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring >30 ml/min.), gezien de geringe renale klaring van febuxostat, wellicht veiliger en beter zou kunnen worden behandeld met febuxostat dan met allopurinol of benzbromaron. Met alleen de subgroepanalyse van het derde onderzoek hiervoor als onderbouwing, is de bewijskracht hiervoor echter niet voldoende.5 In de drie onderzoeken werd een suboptimale dosering van 300 mg allopurinol gebruikt. In nationale en internationale richtlijnen wordt geadviseerd deze dosering te verhogen tot 600 mg bij het uitblijven van een effect. Hierdoor wordt het effect van febuxostat waarschijnlijk overschat: een hoge dosis febuxostat werkt beter dan een lage dosis allopurinol.
Volgens de standaard ’Artritis’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) uit 2009 is het doel van urinezuurverlagende therapie een voor de patiënt aanvaardbare reductie van de aanvalsfrequentie of het verdwijnen van jichttofi.7 Febuxostat toonde op deze harde uitkomstmaten geen werkzaamheid. Onderzoek naar van tevoren opgestelde klinische uitkomstmaten is slechts in één onderzoek gedaan, waarbij niet blijkt dat febuxostat werkzamer is dan allopurinol.3 Overigens is er in placebogecontroleerd onderzoek voor allopurinol ook weinig hard bewijs wat betreft de aanvalsreductie.8
De keuze van de non-inferioriteitsmarge en de bespreking van de resultaten zijn veelal niet conform de eisen en aandachtspunten die aan non-inferioriteitsonderzoeken dienen te worden gesteld (Gebu 2015; 49: 27-34). Derhalve dienen de resultaten met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd.
Er is een meta-analyse in 2012 verschenen over febuxostat waarin naast de besproken dubbelblinde onderzoeken (alle gesponsord door de fabrikant) ook onderzoeken met een lage bewijskracht zijn opgenomen, namelijk niet-geblindeerde onderzoeken.8 Geconcludeerd werd dat er meer langetermijnonderzoek nodig is naar zowel de werkzaamheid als de veiligheid van febuxostat vanwege de geringe bewijskracht van de bestaande onderzoeken.
Op basis van de besproken onderzoeken kan worden aangesloten bij wat eerder in Gebu 2010; 44; 109-115 is gemeld. Er is voor febuxostat bewijs voor effectieve urinezuurverlaging, maar onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid op klinische uitkomstmaten en veiligheid, en eveneens onvoldoende bewijs om het middel standaard in te zetten bij de onderhoudsbehandeling van chronische jicht. Ook van allopurinol ontbreekt het bewijs van werkzaamheid op harde eindpunten, maar dit middel blijft op basis van langdurige ervaring het eerstekeuzemiddel, ook vanwege de ongeveer acht keer hogere kosten van febuxostat. Overigens is ook benzbromaron een alternatief als allopurinol niet wordt verdragen of onvoldoende effect heeft, zoals ook wordt geadviseerd in de NHG-standaard ’Artritis’.7 Echter ook van benzbromaron is geen werkzaamheid op harde eindpunten bewezen (Gebu 2010; 44: 114).
Literatuurreferenties
1. Productinformatie febuxostat (Adenuric®), via: www.ema.europa.eu, EPARs.
2. GVS-rapport febuxostat (Adenuric®), via: www.zinl.nl, Geneesmiddelbeoordelingen.
3. Becker MA, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353: 2450-2461.
4. Schumacher HR Jr, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59: 1540-1548.
5. Becker MA, et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther 2010; 12: R63.
6. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2015.
7. Janssens HJEM, et al. NHG-standaard ’Artritis’. Huisarts Wet 2009; 52: 439-453.
8. Tayar JH, et al. Febuxostat for treating chronic gout. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD008653.
Dit artikel is in het kader van de masterstage van de studie Farmacie aan de Universiteit Utrecht geschreven door de heer A. Ramdhan.
