Farmacotherapie bij multiple sclerose



Aangezien de uitlokkende factor tot het (vermeende) auto-immuunproces niet bekend is, richt de aandacht zich op het beïnvloeden van het immuunsysteem zelf. Dit betreft het moduleren en onderdrukken van de immuunreactie. Een aantal stoffen en behandelingswijzen zijn daartoe tevergeefs uitgeprobeerd of verkeren nog in het stadium van onderzoek.

De immunosuppressiva azathioprine1 en ciclosporine2-5 de oncolytica cyclofosfamide6, cladribine7 8 en deoxyspergualine9 zijn alle onderzocht, maar hebben geen bruikbaar effect opgeleverd. Het betreft zowel onderzoek bij MS van het RR-typë als bij MS van het primair progressieve of relapsing-progressieve type. Nog in het stadium van onderzoek verkeren: plasmawisselingen, totale lymfklierbestraling,11 12 de behandeling met T-cel-reactieve13 en tegen CD4+gerichte14 monoclonale antilichamen en de R-cel-vaccinatie.15 

De volgende middelen lijken wel enig effect te hebben bij MS van het RR-type.
ACTH en corticosteroïden oefenen een werking uit bij MS, maar hoe precies is nog onduidelijk. Er zijn effecten gevonden op de bloed-hersenbarrière (BHB), zoals een vermindering van de capillaire dilatatie, van hersenoedeem en van de migratie van leukocyten naar het hersenweefsel. Ook op onderdelen van het immunologische proces zijn effecten aangetoond, zoals een vermindering van circulerende monocytaire cellen, en een afgenomen produktie door macrofagen van tumor-necrose-factor (TNF) en interleukine-1 (IL-1), alsmede een verminderde produktie door T-cellen van IL-2. Het effect op de BHB is indirect aantoonbaar via MRI met behulp van het contrastmiddel gadolinium. Dit contrast hoopt zich na intraveneuze toediening op in de actieve plaques in de hersenen van MS-patiënten. ACTH,prednison en methylprednisolon verhinderen deze ophoping op een snelle wijze, maar het effect is tijdelijk.16-20 Hieruit zou kunnen blijken dat corticosteroïden de BHB sluiten waardoor de migratie van immunopotente, myeline beschadigde cellen naar de hersenen wordt afgeremd en het vasogeen oedeem wordt verminderd. Methylprednisolon blijkt bovendien intrathecaal in hoge doseringen een verminderde immunolglobulinesynthese in het hersenweefsel te veroorzaken.20

Het gevolg is dat men door ACTH, prednison, methylprednisolon sneller herstelt van een exacerbatie dan bij een spontaan beloop, maar deze middelen hebben geen invloed op de progressie van MS. Neuritis optica vormt bij ongeveer de helft van de patiënten het eerste symptoom van MS.21-24 Bij een gedeelte van hen leidt de pulserende, intraveneuze toediening van methylprednisolon in een vroeg stadium van de ziekte gedurende twee jaar tot het uitstel van de ontwikkeling van MS. Van een groep van 389 patiënten met neuritis optica die niet bekend waren met MS kreeg éénderde gedurende drie dagen methylprednisolon 4dd 250mg i.v., gevolgd door 11 dagen oraal prednison 1 mg/kg lich.gewicht. Een ander gedeelte kreeg gedurende 14 dagen oraal prednison 1 mg/kg lich.gewicht, en het laatste derde gedeelte gedurende 14 dagen een placebo. In de twee jaar na deze kuur werd de diagnose MS gesteld bij respectievelijk 7,5%, 14% en 16,7%. Het uitsteleffect was het grootst bij degenen met multiple focale afwijkingen op de MRI-scan.25

De ernst en daarmee de directe gevolgen van een recidief zijn voornamelijk bepalend of men zal behandelen en hoe (ambulant/opname, oraal/intraveneus). Bij een, meest gebruikte, kuur van methylprednisolon 500 mg/dag i.v gedurende vijf dagen treden meestal geen van de bekende, glucocorticoïde bijwerkingen op, zoals bloeddrukverhoging, glucosurie en gewichtstoename. De ervaring leert dat men twee van deze kuren per jaar goed verdraagt. Bij een hogere dosering neemt het risico van bijwerkingen toe, terwijl bij een lagere dosering de kans op een goed effect afneemt. Daags na de kuur kunnen hoofdpijn en een algeheel onwelbevinden optreden, waarschijnlijk als gevolg van een licht hersenoedeem. Met behulp van een 'afstap', zoals prednisolon 60 mg oraal op de zesde dag is dit te voorkomen. In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bleek de orale toediening van methylprednisolon 500 mg/dag gedurende vijf dagen even effectief te zijn als de intraveneuze.26

Interferonen zijn een groep van natuurlijk voorkomende glycoproteïnen (cytokines) die worden geactiveerd bij infecties, maligniteiten en stoornissen in de immuunregulatie. Er zijn drie groepen: α-, β- en γ-interferon. Interferon alfa en beta, die behoren tot type 1, hebben overeenkomsten in afkomst, bouw en werking. Ze worden geproduceerd door leukocyten en fibroblasten. De aanmaak van interferon γ (type II) vindt plaats door geactiveerde T-lymfocyten. Dit laatste type heeft in vergelijkende onderzoeken een bewezen ongunstig effect bij MS. Er zijn aanwijzingen uit een placebogecontroleerd proefonderzoek dat interferon alfa bij MS een positief effect heeft, maar dat bijwerkingen veel vaker voorkomen dan bij interferon beta. Daarom richt het onderzoek zich nu op interferon beta, waarvan verschillende typen bekend zijn: interferon β-1a en β-1b. De belangrijkste bevindingen van de onderzoeken met interferonen, die bij deze indicatie (nog) niet zijn geregistreerd, zullen hier worden besproken.
Interferon β blijkt in vitro de functie van CD8+-suppressorcellen te stimuleren waardoor de activiteit van immuunprocessen vermindert. Verder onderdrukt het de T-cel-activiteit waardoor de endogene produktie van het voor MS schadelijke interferon γ afneemt. In vivo onderdrukt interferon β-1b de HLA-expressie en de antigeenprestatie aan T-cellen maar ook de activiteit van de T-cel zelf. Voorts wordt de endogene bijnierschorshormoonproduktie gestimuleerd. Dit lijken alle gunstige effecten, maar wat precies de belangrijkste rol speelt bij de totstandkoming van het klinische effect is nog niet bekend. Interferon β-1b is onlangs in Europees verband geregistreerd. In vele landen, zoals het onze, overweegt men de vergoeding ervan aan bepaalde regels te binden.

Al in 1981 werd het effect van intrathecaal toegediend interferon β-1b beschreven bij MS-patiënten met het RR-type. Later bleek uit een onderzoek dat subcutane toediening een langdurige onderdrukking van de exacerbatie bewerkstelligde. In een langdurend onderzoek dienden 372 patiënten met MS van het RR-type zichzelf om de andere dag subcutaan 1,6 of 8 MIU interferon β-1b of placebo toe. Na twee jaar hadden de patiënten met een hoge dosis interferon per jaar gemiddeld 0,85 exacerbaties gekregen, zij met de lage dosis 1,04 en zij met placebo 1,18. Deze effecten van de beide doseringen verschilden significant van placebo. Het verschil tussen de hoge en lage dosis was eveneens significant, hetgeen een relatie tussen dosis en effect suggereert. Vanaf het derde tot en met het vijfde jaar wezen de verschillen tussen de drie groepen nog steeds in dezelfde richting, maar ze waren niet meer significant.32 Opvallend waren de uitkomsten van het MRI-onderzoek. Na twee jaar waren de abnormale plekken in cerebro in de placebogroep gemiddeld met 20% toegenomen, terwijl in de hoge-dosisgroep geen toename van enige betekenis kon worden geconstateerd, een significant verschil. Teleurstellend was het uitblijven van enig effect op de functionele beperkingen, zodat geen sprake was van een echte, klinische relevante verbetering van de ziekte.32

De subcutane behandeling in dit onderzoek werd meestal goed verdragen, hoewel er met de dosis samenhangende bijwerkingen waren die ook in de loop der tijd niet geheel verdwenen. Behalve reacties op de injectieplaats, traden griepachtige symptomen op met koorts, koude rillingen, spierpijn en transpireren. Voorts was er sprake van menstruatiestoornissen, hartkloppingen en kortademigheid. Bovendien werden in de behandelde groep één suïcide en vier pogingen daartoe gerapporteerd, tegenover geen enkele in de placebogroep. Bij proefdieren is een schadelijke werking tijdens zwangerschap aangetoond, bij de mens ontbreken onvoldoende gegevens.
Interferon β-1a is onderzocht bij 301 MS-patiënten met een RR-type dat nog niet tot grote invaliditeit had geleid. De helft van hen kreeg 6 MIU interferon β-1a i.m. eenmaal per week en de andere helft placebo. Het onderzoek had een vermindering van de functionele beperkingen als primaire uitkomstmaat. De klinische situatie in de behandelde groep leek langzamer achteruit te gaan en ook het aantal recidieven nam af. Er werd 50% minder actieve laesies met MRI vastgesteld, maar de gemiddelde oppervlakte van de laesies bleef gelijk, in tegenstelling tot de resultaten bij interferon β-1b. Ook hier traden als bijwerkingen griepachtige symptomen en een minimale irritatie op de injectieplaats op.33

Copolymeer-1 is een heel andere stof dan interferon. Het is een synthetische copolymeer van vier aminozuren. De stof onderdrukt bij proefdieren een experimentele allergische encefalomyelitis, opgewekt door het subcutaan toedienen van basisch myeline-eiwit, dat bij de mens onderdeel uitmaakt van de myelineschede. De stof blokkeert ook de T-cel-reacties op basisch myeline-eiwit. Bij gebruik van copolymeer-1 treden weinig of geen bijwerkingen op. Het middel is niet geregistreerd voor toepassing bij MS.

Er zijn twee onderzoeken gedaan bij MS-patiënten met het RR-type34 35 en één bij chronisch progressieve patiënten.36 Bij de RR-groep was er na twee jaar sprake van een significant lagere recidieffrequentie, maar geen van de onderzoeken toonde een significant effect aan op de functionele beperkingen. Resultaten over een periode van langer dan twee jaar ontbreken. 

Blijkens in-vitro-onderzoek werken interferonen en copolymeer-1 via verschillende immunologische mechanismen, zodat onderzocht zou kunnen worden of het mogelijk nuttig is om ze te gecombineerd toe te dienen.

 



Er is een grote variatie van klachten en verschijnselen die van dag tot dag wisselend kunnen worden ervaren. De algemene gesteldheid, de temperatuur, de vochtigheid, psychische en lichamelijke stress, en inspanning kunnen hierop van invloed zijn, met name op de vermoeidheidsverschijnselen. MS-patiënten zijn gevoelig voor veel uitwendige omstandigheden. Gezien deze gevoeligheid moet men proberen profylactische maatregelen te nemen: rustperioden inlassen, letten op anemie en infecties en deze snel behandelen. Het is belangrijk om psychische stress tegen te gaan en soms is een tijdelijke beperking van het werk en een versterkende voeding nodig.

 


Het is bekend dat patiënten met MS van alles proberen, ook alternatieve geneeswijzen.38 Veel gebruikt worden bepaalde diëten, koudtherapie, acupunctuur, homeopathie, en teunisbloemolie. Er zijn echter geen goede vergelijkende onderzoeken bekend.

Conclusie en samenvatting

ACTH, corticosteroïden, interferon β en copolymeer-1 zijn stoffen waarvan een zekere werking is aangetoond bij multiple sclerose (MS). Exacerbaties kunnen het beste worden behandeld met de intraveneuze toepassing van metylprednisolon 500 mg/dag gedurende vijf dagen, terwijl ook de orale toepassing perspectief lijkt te bieden. De enige twee middelen om exacerbaties te voorkomen zonder al te veel bijwerkingen te veroorzaken zijn momenteel interferon β-1b en het niet-geregistreerde copolymeer-1. Hoewel het uiteindelijk gaat om de klinische verbetering of stabilisatie en het effect van beide middelen hierop nog niet duidelijk is, kan men zich voorstellen dat de onderzoeksresultaten met interferon β en copolymeer-1 toch nogal wat beweging hebben veroorzaakt in de wereld va de MS-patiënten. Er mag enige reden zijn tot optimisme, maar voorzichtigheid is geboden. Weinig is bekend over het effect op de meer invalide patiënt . Een aantal onderzoeken waarbij het effect op de functionele beperkingen als primair eindpunt wordt onderzocht. Het gaat tenslotte om het voorkómen van beperkingen en invalitiet. Ook is nog niet bekend of het begin van het progressieve stadium door deze stoffen wordt uit- of afgesteld. Men moet bedenken dat er bijwerkingen optreden, waarvan nog niet bekend is hoe ernstig deze op de lange duur zijn. De stoffen zijn beperkt verkrijgbaar en zeer duur.
Voor de symptomatische behandeling staan diverse geneesmiddelen ter beschikking.


Stofnaam Merknaam®
amitriptyline merkloos, div. fabr., Sarotex, tryptizol
azathioprine merkloos, div. fabr., Imuran (mitis)
baclofen merkloos, div. fabr., Lioresal
carbamazepine merkloos, div. fabr., Carbymal, Tegrotol
ciclosporine Sandimmune
cinnarizine merkloos, div. fabr., Cinnipirine
cyclofosfamide Cyclobastine, Endoxan
dantroleen Dantrium
diazepam merkloos, div. fabr., Diazemuls, Diazepam inj.vlst. FNA, Stesolid, Valium
flavoxaat Urispas
interferon alfa Intron A, Referon-A
interferon ipsylon Immukine
loperamide merkloos, div. fabr., Diacure, Diarem, Imodium
methylprednisolon (Depo-)Medrol, Methypresol, Solu-Medro
oxybutynine Dridase
oxyfencyclimine Daricon
papaverine merkloos, div. fabr., Papaverine inj. vlst. FNA
papaverine/fentolamine Androskat
prednison merkloos, div. fabr.
propantheline Pro-Banthine
tizanidine Sirdalud

  1. Yudkin PL, Ellison GW, Ghezzi A, Goodkin DE, Hughes RA, McPherson K et al. Overview of azathioprine treatment in multiple sclerosis. Lancet 1991; 338: 1051-1055.
  2. The multiple sclerosis Study Ghroup. Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic progressive multiple sclerosis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. Ann Neurol 1990; 27: 591-605.
  3. Kappos L, Patzold U, Dommasch D, Poser S, Haas J, Krauseneck P et al. Cyclosporine versus azathioprine in the long-term treatment of multiple sclerosis - results of the German multicenter study. Ann Neurol 1988; 23: 56-63.
  4. Rudge P, Koetsier JC, Mertin J, Mispelblom-Beyer JO, Walbeek HK van, Clifford-Jones R et al. Randomised double blind controlled trial of cyclosporin in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 559-565.
  5. Koopmans RA, Li DK, Zhao GJ. MRI assessment of cyclosporine therapy in MS in a multi-centrr trial (abstract).Neurology 1992; 42 (suppl): 210.
  6. The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in progressive multiple sclerosis. Lancet 1991; 337: 441-446.
  7. Sipe JC, Romine JS, Koziol JA, McMillan R, Zyroff J, Beutler E et al. Cladribine in treatment of chronic progressive multiple Sclerosis. Lancet 1994; 344: 9-13.
  8. Beutler E, Koziol JA, McMIllan R, Sipe JC, Romine JS, Carrera CJ et al.Marrow suppression produced by repeated doses of cladribine. Acta Haematol 1994; 91: 10-15.
  9. Kappos L, Radu EW, Bernasconi L, Brunnschweiler H, Hartung HP, Haas J et al. Treatment of multiple Sclerosis with 15 +/- deoxyspergualin. Design of a controlled study with close MRI-monitoring. Schweiz Arch Neurol Psychiatr 1993; 144: 198-201.
  10. Rodriguez M, Karnes WE, Bartleson JD, Pineda AA. Plasmapheresis in acute episodes of fulminant CNS inflammatory demyelination. Neurology 1993; 43: 1100-1104.
  11. Cook SD, Devereux C, Troiano R, Hafstein MP, Zito G, Hernandez E et al. Effect of total lymphoid irradiation in chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1986; 1: 1405-1409.
  12. Wiles CM, Omar L, Swan AV, Sawle G, Frankel J, Grunewald R et al. Total lymphoid irradiation in multiple sclerosis. Jneurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 154-163.
  13. Weinshenker BG, Bass B, Karlik S, Ebers GC, Rice GP. An open trial of OKT3 in patients with multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: 1047-1052.
  14. Lindsey JW, Hodgkinson S, Mehta R, Siegel RC, Mitchell DJ, Lim M et al. Phase I clinical trial of chimeric monoclonal anti-CD4 antibody in multiple sclerosis. Neurology 1994; 44: 413-419.
  15. Hafler DA, Cohen I, Benjamin DS, Weiner HL. T cell vaccination in multiple sclerosis: a preliminary report. Clin Immunol Immunopathol 1992; 62: 307-313.
  16. Barkhof F, Hommes Or, Scheltens P, Valk J. Quantitative MRI changes in gadolinium-DPTA enchncement after high-dose intravenous methylprednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: 1219-1222.
  17. Burnham JA, Wright RR, Dreisbach J, Murray RS. The effect of high-dose steroids on MRI gadolinium enchancement in acute demyelinating lesions. Neurology 1991; 41: 1349-1354.
  18. Miller DH, Thompson AJ, Morrissey SP, MacManus DG, Moore SG, Kendall BE et al. High dose steroids in acute relapses of multiple sclerosis: MRI evidence for a possible mechanism of therapeutic effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 450-453.
  19. Smith ME, Stone LA, Albert PS, Frank JA, Martin R, Armstrong M et al. Clinical worsening in multiple sclerosis is associated with increased frequency and area of gadopentetate dimeglumine-enhancing magnetic resonance imaging lesions. Ann Neurol 1993; 33: 480-489.
  20. Frequin STFM. High-dose intravenous methylprednisolone treatment in multiple sclerosis. A clinical study [ proefschrift ] Nijmegen: Katholieke Universiteit, 1993.
  21. Myers LW. Treatment of multiple sclerosis with ACTH and corticosteroids. In: Treatment of multiple sclerosis: Trial design, results, and future perspectives. Rudick RA, Goodkin DE, eds. New York: Springer Verlag 1992; 135-156.
  22. Rose AS, Kuzma JW, Kurtzke JF et al. Co-operative study in the evaluation of therapy in multiple sclerosis: ACTH vs placebo: final report. Neurology 1970; 20(suppl): 1-59.
  23. Durelli L, Cocito D, Riccio A, Barile C, Bergamasco B, Baggio GF et al. High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis: clinical-immunologic correlations. Neurology 1986; 36: 238-243. 
  24. Milligan NM, Newcombe R, Compston DA. A double-blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis: I. Clinical effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50: 511-516. 
  25. Beck RW, Cleary PA, Trobe JD, Kaufman DI, Kupersmith MJ, Paty DW et al. The effect of corticosteroids for acute optic neuritis on the subsequent development of multiple sclerosis. New Engl J Med 1993; 329: 1764-1769. 
  26. Alam SM, Kyriakides T, Lawden M, Newman PK. Methylprednisolone in multiple sclerosis: a comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 1219-1220. 
  27. Panitch HS, Hirch RL, Haley AS, Johnson KP. Exacerbations of multiple sclerosis in patients treated with gamma interferon. Lancet 1987; 1: 893-895. 
  28. Durelli L, Bongioanni MR, Cavallo R, Ferrero B, Ferri R, Ferrio MF et al. Chronic systemic high-dose recombinant interferon alfa-2a reduces exacerbation rate, MRI signs of disease activity, and lymphocyte interferon gamma production in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1994; 445: 406-413. 
  29. Jacobs L, O’Malley J, Freeman A, et al. Intrathecal interferon reduces exacerbations of multiple sclerosis. Science 1981; 214: 1026-1028. 
  30. Knobler RL, Greenstein JI, Johnson KP, Lublin FD, Panitch HS, Conway K et al. Systemic recombinant human interferon-beta treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: pilot study analysis and six-year follow-up. J Interferon Res 1993; 13: 333-340.
  31. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 655-661. 
  32. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta -1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277-1285. 
  33. Biogen’s interferon-beta-1a reduces progression of disability in multiple sclerosis. First European presentation of phase III trial results. Clinical Courier 1994; 12: 1-4. 
  34. Bornstein MB, Miller A; Slagle S, Weitzman M, Crystal H, Drexler E et al. A pilot of Cop 1 in exacerbating.remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 1987; 317: 408-414.
  35. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1995; 45: 1268-1276.
  36. Bornstein MB, Miller A, Slagle S, Weitzman M, Drexler E, Keilson M et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991; 41: 533-539.
  37.  Slob AK, Vink CW, Moors JPC, Everaerd W (red.). Seksuologie voor de arts. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 1991.
  38. Ploeg HM van der, Molenaar MJ, Tiggelen CMW van. Gebruik van alternatieve behandelwijzen door patiënten met multiple sclerose. Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: 296-299. 

Auteurs

  • prof. dr J.M. Minderhoud, prof. dr E. van der Does