Farmacogenetische verschillen in respons op clopidogrel

Achtergrond. In de pathogenese van acuut coronair syndroom (instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct) speelt plaatjesaggregatie een centrale rol. Ondanks de behandeling van patiënten met acuut coronair syndroom of na een percutane coronaire interventie met plaatjesaggregatieremmers blijft de incidentie van een volgend acuut coronair syndroom hoog. Naar de reden van deze zogenoemde therapieresistentie is inmiddels veel onderzoek gedaan. Mogelijke oorzaken hiervan zijn therapieontrouw, onjuiste dosis en comorbiditeit, zoals obesitas en diabetes en genetische factoren. Met dit laatste wordt onder meer bedoeld dat verschillende vormen van een gen, ook wel allelen genoemd, kunnen leiden tot verschillen in opname, metabolisme en respons. Het meest voorkomende allel wordt 'wild-type'-allel genoemd, de overige allelen noemt men variantallelen. Indien een variantallel bij meer dan 1% van een populatie voorkomt, wordt dit een polymorfisme genoemd (Gebu 2003; 37: 25-30). 
Voor clopidogrel (Plavix®), dat door een aantal leverenzymen wordt omgezet in de actieve metaboliet, is een associatie aangetoond tussen aanwezigheid van variantallelen en een gewijzigde absorptie en metabolisme. De vraag is of deze verschillen ook tot een verschil in werkzaamheid en daarmee tot het optreden van cardiovasculaire incidenten leiden. Onlangs verschenen twee observationele onderzoeken en een begeleidend redactioneel commentaar, met het doel deze vraag te beantwoorden.1-3 

Onderzoek 1. Methode. In dit onderzoek werd eerst de associatie tussen allelen van de leverenzymen CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 en CYP3A5 onderzocht. Naast de associatiebepaling werd bij 162 gezonde vrijwilligers ook zowel de hoogte van de plasmaconcentratie (uitgedrukt als 'area under curve' (AUC)) als de mate van plaatjesaggregatieremming onderzocht.1 Vervolgens werd het voorkomen van deze allelen bepaald bij 1.477 patiënten met acuut coronair syndroom uit de 'Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38' (TRITON-TIMI 38). Dit onderzoek had als doel de werkzaamheid en verdraagbaarheid van clopidogrel te vergelijken met een nieuwe plaatjesaggregatieremmer prasugrel bij patiënten met een doorgemaakt myocardinfarct. Voor het huidige onderzoek is alleen gebruik gemaakt van de gegevens van de patiënten in de clopidogrelgroep. De oplaaddosis was 300 mg clopidogrel en de onderhoudsdosering na ontslag uit het ziekenhuis was 75 mg per dag. De primaire uitkomstmaat was de relatie tussen verschillende allelen en het risico op overlijden door cardiovasculaire oorzaken, CVA of myocardinfarct gedurende 450 dagen na ontslag. 

Resultaten. Bij gezonde vrijwilligers met tenminste één van de CYP2C19 variantallelen was de AUC voor clopidogrel gemiddeld 32,4% kleiner dan bij gezonde vrijwilligers met het wild-type. Daarnaast was de absolute plaatjesaggregatie 9,0 procent lager. Patiënten in TRITON-TIMI 38 met een variantallel van CYP2C19 (27,1% van de onderzoekspopulatie) hadden vaker de primaire uitkomst dan patiënten met het wild-type-allel (12,1 vs. 8,0%, benaderd relatief risico RR 1,53 [95%BI1,07-2,19]). De patiënten die een percutane coronaire interventie ondergingen tijdens de ziekenhuisopname en die tenminste één variantallel hadden van CYP2C19 (met name CYP2C19*2), hadden 3,09 (1,19-8,00) keer zoveel kans op stenttrombose vergeleken met patiënten met het wild-type-allel. Het risico op ernstige of niet-ernstige bloeding was niet verhoogd bij patiënten met één van de CYP2C19-variantallelen. Gezonde vrijwilligers met tenminste één van de CYP2B6-variantallelen hadden gemiddeld een 15,7% lagere AUC voor clopidogrel dan gezonde vrijwilligers met het wild-type. Daarnaast was de absolute plaatjesaggregatie 5,7 procent lager. Er is echter geen relatie met de primaire uitkomst vastgesteld. Bij patiënten met variantallelen van CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A5 is geen duidelijke associatie tussen verschillende allelen en de AUC of plaatjesaggregatieremming vastgesteld. Van CYP3A4 zijn geen variantallelen gevonden. 

Conclusie onderzoekers. De auteurs concluderen dat de patiënten die met clopidogrel worden behandeld en drager zijn van één van de CYP2C19-variantallelen, significant lagere concentraties van de actieve metaboliet, minder plaatjesaggregatieremming en een hogere kans op ernstige cardiovasculaire incidenten, waaronder stenttrombose hadden, vergeleken met patiënten met het wild-type CYP2C19-allel.

Onderzoek 2. Methode. Dit onderzoek is uitgevoerd met gegevens uit de 'French registry of Acute ST-elevation or non-ST-elevation Myocardial Infarction' (FAST-MI). In dit onderzoek zijn 2.208 patiënten ouder dan 18 jaar ingesloten, met een acuut myocardinfarct bij wie vervolgens de behandeling met clopidogrel werd gestart.2 De gemiddelde oplaaddosis was 300 mg clopidogrel en de gemiddelde onderhoudsdosering na ontslag uit het ziekenhuis was 75 mg per dag. In dit onderzoek zijn allelen van vijf genen onderzocht: een absorptiegen (ABCB1), CYP-genen (CYP3A5 en CYP2C19) en twee biologische activiteitsgenen (P2RY12 en ITGB3). De primaire uitkomstmaat was de relatie tussen verschillende allelen en het risico op overlijden, CVA of myocardinfarct gedurende één jaar na ontslag. 

Resultaten. In totaal overleden 225 patiënten en kregen 94 patiënten een CVA of myocardinfarct. Geen van de allelen van CYP3A5, P2RY12 of ITGB3 waren geassocieerd met de primaire uitkomstmaat. Patiënten met één van de twee variantallelen van het absorptiegen ABCB1 (52,0% van de onderzoekspopulatie) hadden vaker de primaire uitkomst dan patiënten met het wild-type-allel (15,5% vs. 10,7%, benaderd RR 1,72 [1,20-1,47]). Patiënten met ten minste twee van de vier variantallelen van CYP2C19 (*2, *3, *4 of *5, in totaal 2,6% van de onderzoekspopulatie) hadden vaker de primaire uitkomst dan patiënten met het wild-type-allel (21,5% vs. 13,3%, benaderd RR 1,98 [1,10-3,58]). De 1.535 patiënten die een percutane coronaire interventie ondergingen tijdens de ziekenhuisopname en die ten minste twee variantallelen hadden van CYP2C19 bleken 3,6 (1,71-7,51) keer zoveel kans te hebben op de primaire uitkomst vergeleken met patiënten met het wild-type-allel. Daarnaast was er geen verband tussen het gebruik van omeprazol, een CYP2C19-remmer en de primaire uitkomst. 

Conclusie onderzoekers. De auteurs concluderen dat patiënten met een acuut myocardinfarct die worden behandeld met clopidogrel en drager zijn van een CYP2C19 of ABCB1 variantallel een hogere kans hebben op een ernstig cardiovasculair incident dan patiënten met het wild-type CYP2C19 of ABCB1-allel. Dit effect was nadrukkelijker aanwezig bij patiënten met een CYP2C19-variantallel die een percutane coronaire interventie ondergingen.

Plaatsbepaling

In de bovengenoemde twee onderzoeken wordt voor het eerst het verband tussen variantallelen van genen onderzocht die zijn betrokken bij de absorptie, metabole activatie en biologische activiteit van clopidogrel en ernstige cardiovasculaire incidenten. De resultaten geven aan dat verschillen in allelen van het absorptiegen ABCB1 en de leverenzymen CYP2C19 en mogelijk CYP2B6, de oorzaak kunnen zijn van therapieresistentie. In eerder onderzoek werd ook een relatie tussen CYP3A4-variantallelen en plaatjesaggregatieremming gevonden. Dit kon in het eerste onderzoek niet worden bevestigd vanwege het ontbreken van gezonde vrijwilligers met deze variantallelen. De resultaten van het eerste onderzoek werden overigens enkele dagen later bevestigd met een vergelijkbaar onderzoek bij 259 jonge patiënten (<45 jaar) die een myocardinfarct hadden doorgemaakt.4 5
De vraag of het verminderde effect van clopidogrel bij dragers van variantallelen kan worden tegengegaan door dosisverhoging, kan met de resultaten van deze onderzoeken niet worden beantwoord. Uit het eerste onderzoek is gebleken dat een dosis van 600 mg clopidogrel dezelfde mate van plaatjesaggregatieremming geeft bij gezonde vrijwilligers met een van de variantallelen als een dosis van 75 mg bij dragers van het wild-type. Onbekend is in welke mate de kans op bloedingen hierdoor wordt verhoogd. Mogelijk is er bij deze patiënten plaats voor prasugrel, een nog niet in de EU geregistreerde plaatjesaggregatieremmer, die niet door de lever hoeft te worden geactiveerd, maar meer kans op bloedingen lijkt te geven. Ook is het niet terecht te concluderen dat er bij patiënten met een indicatie voor behandeling met clopidogrel voorafgaand aan de behandeling het genotype van CYP2C19 en het absorptiegen ABCB1 moet worden bepaald. Genotypering van clopidogrelgebruikers moet niet routinematig worden toegepast, totdat uit onderzoek blijkt dat dit leidt tot een betere uitkomst van de behandeling en kosteneffectief is. In het tweede onderzoek werd geen invloed van de theoretische interactie tussen omeprazol en clopidogrel gevonden op de primaire uitkomstmaat. Deze interactie is recent in twee observationele onderzoeken aangetoond, waarbij gebruik is gemaakt van apotheekaflevergegevens. In deze beide onderzoeken waren de allelen van de patiënten (uiteraard) niet bekend, zodat onduidelijk is of het verhoogde risico werd veroorzaakt door de aanwezigheid van variantallelen. Deze onderzoeken moeten daarom slechts als hypothesegenererend worden beschouwd. Totdat deze interactie nader is onderzocht, kunnen patiënten die clopidogrel gebruiken met een indicatie voor maagbescherming met een protonpompremmer worden behandeld. Momenteel wordt deze theoretische interactie tussen clopidogrel en omeprazol in Nederlandse openbare apotheken (nog) niet bewaakt.