In het kort Lees artikel

Esketamine bij ernstige depressie


Samenvatting

Recent is een Cochrane systematische review en meta-analyse gepubliceerd waarin de werkzaamheid en bijwerkingen van onder andere esketamine bij patiënten met (zeer) ernstige depressie zijn onderzocht. Bij deze patiënten verminderen de symptomen van depressie binnen 24 uur na behandeling met esketamine. De meeste bijwerkingen verdwijnen binnen een dag. In de meta-analyse konden bijwerkingen op lange termijn niet worden bepaald, maar deze zijn eerder beschreven. Door de inclusie van een klein aantal onderzoeken met bovendien kleine aantallen patiënten heeft de meta-analyse van esketamine een lage tot matige bewijskracht.


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Bij patiënten met (zeer) ernstige depressie verminderen de symptomen van depressie binnen 24 uur na behandeling met esketamine.
  • De gemiddelde bewijskracht van dit resultaat is laag tot matig door het kleine aantal onderzoeken, waarin ook patiëntenaantallen laag zijn.
  • Bij therapieresistente depressie komt esketamine als vierde stap in de behandeling in aanmerking. 
  • Het werkingsmechanisme van esketamine dat ten grondslag ligt aan de snelle werking bij depressie, kan een uitgangspunt zijn voor het ontwikkelen van antidepressiva met een snelle inwerkingtreding zonder bijwerkingen op lange termijn. 

Afgelopen decennium is de behandeling van therapieresistente depressie met ketamine in de belangstelling gekomen. Er zijn verschillende onderzoeken gepubliceerd naar de rol en de werkzaamheid van ketamine bij deze aandoening. Het in 1962 ontwikkelde ketamine is een racemisch mengsel van het actieve linksdraaiende enantiomeer esketamine ((S)-ketamine) en het rechtsdraaiende enantiomeer arketamine ((R)-ketamine). De analgetische en anesthetische werking van esketamine is twee keer sterker dan ketamine en vier keer sterker dan arketamine.1,2

In Nederland wordt esketamine toegepast als injectie- of infusievloeistof als anestheticum en analgeticum. In 2019 is de neusspray (Spravato®) geregistreerd bij therapieresistente depressie en bij acute noodsituaties als gevolg van depressie.3

Het onderzoek naar de effectiviteit van esketamine bij depressie werd onlangs samengevat in een systematische review.4 De auteurs van deze meta-analyse concluderen dat esketamine na intranasale of intraveneuze toediening een snel intredend antidepressief effect heeft. Daarmee is het een antidepressivum dat in acute, levensbedreigende situaties snel het gewenste antidepressieve effect heeft, in tegenstelling tot andere antidepressiva. Over de duur van het effect kan geen robuuste conclusie worden getrokken, na vier weken wordt effectiviteit aangetoond, maar niet na 72 uur. De meeste bijwerkingen verdwijnen binnen een dag.4


Prevalentie depressie

Een depressie komt in Nederland veel voor, in 2009 was de levensprevalentie 18,7% en de 1-jaarsprevalentie 5,2%.5 Een recent onderzoek schat dat de prevalentie van depressie in Nederland in het jaar 2020 met 27,4% is gestegen door de impact van de covidpandemie op de mentale gezondheid.6 

Dagelijks functioneren negatief beïnvloed door depressie

Een depressie heeft een negatieve invloed op het functioneren op het werk en in het sociale leven. Daarnaast is er een verhoogd suïciderisico, 40% van de depressieve patiënten doet gedurende hun leven een suïcidepoging.7 Omdat de huidige antidepressiva mogelijk pas na enkele weken werken, is het van groot belang een snelwerkend antidepressivum (zoals esketamine) in het therapeutisch arsenaal te hebben waarmee in acute situaties, zoals bij dreigende suïcide, snel kan worden ingegrepen.

Falen van bestaande therapieën

Bij ongeveer 50% van de patiënten met depressie slaat de therapie met antidepressiva niet aan.8 Dat kan leiden tot therapieresistente depressie, die gedefinieerd is als depressie na het falen van tenminste twee behandelingen met antidepressiva. De huidige richtlijn voor de behandeling van therapieresistente depressie beveelt toevoeging van lithium, mirtazapine of een atypisch antipsychoticum aan, of behandeling met een MAO-remmer (tranylcypromine) of elektroconvulsietherapie (ECT).8 Daarnaast is nu ook esketamine hiervoor geregistreerd.9

Mogelijk snel intredende werking esketamine

In 2000 werd voor het eerst een snel intredend antidepressief effect na intraveneuze toediening van ketamine vastgesteld.10 Het was daarmee mogelijk geschikt voor de toepassing in acute situaties. Ketamine is een glutamaatreceptormodulator. Het werkingsmechanisme bij depressie is nog niet volledig opgehelderd.4

De effectiviteit en bijwerkingen van esketamine en 15 andere glutamaatreceptormodulatoren werden bij patiënten met unipolaire depressie onderzocht in een Cochrane systematische review en meta-analyse. Hier worden alleen de resultaten met betrekking tot het in Nederland geregistreerde esketamine beschreven. De resultaten van de onderzoeken met ketamine en de andere glutamaatreceptormodulatoren zijn gebaseerd op zeer beperkt bewijs en worden ook daarom niet nader beschreven in dit artikel.4


In de meta-analyse wordt de effectiviteit van esketamine onderzocht in het verminderen van de acute symptomen bij patiënten met (zeer) ernstige depressie vergeleken met placebo of een ander psychotroop geneesmiddel. Daarnaast worden de bijwerkingen van esketamine geanalyseerd. 

In de meta-analyse werden gerandomiseerde enkel- of dubbelblinde onderzoeken geïncludeerd van patiënten met een primaire diagnose van unipolaire depressie. Van cross-overonderzoeken werd alleen de eerste periode in de meta-analyse meegenomen om overloopeffecten te voorkomen. Quasi-gerandomiseerde (niet zuiver op toeval gerandomiseerde) onderzoeken werden niet meegenomen. De uitkomsten werden, indien mogelijk, gemeten na 24 uur, 72 uur, 7 dagen, 14 dagen, 4 weken en 3 maanden.
Er werden twee primaire uitkomsten gemeten:

  • Effectiviteit: het aantal patiënten dat reageert op behandeling, gedefinieerd als meer dan 50% verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde op een depressieschaal, waaronder de Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) en de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) of ‘(erg) veel verbeterd’ (score 1 of 2) op de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)-schaal.
  • Bijwerkingen: het aantal patiënten dat ten minste één bijwerking heeft en het aantal patiënten dat een specifieke bijwerking heeft, waaronder angst, wanen, dissociatie, hypertensie en plasproblemen. 

De twee belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren:

  • Remissie: het aantal patiënten dat in remissie komt, gedefinieerd als een score van minder dan 8 op de HRSD of minder dan 11 op de MADRS.
  • Verandering van de score op een depressieschaal op een bepaald tijdstip na toediening van esketamine of placebo ten opzichte van de uitgangswaarde.

In de meta-analyse van esketamine voldeden tien onderzoeken aan de insluitingscriteria, negen onderzoeken van esketamine versus placebo en één onderzoek van esketamine versus ketamine. 

Esketamine versus placebo

Esketamine werd in negen onderzoeken met in totaal 1.359 patiënten (gemiddelde leeftijd 46 jaar en 62% vrouw) vergeleken met placebo. Bij aanvang van het onderzoek hadden de patiënten een ernstige tot zeer ernstige depressie met een score van 29 tot 41 op de MADRS. In zes onderzoeken hadden patiënten ook therapieresistente depressie en in drie onderzoeken suïcidale gedachten. De toediening was tweemaal per week intranasaal 28, 56 of 84 mg gedurende 4 weken, behalve in twee onderzoeken waarin esketamine intraveneus werd toegediend in een dosering van 0,2 of 0,4 mg/kg. Daarnaast kregen de patiënten in alle onderzoeken een (nieuw) antidepressivum. 

De resultaten van deze meta-analyse zijn in tabel 1 samengevat. Esketamine was na 24 uur significant effectiever dan placebo met betrekking tot de respons op de behandeling (OR 2,11 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,20 tot 3,68]), evenals na 1 week (OR 1,60 [1,09 tot 2,34]), na 2 weken (OR 1,57 [1,09 tot 2,28]) en na 4 weken (OR 1,84 [1,44 tot 2,37]). Het verschil was echter niet significant na 72 uur (OR 1,34 [0,92 tot 1,96]). Patiënten behandeld met esketamine meldden significant meer hypertensie, obstipatie, dissociatie, duizeligheid/vertigo, dronken gevoel, misselijkheid/braken, paresthesie/neuropathie, slaperigheid en wazig zien dan patiënten behandeld met placebo. De uitval in beide groepen was niet significant verschillend (OR 1,58 [0,92 tot 2,73]).

Het aantal patiënten dat in remissie komt door behandeling met esketamine was significant groter na 24 uur (OR 2,74 [1,71 tot 4,40]), 2 weken (OR 1,52 [1,07 tot 2,16]) en 4 weken (OR 1,57 [1,18 tot 2,10]), maar niet na 72 uur (OR 1,55 [0,91 tot 2,64]) en 1 week (OR 1,54 [0,88 tot 2,69]). De score op de depressieschaal daalde significant na 24 uur (gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) -0,31 [-0,45 tot -0,17]), 72 uur (SMD -0,30 [-0,50 tot -0,11]), 1 week (SMD -0,23 [-0,37 tot -0,10]), 2 weken (SMD -0,21 [-0,34 tot -0,07]), en 4 weken (SMD -0,27 [-0,39 tot -0,16]), maar niet na 3 maanden (SMD -0,12 [-0,75 tot 0,52]). In drie onderzoeken werd geen verschil in suïcidaliteit aangetoond tussen de patiënten behandeld met esketamine en placebo.

Tabel 1. Resultaten van effectiviteit, remissie en score op een depressieschaal van esketamine versus placebo in de tijd

Tijd na toediening

Effectiviteit* OR (95%BI)
 

Remissie OR (95%BI)

Score depressieschaal SMD (95%BI)
 

24 uur

2,11 (1,20 - 3,68) (n=1.071)

2,74 (1,71 - 4,40) (n=894)

-0,31 (-0,45 tot -0,17) (n=824)

72 uur

1,34 (0,92 – 1,96) NS (n=451)

1,55 (0,91 – 2,64) NS (n=517)

-0,30 (-0,50 tot -0,11) (n=517)

1 week

1,60 (1,09 - 2,34) (n=1.115)

1,54 (0,88 – 2,69) NS (n=948)

-0,23 (-0,37 tot -0,10) (n=884)

2 weken

1,57 (1,09 - 2,28) (n=451)

1,52 (1,07 - 2,16) (n=832)

-0,21 (-0,34 tot -0,07) (n=857)

4 weken

1,84 (1,44 - 2,37) (n=1.117)

1,57 (1,18 – 2,10) (n=957)

-0,27 (-0,39 tot -0,16) (n=1.182)

3 maanden

geen waarden

geen waarden

-0,12 (-0,75 tot 0,52) NS (n=38)

NS = niet-significant;  n = aantal patiënten

* Primaire uitkomstmaat: het aantal patiënten dat reageert op behandeling, gedefinieerd als een meer dan 50% verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde op een depressieschaal, waaronder de Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD) en de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) of ‘(erg) veel verbeterd’ (score 1 of 2) op de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)-schaal

Esketamine versus ketamine

In een studie met 63 patiënten (gemiddelde leeftijd 47 jaar, 63% vrouw) met depressie, bij wie tenminste één behandeling met een antidepressivum faalde, werd eenmalig intraveneus toegediend ketamine (0,5 mg/kg) en esketamine (0,25 mg/kg) onderzocht. Er werd geen significant verschil in effectiviteit (primaire uitkomst) aangetoond tussen ketamine en esketamine na 24 uur (OR 1,07 [95%BI 0,40 tot 2,89]), 72 uur (OR 1,56 [0,58 tot 4,22]) en één week (OR 2,34 [0,85 tot 6,45]). Er zijn geen gegevens over bijwerkingen beschikbaar.4,11


Effectiviteit

De auteurs van de meta-analyse concluderen dat bij patiënten met depressie esketamine ten opzichte van placebo al na 24 uur na toediening effectief lijkt te zijn, gemeten naar het aantal patiënten dat reageert op de behandeling (primaire uitkomst), het aantal dat in remissie komt en het aantal patiënten bij wie de depressiescore daalt. Deze effectiviteit is na 72 uur niet aantoonbaar, maar na 1, 2 en 4 weken wel.4 De Cochrane-auteurs geven geen verklaring voor de dip in effectiviteit na 72 uur. Mogelijk speelt een rol dat slechts twee studies resultaten op dit tijdstip meldden.

Bijwerkingen

In de hier beschreven meta-analyse was het merendeel van de eerder beschreven bijwerkingen binnen een dag verdwenen. Vanwege de korte duur van de onderzoeken konden geen bijwerkingen op lange termijn worden vastgesteld. In eerdere onderzoeken bij pijnpatiënten en recreatieve gebruikers (die het als dissociatief tripmiddel gebruiken) werden ernstige bijwerkingen gerapporteerd, zoals ulceratieve cystitis, cognitieve veranderingen (met name van het geheugen), gewenning en verslaving.12 Door acute bijwerkingen zoals dissociatie, sedatie en verhoogde bloeddruk en het verslavingsgevaar moet de toediening van esketamine onder toezicht van een zorgverlener worden uitgevoerd.3 


De meta-analyse heeft enkele tekortkomingen:

  • In veel van de onderzoeken was het aantal ingesloten patiënten laag, soms maar 30 patiënten. Daarnaast was de duur van het merendeel van de geïncludeerde onderzoeken kort, namelijk maximaal 4 weken. 
  • Veel gegevens om de van te voren gedefinieerde uitkomsten te bepalen, ontbraken. Zo ontbraken uitkomsten van esketamine op bepaalde tijdstippen na toediening en gegevens over de opgetreden bijwerkingen.
  • De ernst van de depressie bij aanvang van het onderzoek varieerde van mild tot therapieresistent, waarbij de definitie van therapieresistentie niet in elk onderzoek dezelfde was.
  • Esketamine werd toegediend op verschillende manieren (intranasaal of intraveneus), in verschillende doseringen (vast of variabel, van 28 mg tot 84 mg), gedurende verschillende periodes (1 tot 4 weken). Deze heterogeniteit bemoeilijkte de interpretatie van de resultaten. 
  • De heterogeniteit werd verder vergroot door verschil in patiëntenpopulatie (18 tot 64 jaar of ouder dan 65 jaar) in de verschillende onderzoeken.
  • Het risico op bias, vastgesteld met de ‘Cochrane risk of bias assessment tool’, was op veel onderdelen onduidelijk. De bias door de blindering in de onderzoeken met esketamine gaf een hoog risico, omdat door de psychomimetische effecten van esketamine het duidelijk werd welke patiënt met esketamine werd behandeld en welke met placebo.
  • Het al of niet toestaan van het gebruik van andere, soms nieuwe psychotrope medicatie tijdens het onderzoek kon het resultaat beïnvloeden, waarbij het onduidelijk was welk geneesmiddel verantwoordelijk was voor het behaalde resultaat. 
  • De bewijskracht volgens GRADE varieerde van laag tot matig voor esketamine.

Ondanks de vele tekortkomingen van de meta-analyse lijkt er bewijs dat esketamine een snel intredend antidepressief effect heeft. Ook lijkt het effectief bij patiënten met (zeer) ernstige depressie, met therapieresistentie en/of suïcidale gedachten. Mogelijk wordt de effectiviteit van esketamine met meer bewijskracht bevestigd door de meer dan 40 op dit moment lopende onderzoeken.


Werkingsmechanisme van esketamine

In tegenstelling tot de gebruikelijke antidepressiva komt de werking van esketamine niet tot stand door beïnvloeding van serotonine, dopamine of noradrenaline. Het werkingsmechanisme is nog niet geheel opgehelderd, maar het is bekend dat esketamine een niet-selectieve, niet-competitieve antagonist van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor is. Door blokkade van de NDMA-receptor op gamma-aminoboterzuur (GABA)-neuronen wordt glutamaat afgegeven dat de 2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)propaanzuur (AMPA)-receptor activeert. Dit leidt tot een verhoogde neuroplasticiteit met verhoogde ‘brain-derived neurotrophic factor’ (BDNF)-spiegels, fosforylering van tropomyosinereceptorkinase B (TrkB) en herstel van de synaptische functies in bij stemmingsregulatie betrokken hersendelen.4

Esketamine

In Nederland is alleen esketamine geregistreerd. In de anesthesie wordt het als oplossing voor injectie of infusie toegepast als anestheticum of analgeticum. Daarnaast is het als neusspray (Spravato®), in combinatie met een SSRI of een SNRI, geïndiceerd voor volwassenen met een therapieresistente depressieve stoornis die tijdens de huidige matige tot ernstige depressieve episode niet hebben gereageerd op minstens twee verschillende behandelingen met antidepressiva. Bovendien is het, in combinatie met een oraal antidepressivum, geregistreerd bij volwassenen met een matige tot ernstige depressieve stoornis als acute kortdurende behandeling voor snelle vermindering van depressieve symptomen die volgens klinisch oordeel een psychiatrische noodsituatie vormen.3

Spravato® werd ontwikkeld omdat intraveneuze toediening van esketamine bij patiënten met een depressie in de dagelijkse praktijk niet handig is.3 Deze neusspray is een wegwerppomp die in totaal 28 mg esketamine (als hydrochloride) bevat in twee verstuivingen.

In de huidige richtlijnen voor depressie wordt esketamine nog niet genoemd, maar het Zorginstituut Nederland geeft esketamine een plaats als vierde optie bij patiënten met depressie na twee mislukte behandelingen met een antidepressivum, additie van lithium, mirtazapine of een atypisch antipsychoticum, behandeling met tranylcypromine of ECT. Voor deze patiënten wordt dit dure geneesmiddel vergoed. De behandeling met esketamine kost 10.175 euro per jaar.9

Recreatief gebruik

Ketamine wordt, vrijwel altijd het racemisch mengsel als hydrochloride, ook voor recreatieve doeleinden gebruikt als dissociatief tripmiddel. Na het snuiven van 60 tot 250 mg ketamine treedt een gevoel op van scheiding van lichaam en geest, van niet kunnen bewegen en praten, en soms van een bijna-doodervaring bekend als ‘K-hole’. De gebruikte doseringen liggen in het algemeen lager dan de in de anesthesie gebruikte doseringen.13,14

Onderzoeksdetails

Cochrane meta-analyse unipolaire depressie4
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse
Primaire eindpunten: aantal patiënten met respons op behandeling met esketamine of andere glutamaatreceptormodulator, gemeten op een depressieschaal (≥ 50% daling of goede tot zeer goede verbetering), aantal patiënten met tenminste één bijwerking en het aantal patiënten met een specifieke bijwerking
Belangrijke secundaire uitkomstmaten: aantal patiënten in remissie, effectiviteit na 24 uur tot drie maanden, suïcidaliteit, aantal patiënten dat tijdens het onderzoek stopt 
Insluitingscriterium: enkel- of dubbelblind gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met esketamine of andere glutamaatreceptormodulator bij patiënten met unipolaire depressie. 
Zoekstrategie: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE Ovid, Embase Ovid, PsycINFO Ovid tot juli 2020, ongeacht taal of publicatiestatus. 
Belangrijk uitsluitingscriterium: quasi-gerandomiseerd onderzoek
Aantal geanalyseerde artikelen: 3.813, 64 voldeden aan inclusiecriteria, 54 geïncludeerd, waaronder 26 met ketamine en 9 met esketamine
Aantal patiënten: 5.299, minimaal 5, maximaal 357 patiënten per onderzoek
Kwaliteitsnormen toegepast: GRADEproGDT
Methode vaststellen risico op bias: Cochrane risk of bias assessment tool
Beperkingen genoemd door auteurs: klein tot zeer klein aantal patiënten per onderzoek, depressie varieert van matig tot therapieresistent, niet alle onderzoeken genereren de benodigde gegevens voor de uitkomstmaten, korte onderzoeksduur (maximaal 3 maanden), bewijs incompleet en van erg lage tot hoge bewijskracht (GRADE), ‘performance bias’ door lastige blindering vanwege psychomimetische bijwerkingen van esketamine, verschillen in toegestane comedicatie 
Financiering: National Institute for Health Research (NIHR), Universiteit van Oxford, Verenigd Koninkrijk
Belangenverstrengeling: 3 van de 12 auteurs melden NIHR support

  1. Aroni F, Iacovidou N, Dontas I, Pourzitaki C, Xanthos T. Pharmacological aspects and potential new clinical applications of ketamine: reevaluation of an old drug. J Clin Pharmacol. 2009 Aug;49(8):957-64. doi: 10.1177/0091270009337941.
  2. Mion G, Villevieille T. Ketamine pharmacology: an update (pharmacodynamics and molecular aspects, recent findings). CNS Neurosci Ther. 2013 Jun;19(6):370-80. doi: 10.1111/cns.12099. 
  3. EMA. Productinformatie Spravato. Via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spravato-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd op 09-11-2021.
  4. Dean RL, Hurducas C, Hawton K, Spyridi S, Cowen PJ, Hollingsworth S, et al. Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults with unipolar major depressive disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Sep 12;9(9):CD011612. doi: 10.1002/14651858.CD011612.pub3.
  5. de Graaf R, ten Have M, van Dorsselaer S. De psychische gezondheid van de Nederlandse bevolking; NEMESIS-2: Opzet en eerste resultaten. Utrecht: Trimbos-instituut, 2010. Via: https://assets-sites.trimbos.nl/docs/9b912526-eb91-464f-87fa-2e064cee197a.pdf 
  6. COVID-19 Mental Disorders Collaborators. Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic. Lancet. 2021 Nov 6;398(10312):1700-1712. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02143-7. 
  7. Sokero TP, Melartin TK, Rytsälä HJ, Leskelä US, Lestelä-Mielonen PS, Isometsä ET. Prospective study of risk factors for attempted suicide among patients with DSM-IV major depressive disorder. Br J Psychiatry. 2005 Apr;186:314-8. doi: 10.1192/bjp.186.4.314.
  8. Federatie Medisch Specialisten. Richtlijn: Depressie. 2013. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/depressie/startpagina_-_depressie.html
  9. Zorginstituut Nederland. Pakketadvies esketamine neusspray (Spravato®). 30 september 2020. Via: https://www.zorginstituutnederland.nl/binaries/zinl/documenten/adviezen/2020/09/30/pakketadvies-esketamine-neusspray-spravato/Pakketsadvies+esketamine+neusspray+%28Spravato%C2%AE%29+bij+de+behandeling+van+depressie.pdf 
  10. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000 Feb 15;47(4):351-4. doi: 10.1016/s0006-3223(99)00230-9. 
  11. Correia-Melo FS, Leal GC, Vieira F, Jesus-Nunes AP, Mello RP, Magnavita G, et al. Efficacy and safety of adjunctive therapy using esketamine or racemic ketamine for adult treatment-resistant depression: A randomized, double-blind, non-inferiority study. J Affect Disord. 2020 Mar 1;264:527-534. doi: 10.1016/j.jad.2019.11.086.
  12. Short B, Fong J, Galvez V, Shelker W, Loo CK. Side-effects associated with ketamine use in depression: a systematic review. Lancet Psychiatry. 2018 Jan;5(1):65-78. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30272-9.
  13. van Miltenburg C, van Laar M, van Goor M. Ketamine factsheet. Trimbos instituut. Via: https://www.trimbos.nl/docs/6fa0d381-5e83-4dd4-a893-2692e4b58eb2.pdf 
  14. Kramers C, Vroegop M. Ketamine als partydrug. Gebu. 2007;41(3):33-34.

Is een link niet langer toegankelijk (inactief) en wilt u deze informatie, neem dan contact op via: info@ge-bu.nl

Auteurs

  • Erik P. Schwarz, apotheker n.p.