In het kort Artikel

Exenatide en cardiovasculaire risico’s

Geen voordeel voor diabetespatiënten


Net als van vele andere geneesmiddelen toegepast bij diabetes type 2 was van exenatide (twee maal daags subcutaan toegediend in combinatie met andere bloedsuikerverlagende middelen) niet bekend welke resultaten het gaf op klinisch relevante cardiovasculaire uitkomstmaten. Nu blijkt uit een recent onderzoek dat het wat betreft veiligheid niet-inferieur is aan placebo, maar superioriteit ten opzichte van placebobehandeling kon niet worden aangetoond. Er zijn op dit moment dan ook geen argumenten voor rationele toepassing van dit dure middel.

  • In de afgelopen jaren werden post-marketingonderzoeken uitgevoerd met de nieuwe orale bloedglucoseverlagende middelen. Deze onderzoeken zijn belangrijk om de cardiovasculaire effectiviteit en veiligheid van deze geneesmiddelen op lange termijn vast te kunnen stellen, nadat alleen nog maar effecten zijn gevonden op surrogaatuitkomstmaten, zoals het HbA1c, lichaamsgewicht, bloeddruk of serumlipiden.
  • Recent werden de resultaten gepubliceerd van een onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van exenatide bij patiënten met diabetes type 2 met cardiovasculaire eindpunten als primaire uitkomstmaat. Het middel werd daarbij toegevoegd aan de al geleverde diabeteszorg.
  • Exenatide blijkt voor de samengestelde uitkomstmaat cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct of niet-fataal CVA niet effectiever dan placebo bij patiënten die al behandeld worden voor diabetes en voor (vaak) al aanwezige hartvaatziekten. Het middel lijkt in deze groep ook niet riskanter dan placebo.
  • Het gebruik van een samengestelde uitkomstmaat bij het besproken onderzoek naar exenatide is indicatief, maar onvoldoende voor een definitief oordeel over het effect op de afzonderlijke uitkomstmaten (cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct of niet-fataal CVA).
  • Er is op dit moment geen argument voor een rationele toepassing van exenatide bij diabetespatiënten die al reguliere zorg ontvangen, zeker als de (hoge) prijs van het middel in ogenschouw wordt genomen.

In de afgelopen jaren werden meerdere post-marketingonderzoeken uitgevoerd van (nieuwe) orale bloedglucoseverlagende middelen bij de behandeling van patiënten met diabetes type 2. Deze onderzoeken zijn belangrijk om de klinische relevantie van de werkzaamheid van deze middelen op langere termijn op werkelijke waarde te kunnen schatten. Nadat vaak alleen nog maar effecten zijn gevonden op surrogaatuitkomstmaten, zoals HbA1c, lichaamsgewicht, bloeddruk of serumlipidenconcentraties, zijn uiteindelijk de effecten op mortaliteit of cardiovasculaire of microvasculaire morbiditeit de harde uitkomstmaten. Een statistisch significante daling van het HbA1c hoeft bijvoorbeeld niets te zeggen over de uiteindelijke klinisch relevante (cardiovasculaire) winst. Recent berichtte het Ge-Bu in dit verband nog over sitagliptine, naar aanleiding van het feit dat het middel 10 jaar op de markt was: “De HbA1c-dalingen die met sitagliptine ten opzichte van placebo en andere orale glucoseverlagende middelen worden bereikt blijven bescheiden. Op cardiovasculaire uitkomstmaten werkt sitagliptine niet beter dan placebo en de werkzaamheid op microvasculaire uitkomstmaten is nog onbewezen.”

Eind 2017 werden de resultaten gepubliceerd van een onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van exenatide bij patiënten met diabetes type 2 met cardiovasculaire eindpunten als primaire uitkomstmaat.1 In dit artikel volgt een beschrijving van dit onderzoek.


Exenatide  is een GLP-1-receptoragonist. Dit geneesmiddel activeert de GLP-1-receptor waardoor onder meer de insulinesecretie wordt gestimuleerd (Gebu 2010; 44: 49-55). Exenatide is geregistreerd voor volwassenen met diabetes mellitus type 2 in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen, en wordt twee maal daags subcutaan toegediend.2

Methode

In dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek is de werkzaamheid van exenatide (2 mg/week per subcutane injectie) onderzocht ten opzichte van placebo bij volwassenen met diabetes type 2.1 Ongeveer 75% van deze patiënten had eerder een cardiovasculaire gebeurtenis doorgemaakt, zoals een myocardinfarct of een beroerte. Patiënten mochten andere bloedglucoseverlagende middelen gebruiken. Exenatide werd onderzocht als behandeling aanvullend aan de reguliere zorg. De primaire samengestelde uitkomstmaat was het aantal patiënten met cardiovasculaire mortaliteit, een myocardinfarct of een beroerte. Vooraf werd vastgelegd dat als eerste de non-inferioriteit ten opzichte van placebo zou worden onderzocht (om de veiligheid te toetsen) en vervolgens de superioriteit (om de werkzaamheid vast te stellen).

Onderzoeksnaam: EXSCEL Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering
Soort onderzoek: gerandomiseerd dubbelblind ‘event-driven’ non-inferioriteits- en superioriteitsonderzoek, uitgevoerd in meerdere onderzoekscentra.
Financiering: het onderzoek werd gesponsord door Amylin Pharmaceuticals, een dochteronderneming van AstraZeneca.
Powerberekening: om een 15% lager risico vast te kunnen stellen met een power van 85% werd berekend dat minimaal 1.360 gebeurtenissen nodig waren.
Non-inferioriteitsmarge: vastgesteld op 1,3 van de bovenste marge van het 95% betrouwbaarheidsinterval. 
Insluitingscriteria: volwassenen met diabetes type 2  gedefinieerd als een HbA1c-waarde van 6,5 tot 10,0% (48-86 mmol/mol), ondanks eventuele behandeling met andere bloedglucoseverlagende middelen.
Belangrijke uitsluitingscriteria: twee of meer episodes met ernstige hypoglykemie in de 12 maanden voorafgaand aan het onderzoek. 
Analyse van de resultaten: In de intention-to-treat-groep en in de per-protocolgroep.
Onderzoeksduur: de mediane behandelingsduur was 2,4 jaar voor exenatide en 2,3 jaar voor placebo. De mediane follow-up was 3,2 jaar.
Randomisatie: via een voice-response systeem, stratificatie naar onderzoekslocatie en cardiovasculaire complicaties in het verleden.
Aantal patiënten: totaal 14.752: 7.356 in de exenatidegroep en 7.396 in de placebogroep. Uitval 262 in de exenatidegroep, 303 in de placebogroep, exacte reden niet vermeld.
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd was 62 jaar, 38% vrouwen. 73,1% van de patiënten had eerder een cardiovasculaire gebeurtenis gehad.
Trial registratienummer: NCT01144338

Resultaten

Cardiovasculaire gebeurtenissen kwamen voor bij 839 van de 7.356 patiënten in de exenatidegroep (11,4%, 3,7 gebeurtenissen per 100 persoonsjaren) en in 905 van de 7.396 patiënten in de placebogroep (12,2%, 4,0 gebeurtenissen per 100 persoonsjaren). Het relatief risico (RR) was 0,91 (95% BI=0.83-1.00) in de intention-to-treat groep. Voor het bepalen van non-inferioriteit is het gebruikelijker de resultaten in de per-protocolgroep te beoordelen (Gebu 2015; 49: 27-34). De RR in de per-protocolgroep was 0,95 (0,85-1,07).  Met deze uitkomst werd non-inferioriteit van exenatide ten opzichte van placebo vastgesteld maar kon geen superioriteit worden aangetoond.1

Tabel 4. Gebruikscijfers en prijzen van de genoemde bloedglucoseverlagende middelen.

Geneesmiddel

merknaam®

DDD

aantal gebruikers 2016*

vergoedingsprijs (€)/30dg.**

exenatide

Bydureon (depot), Byetta

0,286 mg (depot), 15 microg

1.175

106,07
72,14

metformine

merkloos

2 g

641.490

1,56-2,70

sitagliptine

Januvia

0,1 g

21.250

38,45

DDD: ‘Defined Daily Dose’.
* GIP-databank. Raming Zvw-populatie 2016. Via: www.gipdatabank.nl.
** Vergoedingsprijs G-standaard van de KNMP mei 2018. Er is geen rekening gehouden met couvertafspraken tussen zorgverzekeraars en fabrikanten.


  1. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228-1239.
  2. Productinfo Bydureon/Byetta®. Via: Nathan DM. Glycemic management of type 2 diabetes: how tight is right and how to get there. Arch Intern Med 2008; 168: 2064-2066.

Auteurs

  • mw drs M.A.E. Nieuwhof, dr H.J.E.M. Janssens