Ezetimib toegevoegd aan simvastatine na acuut coronair syndroom: na diverse aanpassingen zeer mager resultaat

Achtergrond. Ezetimib (Ezetrol®) is in 2003 geregistreerd voor de medicamenteuze behandeling van hyperlipidemie, onder meer in combinatie met een statine (Gebu 2004; 38: 12-13). Van de combinatie ezetimib en simvastatine (merkloos, Zocor®, en als combinatiepreparaat met ezetimib, Inegy®) waren tot voor kort geen gegevens bekend over de werkzaamheid op harde cardiovasculaire eindpunten. Met de publicatie van ’The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial’ (IMPROVE-IT) wordt hierin nu voorzien.1

Methode. Het IMPROVE-IT-onderzoek is een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek, gefinancierd door fabrikant Merck, waarin de werkzaamheid van ezetimib/simvastatine (10/40 mg) werd vergeleken met simvastatine/placebo (40 mg) bij patiënten die in de afgelopen tien dagen waren opgenomen vanwege een acuut coronair syndroom met daarbij serum-LDL-cholesterolconcentraties van 1,3 tot 3,2 mmol/l. De primaire uitkomstmaat was een samengestelde en bestond uit overlijden door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, instabiele angina pectoris die tot ziekenhuisopname leidde, coronaire revascularisatieprocedure of niet-fataal CVA. Er waren drie secundaire eindpunten (combinaties van afzonderlijke onderdelen van het primaire eindpunt) en 13 tertiaire eindpunten, waaronder de incidentie van alle afzonderlijke cardiovasculaire aandoeningen. Ook werden bijwerkingen geanalyseerd.

Resultaat. In totaal werden 18.144 patiënten gerandomiseerd (simvastatine/ezetimib en simvastatine resp. 9.067 en 9.077) en de mediane vervolgduur bedroeg zes jaar. Het primaire samengestelde eindpunt kwam voor bij 32,7% in de ezetimib/simvastatinegroep tegenover 34,7% in de simvastatine/placebogroep, een statistisch significant verschil (Absolute Risico Reductie ARR 0,02 en Number Needed to Treat NNT 50). Er waren geen significante verschillen in de afzonderlijke eindpunten overlijden ongeacht de oorzaak, overlijden door cardiovasculaire oorzaken en overlijden ten gevolge van een coronaire hartziekte. Met betrekking tot afzonderlijke eindpunten alle myocardinfarcten, niet-fatale myocardinfarcten, alle CVA’s, ischemische CVA’s en revascularisatieprocedures vanaf 30 dagen na ontslag uit het ziekenhuis, werden significante effecten gezien in het voordeel van de ezetimib/simvastatinegroep. De gemiddelde serum-LDL-concentratie, een surrogaatparameter, bedroeg 1,4 mmol/l in de ezetimib/simvastatinegroep tegenover 1,8 mmol/l in de simvastatine/placebogroep, een significant verschil.

Er waren tussen beide groepen geen verschillen in de vooraf gedefinieerde bijwerkingen, zoals spierklachten, galblaas- en levergerelateerde problemen en maligne aandoeningen. Opvallend was wel het relatief hoge percentage patiënten waarbij een maligne aandoening werd gediagnosticeerd, namelijk 10,2% in beide groepen. Gemiddeld overleden 3,7% van de patiënten in beide groepen aan een maligne aandoening.

Conclusie onderzoekers. Ezetimib toegevoegd aan een statine leidt tot extra daling van de serum-LDL-concentratie en geeft betere resultaten op cardiovasculaire uitkomstmaten dan simvastatine alleen. Het verlagen van de serum-LDL-concentratie tot onder de bestaande streefwaarden gaf extra voordeel.

Plaatsbepaling

Ruim tien jaar nadat ezetimib is geregistreerd voor de behandeling van hyperlipidemie in combinatie met een statine wordt in een door de fabrikant gesponsord onderzoek gevonden dat deze combinatie bij patiënten die recent waren opgenomen geweest vanwege een acuut coronair syndroom de serum-LDL-concentratie meer verlaagt dan simvastatine en dat het de incidentie van cardiovasculaire incidenten verlaagt. Hiermee zou de combinatie een vaste plaats hebben verworven in de behandeling van hyperlipidemie en daarop heeft de reclame- en marketingcampagne inmiddels volop ingezet.

Maar hoe valide zijn de resultaten van dit onderzoek? Het in het New England Journal of Medicine gepubliceerde artikel toont niet alle achtergrondinformatie hierover en vermeldt bijvoorbeeld niet de diverse protocolaanpassingen die hebben plaatsgevonden. Met de oorspronkelijke onderzoeksopzet konden de onderzoekers geen significante effecten behalen en daarom moesten tussentijds meerdere ingrepen plaatsvinden om toch statistisch significante resultaten te behalen en het onderzoek succesvol te kunnen beëindigen.2 3 Zo hebben er in de loop van het onderzoek vijf protocolaanpassingen plaatsgevonden teneinde de inclusiecriteria te verruimen zodat meer patiënten in het onderzoek konden worden opgenomen. Ook werden drie interimanalysen gedaan met name vanwege veiligheidsoverwegingen. Het oorspronkelijke patiëntenaantal van 10.000 is verhoogd naar ruim 18.000 waarmee de kans dat er zelfs geen zeer klein statistisch significant effect zou kunnen worden aangetoond, vrijwel werd geëlimineerd. Met elke protocolaanpassing werd ook de duur van het onderzoek steeds langer. De samengestelde uitkomstmaat bevat voor de patiënt zeer relevante eindpunten, zoals overlijden ongeacht de oorzaak, maar ook minder harde, zoals revascularisatieprocedures. In Gebu 2009; 43: 33-34 werd vastgesteld dat de schattingen van effecten van een interventie die zijn gebaseerd op samengestelde eindpunten soms niet consistent zijn met de afzonderlijke eindpunten en dat geldt ook voor het IMPROVE-IT-onderzoek. De resultaten op belangrijke afzonderlijke eindpunten, zoals overlijden ongeacht de oorzaak, overlijden door cardiovasculaire oorzaken en overlijden ten gevolge van een coronaire hartziekte, bleken niet-significant te zijn. Voorts vielen nogal wat patiënten voortijdig uit en maakte 76% van de gerandomiseerde patiënten het onderzoek geheel af. De NNT is hoog, namelijk 50, maar dit effect werd pas na zes behandeljaren bereikt. Er was een onverklaard hoog percentage patiënten met een maligne aandoening, namelijk 10% in beide groepen, terwijl het percentage patiënten met spierklachten minder dan 1% bedroeg. Dit werpt de vraag op of de bijwerkingen in dit onderzoek überhaupt adequaat zijn geregistreerd en geanalyseerd. Hoe deze gegevens moeten worden geïnterpreteerd gezien de eerder gedane suggestie van een mogelijke associatie tussen het gebruik van ezetimibe/simvastatine en een verhoogd risico op kanker (Gebu 2008; 42: 91-92), is niet duidelijk.

Vastgesteld kan worden dat het IMPROVE-IT-onderzoek een langdurig en kostbaar onderzoek is geweest waarin ook na diverse methodologische aanpassingen een onvoldoende overtuigend bewijs is geleverd voor de meerwaarde van de combinatie ezetimib/simvastatine in vergelijking met simvastatine monotherapie bij de preventie van cardiovasculaire incidenten bij patiënten die met een acuut coronair syndroom waren opgenomen geweest in een ziekenhuis. Er is vooralsnog dan ook geen reden de bestaande richtlijnen wat dit betreft te wijzigen.

In een begeleidend redactioneel bij het artikel prijzen de auteurs het onderzoek en de resultaten ervan aan. Zij onderstrepen het belang van het verlagen van verhoogde LDL-cholesterolconcentraties en suggereren dat er eigenlijk geen sprake meer is van een LDL-hypothese maar van een LDL-principe.4

De fabrikant is inmiddels al begonnen de combinatie ook in de markt te zetten voor de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen met de reclameslogan ’…extra LDL-verlaging is extra risicoreductie…’. De prijs van deze combinatie (€ 53,72 per 30 dg. in vergelijking met circa € 1-2 voor simvastatine) is een nogal dure commerciële ’verbetering’.

  1. Cannon CP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372; 2387-2397.
  2. Blazing MA, et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: Final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J 2014; 168: 205-121.
  3. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial [document op het internet]. American College of Cardiology. Via: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2014/11/18/16/25/improve-it.
  4. Jarcho JA, et al. Proof that lower is better - LDL cholesterol and IMPROVE-IT. N Engl J Med 2015; 372: 2448-2450.