Estradiolvaleraat/dienogest, oraal anticonceptivum

Alle prikbordartikelen worden gepubliceerd onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie.

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. 
De pictogrammen betekenen: ++: een belangrijke uitbreiding van het farmacotherapeutische arsenaal, +: een nuttig geneesmiddel, +-: een middel met twijfelachtig nut, of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld, -: een middel zonder toegevoegde waarde, --: een middel met extra risico's dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden. 
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van januari 2009, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Pilwaardering: -

Estradiolvaleraat/dienogest 
(Qlaira®) (Bayer Schering Pharma BV)
strip met 28 tabletten
oraal anticonceptivum

Estradiolvaleraat/dienogest (Qlaira®) is het eerste vierfasenpreparaat op basis van een natuurlijk oestrogeen dat in november 2008 is geregistreerd voor 'orale anticonceptie'.1 2 Van driefasenpillen die zijn ontwikkeld om bloedingsstoornissen te voorkomen, is nimmer aangetoond dat ze deze stoornissen ook daadwerkelijk verminderen.3 Uit onderzoek met natuurlijke oestrogenen in de jaren tachtig van de vorige eeuw is gebleken dat deze meer bloedingsstoornissen geven bij gebruik in combinatiepillen dan synthetische oestrogenen.4 Een wijziging van de oestrogeen/progestageenratio zou dit mogelijk kunnen verminderen.
Het recent geïntroduceerde anticonceptivum bevat estradiolvaleraat en dienogest in vier verschillende verhoudingen. Gedurende 28 dagen neemt de hoeveelheid estradiolvaleraat af (step-down) en neemt de dosis dienogest toe (step-up). Na de inname van de twee laatste (placebo)tabletten start men direct met een nieuwe strip. De pil kan niet worden doorgeslikt zonder stoppen, omdat de dosering van het progestageen varieert. De handelwijze bij een vergeten pil is anders dan bij eenfasepillen.1 2 Van 1995 tot 2007 is ervaring opgedaan met estradiolvaleraat/dienogest in een eenfasepil (Valette®).2 

Werkingsmechanismen. Dienogest verhindert de ovulatie door het luteïniserend hormoon te remmen. Het progestageen zorgt tevens voor een verdikking van het cervixslijm, zodat de doorgang van spermatozoa wordt belemmerd. Innesteling van de eicel wordt voorkomen doordat dienogest het endometrium doet slinken. Het oestrogeen estradiolvaleraat zou de anticonceptieve werkzaamheid versterken en de cycluscontrole verbeteren.5

Werkzaamheid. De anticonceptieve werkzaamheid werd bij de registratieprocedure beoordeeld op basis van drie fase III-onderzoeken, waarvan er twee niet zijn gepubliceerd. Het derde is een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 798 gezonde vrouwen (18-50 jaar).6 Het bloedingspatroon en de cycluscontrole, maar niet de anticonceptieve werkzaamheid, bij gebruik van estradiolvaleraat/dienogest werden gedurende zeven cycli (en verdeeld in twee perioden van 90 dagen) vergeleken met een eenfasepreparaat met ethinylestradiol/levonorgestrel 20/100 µg. Het middel is echter niet vergeleken met het eerstekeuze-anticonceptivum ethinylestradiol/levonorgestrel 30/150 µg.6 In dit onderzoek werd geen gebruikgemaakt van de WHO-definitie voor bloedingen.7 De resultaten toonden significant minder bloedingsdagen (gem. 13,4 vs. 15,9) en bloedingsepisoden (3 vs. 3,1) met estradiolvaleraat/dienogest in de laatste 90 dagen van het onderzoek dan met ethinylestradiol/levonorgestrel. Ook waren onttrekkingsbloedingen over zeven behandelcycli significant korter (4,1-4,7 vs. 5,0-5,2 dagen), amenorroe kwam echter significant vaker voor (16,8-22,3% vs. 6,2-10,5%). Doorbraakbloedingen deden zich in gelijke mate voor bij beide behandelingen (14% vs. 12%).6

Bijwerkingen. In het bovengenoemde onderzoek worden pijnlijke mammae (3,8%), hoofdpijn (2,5%) en vaginale infectie (2,5%) genoemd als voornaamste bijwerkingen van estradiolvaleraat/dienogest.6 Acne, alopecia, migraine en toename in lichaamsgewicht kwamen vaker voor bij ethinylestradiol/levonorgestrel, maar er werd geen statistische toetsing verricht.6 In de groep die werd behandeld met estradiolvaleraat/dienogest worden twee ernstige bijwerkingen gerapporteerd, namelijk een geruptureerde ovariumcyste en een ‘verstoorde balans van het autonome zenuwstelsel’ die niet door de auteurs worden gespecificeerd. Deze bijwerkingen zijn mogelijk aan de behandeling gerelateerd. In de andere groep werd één bijwerking gerapporteerd, namelijk borstkanker.6 Het onderzoek is overigens niet opgezet om valide uitspraken over de veiligheid te kunnen doen.8 De productinformatie beschrijft daarnaast het frequent (1-10%) voorkomen van buikpijn, acne en bloedingsstoornissen.1 Langetermijngegevens over de veiligheid ontbreken en het risico op veneuze trombo-embolie is onbekend.

Contra-indicaties en interacties. Voor estradiolvaleraat/dienogest gelden dezelfde contra-indicaties als voor andere orale anticonceptiva (Gebu 2008; 42: 99-105).9 Omdat dienogest een substraat is van CYP3A4 zijn doorbraakbloedingen en een verminderde anticonceptieve werkzaamheid te verwachten bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inducerende geneesmiddelen, zoals fenytoïne, barbituraten, carbamazepine en rifampicine.1 10 De klinische relevantie van gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers is onbekend.

Plaatsbepaling

Estradiolvaleraat/dienogest is het eerste vierfasenpreparaat en het eerste orale anticonceptivum dat een natuurlijk oestrogeen bevat. Of natuurlijk oestrogeen ten opzichte van een synthetisch oestrogeen voordelen heeft, is tot op heden niet aangetoond. De registratie van estradiolvaleraat/dienogest is voornamelijk gebaseerd op twee niet-gepubliceerde onderzoeken, waardoor de werkzaamheid en veiligheid van het preparaat slecht zijn te beoordelen. Het wel gepubliceerde onderzoek naar cycluscontrole is methodologisch zwak, omdat hier niet met het eerstekeuze-anticonceptivum wordt vergeleken. Bovendien is het onderzoek niet opgezet om valide uitspraken over de veiligheid te kunnen doen.
Gezien de geringe ervaring, het ontbreken van 'harde' gegevens over werkzaamheid en veiligheid in direct vergelijkende onderzoeken en ook gezien de kosten is er vooralsnog geen plaats voor estradiolvaleraat/dienogest als oraal anticonceptivum in de eerste lijn. Een eenfase-, tweedegeneratie-, sub50-pil is en blijft het eerstekeuze-anticonceptivum (merkloos, Microgynon®, Stediril®) (Gebu 2008; 42: 99-105).9

stofnaam  merknaam® kosten (€) per 28 dagen
estradiolvaleraat/dienogest  Qlaira  8,64
ethinylestradiol/levonorgestrel  merkloos '20' 2,54
merkloos '30' 1,23
Microgynon '20' 3,12
Microgynon '30' 1,59
Stediril '30'  1,20

Productinformatie estradiol/dienogest (Qlaira®) via: www.cbg-meb.nl, geneesmiddeleninformatiebank.



1. CFH-rapport estradiol/dienogest (Qlaira®) via www.cvz.nl, CFH-rapporten. 
2. Grimes DA, et al. Triphasic versus monophasic contraceptives for contraception (Review). Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD003553.
3. Serup J, et al. Effectivity and acceptability of oral contraceptives containing natural and artificial estrogens in combination with a gestagen. A controlled double-blind investigation. J Acta Obstet Gynecol Scand. 1981; 60: 203-206.
4. Kiley J, et al. Combined Oral Contraceptives: A Comprehensive Review. Clinical Obstetrics and Gynaecology 2007; 50: 868-877. 
5. Ahrendt H, et al. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception 2009; in press. 
6. Belsey EM, et al. The analysis of vaginal bleeding patterns induced by fertility regulating methods. World Health Organization Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Contraception 1986; 34: 253-61. 
7. Committee for medicinal products for human use (CHMP). Guideline on clinical investigation of steroid contraceptives in women. EMEA 2006 via: www.emea.europa.eu.  
8. Beijderwellen L, et al. NHG-Standaard Hormonale anticonceptie (tweede herziening). Huisarts Wet 2003; 46: 552-563. 
9. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use (2008 update). WHO Department of Reproductive Health and Research. via: www.who.int.   

Auteurs

  • drs K.R. van Deventer