Erytropoëtische groeifactoren

Terug naar boven

Pathofysiologie. Humaan erytropoëtine is een glycoproteïne dat de aanmaak van de erytrocyten stimuleert in respons op anemie of een verminderd zuurstofaanbod.1 Er is een rechtstreeks verband tussen de erytropoëtineconcentratie en het hemoglobinegehalte. De productie van erytropoëtine vindt voor 85-90% plaats in de peritubulaire interstitiële cellen van de nier en voorts in de lever. De belangrijkste werking van erytropoëtine bestaat uit het stimuleren van de groei, deling en differentiatie van voorlopercellen van de erytrocyt in het beenmerg, ofwel de erytropoëse. Dit effect wordt uitgeoefend in de latere ontwikkelingsstadia van de erytrocyt, waar erytropoëtine de zogenoemde apoptose (ofwel geprogrammeerde celdood) voorkomt. 
Ziektebeelden. De aanmaak van erytropoëtine in respons op weefselhypoxie kan door verschillende oorzaken tekort schieten. Bij chronische nierziekten met nierinsufficiëntie is de productie van erytropoëtine in de beschadigde nier onvoldoende.1 Andere mogelijke factoren die aan anemie bijdragen zijn bloedverlies dat samenhangt met dialyse en ernstige hyperparathyreoïdie.1 Anemie bij (terminale) nierinsufficiëntie is meestal normochroom en normocytair. Anemie bij andere chronische ziekten, zoals infecties, maligniteiten en auto-immuunziekten, en de vroege stadia van ijzergebreksanemie zijn dat eveneens. Anemie bij een chronische ziekte wordt gekenmerkt door een lage serumijzerconcentratie, een lage totale ijzerbindingscapaciteit en een hoge serumferritineconcentratie. Bij ijzergebreksanemie is de ijzerbindingscapaciteit daarentegen meestal hoog en de serumferritineconcentratie laag (Gebu 2009; 43: 13-18). Factoren die bijdragen aan het ontstaan van anemie bij kanker zijn onder meer chemotherapie, radiotherapie en de maligniteit zelf. Naast ijzergebrek en eventueel bloedverlies kan ook beenmergverdringing door tumorweefsel hier een rol spelen, zoals bij multipel myeloom. De algemene symptomen van anemie zijn eerder beschreven (Gebu 2009; 43: 13-18).

Terug naar boven

Algemeen. De erytropoëtische groeifactoren worden gemaakt met behulp van recombinant DNA-technieken uit een gekloneerd (ofwel nagemaakt) erytropoëtinegen. 1 3 Het zijn glycoproteïnen: eiwitten gekoppeld aan koolhydraatgroepen.
Middelen en indicaties. Epoëtine alfa  en epoëtine beta  hebben dezelfde aminozuurvolgorde maar verschillen van elkaar in het patroon van koolhydraatgroepen aan het recombinantglycoproteïne. Beide worden ook aangeduid als recombinant humaan erytropoëtine. Recent is epoëtine zeta  geregistreerd, dat wat betreft farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen sterk lijkt op epoëtine alfa.3-5 Darbepoëtine alfa verschilt in vijf aminozuren van het humane erytropoëtine.1 6 Hierdoor verschillen ook de koolhydraatgroepen en is de uitscheidingshalfwaardetijd tot driemaal langer dan die van epoëtine alfa en beta.3 6 Bij darbepoëtine alfa subcutaan was de tijd tot de maximale serumconcentratie werd bereikt gemiddeld 71 uur.9  Voor epoëtine alfa subcutaan wordt de uitscheidingshalfwaardetijd geschat op 24 uur.8  Bij intraveneuze toediening van epoëtine alfa aan patiënten met chronische nierinsufficiëntie was deze tijd vijf uur.8 Bij de behandeling met erytropoëtische groeifactoren wordt onderscheid gemaakt tussen een correctiefase, waarin de dosis wordt aangepast om te corrigeren ofwel om een streefwaarde te halen, en een onderhoudsfase, waarin een vaste dosis wordt gegeven om te 'onderhouden'.8 9 De behandeling met erytropoëtische groeifactoren voor anemie geïnduceerd door chemotherapie dient ongeveer vier weken na de chemotherapie te worden beëindigd. Gezien de uitscheidingshalfwaardetijd kan in de correctiefase bij darbepoëtine alfa worden volstaan met intraveneuze of subcutane toediening eenmaal per week, terwijl epoëtine alfa driemaal per week intraveneus of subcutaan wordt toegediend.8 9 Bij anemie ten gevolge van chemotherapie bij maligniteiten moeten epoëtine alfa, epoëtine beta en darbepoëtine alfa subcutaan worden toegediend.3 Methoxypolyethyleenglycolepoëtine (voorheen bekend als pegzerepoëtine beta) heeft een langere werkingsduur dan recombinant humaan erytropoëtine doordat het is gebonden aan polyethyleenglycol (gepegyleerd).3 
De erytropoëtische groeifactoren zijn geregistreerd voor de behandeling van anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie. Een indicatie is voorts vermindering van de bloedtransfusiebehoefte bij patiënten met een hemoglobinegehalte =6,8 mmol/l die chemotherapie krijgen (epoëtine alfa bij solide tumoren, maligne lymfomen of multipel myeloom, epoëtine beta en darbepoëtine alfa bij non-myeloïde maligniteiten). In de productinformatie wordt benadrukt dat het moet gaan om symptomatische anemie.
Werkingsmechanisme. Evenals endogeen erytropoëtine stimuleren de erytropoëtische groeifactoren de deling en differentiatie van de voorlopercellen van de erytrocyt in het beenmerg.2

Terug naar boven

Algemeen. Voor de behandeling van patiënten met chronische nierziekten is het behandeldoel om het hemoglobinegehalte op korte termijn op de streefwaarde te brengen. Eveneens is terugbrengen van de behoefte aan bloedtransfusies op de korte termijn een wezenlijk behandeldoel, al is het discutabel of dit een harde uitkomstmaat moet worden genoemd. Hier wordt alleen het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek beschreven, tenzij anders vermeld. Achtereenvolgens komt de werkzaamheid aan de orde voor anemie bij nierinsufficiëntie, anemie bij kanker en anemie bij chronische ziekte.  

Anemie bij nierinsufficiëntie. In een systematisch literatuuroverzicht is de werkzaamheid van erytropoëtische groeifactoren onderzocht.10 Een tweede systematisch literatuuroverzicht, dat overigens door de industrie was gesponsord, bevatte geen informatie over de blindering van de ingesloten onderzoeken.11 Om deze reden wordt dit literatuuroverzicht verder niet besproken. In een ander overzichtsartikel is ingegaan op de streefwaarden voor het hemoglobinegehalte en wat dit betekent voor de mortaliteit en kans op cardiovasculaire gebeurtenissen.12 Deze streefwaarden staan ook centraal in de Europese behandelrichtlijnen die in de dagelijkse praktijk als leidraad worden gehanteerd. Vervolgens komen een onderzoek naar behandeling met epoëtine alfa bij patiënten met peritoneaaldialyse, een onderzoek met darbepoëtine alfa en epoëtine alfa bij patiënten met hemodialyse, en een onderzoek met methoxypolyethyleenglycolepoëtine ten opzichte van andere erytropoëtische groeifactoren bij patiënten met nierinsufficiëntie aan bod, evenals een onderzoek met epoëtine zeta.
In een systematisch literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek is het effect van erytropoëtische groeifactoren op de nierfunctie nagegaan in 15 onderzoeken met 461 patiënten met chronische nierziekten die (nog) niet werden gedialyseerd.10 Er werd in zeven ingesloten gerandomiseerde onderzoeken, waarvan zes dubbelblind met in totaal 145 patiënten, gevonden dat behandeling met erytropoëtische groeifactoren een positief effect op de hematocrietwaarde had, vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil ofwel WMD 9,85% [8,35 11,34%]).10 Overigens werd in vijf ingesloten gerandomiseerde onderzoeken, waarvan drie dubbelblind, met 189 patiënten, de glomerulaire filtratiesnelheid onderzocht. Van de drie dubbelblinde onderzoeken gaf er één een significant verschil in glomerulaire filtratiesnelheid in het voordeel van erytropoëtische groeifactoren te zien, in de andere twee werd geen significant verschil gevonden. 
In een meta-analyse van negen gerandomiseerde onderzoeken (waarvan slechts één dubbelblind) met in totaal 5.143 patiënten, zijn de streefwaarden voor het hemoglobinegehalte onderzocht, met betrekking tot de mortaliteit en de kans op cardiovasculaire gebeurtenissen.12 Een volledige correctie van de anemie met een hemoglobinegehalte tussen 7,44 en 9,92 mmol/l verhoogde zelfs significant de totale mortaliteit (RR 1,17 [1,01-1,35]) en de kans op trombose bij de toedieningsplaats (RR 1,34 [1,16-1,54]).12 Het enige gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek in deze meta-analyse liet overigens een niet-significant effect op de totale mortaliteit zien. De grenswaarden voor hoge en lage streefgetallen liepen in de ingesloten onderzoeken uiteen (hoog: 7,4-9,9 mmol/l, laag: 5,6-7,4 mmol/l). Volgens commentaren op deze meta-analyse was de selectie van de ingesloten onderzoeken, naast heterogeniteit van invloed: 24 gerandomiseerde onderzoeken werden niet ingesloten omdat ze minder dan 100 patiënten omvatten.13 14  

In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 152 patiënten die peritoneaaldialyse ondergingen, was de primaire uitkomstmaat verandering in de toename van de hematocrietwaarde en bloedtransfusiebehoefte. Behandeling met epoëtine alfa leidde tot een significante en klinisch relevante toename in de hematocrietwaarde (na 6 weken van 23,8 tot 32,0% en na 12 weken tot 33,7%).18 De transfusiebehoefte nam af en de anemie verbeterde bij 88,5% van de patiënten, significant meer dan bij placebo.18
In een gerandomiseerd dubbelblind 'non-inferiority' onderzoek bij 507 patiënten die hemodialyse ondergingen, is darbepoëtine alfa subcutaan (gecombineerd met placebo subcutaan op twee andere dagen van de week) vergeleken met voortgezette behandeling met epoëtine alfa driemaal per week subcutaan.16 Het primaire eindpunt was verandering in hemoglobinegehalte tussen de aanvang en de evaluatieperiode (week 21 t/m 28). De dosis werd individueel bepaald zodanig dat tussen week 20 en week 28 na de aanvang van het onderzoek het hemoglobinegehalte niet meer dan -0,62 tot +0,93 mmol/l afweek van de uitgangswaarde en binnen een interval van 5,58 tot 8,06 mmol/l bleef. Zo gedefinieerd was de gemiddelde hemoglobinetoename in de eerste 20 weken niet statistisch verschillend tussen de darbepoëtinegroep en de epoëtine-alfagroep (0,16 vs. 0,07 mmol/l).16  Gezien deze werkwijze was geen andere uitkomst mogelijk: er is 'naar de uitkomstmaat toe getitreerd'. 

Bij patiënten met anemie en chronische nierziekten draagt behandeling met erytropoëtische groeifactoren bij aan herstel van het hemoglobinegehalte en de hematocrietwaarde.

De European Medicines Agency (EMEA) heeft methoxypolyethyleenglycolepoëtine beoordeeld in vergelijking met andere erytropoëtische groeifactoren.7 In zes gerandomiseerde open onderzoeken met 2.399 volwassen patiënten met chronische nierinsufficiëntie, werden vergelijkbare sterftecijfers (7,0 vs. 6,1%), bloedtransfusiebehoefte (5 vs. 10% van de patiënten) en hemoglobinegehalten gevonden.7 Het betrof twee onderzoeken naar toepassing in de correctiefase van de anemie en vier onderzoeken in de onderhoudsfase, telkens met darbepoëtine alfa of epoëtine alfa of beta in dezelfde toedieningsvorm als de controlegroep. De kwantitatieve invloed op de kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd. Tijdens de startfase van de behandeling van de anemie was de tijd tot het bereiken van de hemoglobinestreefwaarden twee tot vier weken langer dan met andere erytropoëtische groeifactoren. Cardiovasculaire gebeurtenissen, zoals hypertensie en hartziekten, kwamen vaker (significantie niet getoetst) voor bij methoxypolyethyleenglycolepoëtine dan bij andere erytropoëtische groeifactoren (108/1.789 ofwel 6,0% vs. 33/948 ofwel 3,5%).7  Blindering was wenselijk geweest, in verband met gerelateerde behandelbeslissingen (bloedtransfusie, ijzersuppletie) die invloed op de uitkomst zouden kunnen hebben. Volgens de EMEA was het besluit om niet te blinderen gebaseerd op de ethische overweging dat hiervoor extra placebo-injecties nodig waren geweest, en dat de respons op het hemoglobinegehalte een objectieve parameter is.7 In overleg met de EMEA heeft de fabrikant de tweewekelijkse onderhoudsdosering achterwege gelaten voor patiënten die al eerder zijn behandeld met een erytropoëtische groeifactor. Zoals ons Franse zusterblad Prescrire17 ook al vaststelde, kan een eventueel therapeutisch voordeel van methoxypolyethyleenglycolepoëtine niet worden aangetoond, ondanks het gebruiksgemak dat een lagere toedieningsfrequentie in de praktijk met zich meebrengt.
Er is geen dubbelblind gerandomiseerd onderzoek naar de werkzaamheid van epoëtine zeta op harde eindpunten verricht.
Anemie bij kanker. In een literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek is de werkzaamheid van erytropoëtischegroeifactoren (recombinant humaan erytropoëtine of darbepoëtine alfa) voor de uitkomst bloedtransfusiebehoefte bij patiënten met anemie en kanker (zowel solide tumoren als hematologische maligniteiten) onderzocht.20 In 57 gerandomiseerde onderzoeken met 9.353 patiënten werd gevonden dat de erytropoëtische groeifactoren de noodzaak van bloedtransfusies significant reduceerden vergeleken met de controlebehandeling die bestond uit placebo of geen erytropoëtische groeifactor (RR 0,64 [0,60-0,68]). De kwaliteit van onderzoeken was onvoldoende om conclusies te kunnen trekken ten aanzien van de invloed op tumorrespons, algehele overleving of kwaliteit van leven. In een eerdere versie van dit literatuuroverzicht was wel een significant langere overleving met erytropoëtische groeifactoren gevonden (benaderd RR 0,81 [0,67-0,99]).21 Dat dit nu niet werd gevonden wijten de auteurs aan het feit dat in de meest recente ingesloten onderzoeken de uitgangswaarden van het hemoglobinegehalte, de gebruikte doses van erytropoëtische groeifactoren en de streefwaarden voor het hemoglobinegehalte alle hoger waren.20 Hogere streefwaarden voor een hemoglobinegehalte hangen mogelijk samen met hogere mortaliteit.32

Het is niet bewezen dat de verminderde behoefte aan bloedtransfusie bij patiënten met anemie en kanker, die bereikt wordt met erytropoëtische groeifactoren, leidt tot een betere kwaliteit van leven.

De richtlijn van de 'European Organisation for the Treatment of Cancer' (EORTC) richt zich op het gebruik van erytropoëtische groeifactoren bij patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie en/of radiotherapie.22 De richtlijn is gebaseerd op 43 onderzoeken die slechts in weinig gevallen van hoge kwaliteit waren. In 29 onderzoeken bij chemotherapie, waarvan vier gerandomiseerd en dubbelblind, wordt lagere bloedtransfusiebehoefte gerapporteerd (tot 20% vergeleken met controlepersonen). In 35 onderzoeken, waarvan drie gerandomiseerd en dubbelblind, is de kwaliteit van leven onderzocht. In deze drie is een niet in grootte aangeduide verbetering van het hemoglobinegehalte met epoëtine alfa of recombinant humaan erytropoëtine gevonden. Er is in zes onderzoeken waarin dit is gerapporteerd geen verschil in sterfte gevonden. Bij patiënten met radiotherapie is geen gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gedaan naar de transfusiebehoefte en kwaliteit van leven.22
In een ander, door de industrie gesponsord, systematisch literatuuroverzicht van 23 onderzoeken met 11.459 patiënten met kanker, is de invloed van epoëtine alfa op de kwaliteit van leven onderzocht.2324, een vragenlijst met subschalen die fysiek, functioneel, emotioneel en sociaal welbevinden meten, aangevuld met de 'FACT-Anemia'25, die anemiegerelateerde klachten meet, en de 'FACT-Fatigue'25 die anemiegerelateerde moeheid meet. Grotere verbeteringen met epoëtine alfa dan met controlebehandeling werden gevonden voor CLAS (gem. 9,0 vs. 1,6 punten op een schaal van 0-100), Fact-Anemia en FACT-Fatigue (resp. gem. 5,3 vs. -2,7 bij maximale score 196 en 4,6 vs. -0,6 punten bij maximale score 52).24 Er bestaat geen consensus over de grootte van de verandering die overeenkomt met een klinisch betekenisvolle verbetering van de verschillende subschalen van de FACT26, maar gezien de theoretische maximumscores worden de verschillen als klinisch niet-relevant beschouwd.24 Het feit dat de verandering ten opzichte van placebo niet rechtstreeks is vergeleken, beperkt de waarde van deze meta-analyse aanzienlijk.
Van de 23 onderzoeken waren er 15 gerandomiseerd en dubbelblind, de rest was ongeblindeerd. Gevalideerde meetinstrumenten waren onder meer de ‘Cancer Linear Assessment Score’ (CLAS, een vragenlijst met categorieën 'Activiteit', 'Energie' en 'Algehele kwaliteit van leven') en de 'Functional Assessment of Cancer Therapy' (FACT)
Anemie bij chronische ziekte. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 70 patiënten met actieve reumatoïde artritis en anemie bij chronische ziekte is de werkzaamheid van epoëtine beta27 Naast een significante toename van het hemoglobinegehalte (mediaan 6,9 tot 8,4 mmol/l in zes weken) in de groep met epoëtine beta, werd ook een significant sterkere daling van de ziekteactiviteit ten opzichte van placebo waargenomen, gemeten met de zogeheten Paulusrespons, een gangbare maat voor respons op behandeling bij reumatoïde artritis (20 vs. 8%, wat als klinisch relevant wordt opgevat).27

Terug naar boven

Bijwerkingen. Sterfte en veneuze trombose. In een systematisch literatuuroverzicht van fase III-onderzoeken gepubliceerd in de Cochrane-bibliotheek tussen 1985 en 2005 werden 51 onderzoeken bij 13.611 patiënten met anemie en kanker met informatie over mortaliteit en 38 onderzoeken van 8.172 patiënten met informatie over veneuze trombose opgenomen.28 De mortaliteit was hoger bij gebruik van erytropoëtine dan bij placebo of bij alleen chemotherapie en/of radiotherapie (RR 1,10 [1,01-1,20]). Het risico op veneuze trombose was eveneens hoger (7,5% vs. 4,9% ofwel een benaderd RR van 1,57 [1,31 1,87]).28 In verband met de toename van de hematocrietwaarde kan bij patiënten met hemodialyse ook trombose van de arterioveneuze shunt (de operatief aangelegde toegangsweg tot de bloedsomloop voor hemodialyse) optreden. In de eerder genoemde meta-analyse naar behandeling met erytropoëtische groeifactoren bij patiënten met kanker zijn ook bijwerkingen van erytropoëtische groeifactoren en bloedtransfusies bij patiënten met anemie en kanker onderzocht.20 In 35 van de 57 ingesloten onderzoeken, met 6.769 patiënten, werd bij gebruik van erytropoëtische groeifactoren een significant verhoogd risico op veneuze trombose gevonden (RR 1,67 [1,35-2,06]).20

Bijwerkingen van de erytropoëtische groeifactoren zijn een slechtere beheersing van hypertensie en risico op veneuze tromboze.

Hypertensie.  Behandeling van chronische nierziekten met erytropoëtische groeifactoren kan leiden tot hypertensie en bestaande hypertensie kan erdoor verergeren.29 Hypertensie is de meest frequente bijwerking van erytropoëtische groeifactoren.7-9 In de hierboven reeds besproken meta-analyse was de kans op slechtere controle van hypertensie significant groter met een hoog streefgetal voor het hemoglobinegehalte dan met een laag streefgetal (RR 1,27 [1,08-11,50]).12
Erytrocytaire aplasie. Erytrocytaire aplasie met anti-erytropoëtische antilichamen is incidenteel gerapporteerd.30  Het komt bij minder dan één op de 10.000 gebruikers voor.8 Deze bijwerking kan maanden tot jaren na de aanvang van de therapie optreden. De behandeling met erytropoëtische groeifactoren dient dan te worden gestaakt.1 In een vervolgonderzoek bij 745 patiënten met chronische nierziekten en  hemodialyse werd gedurende 56-108 weken epoëtine zeta toegediend. Er werden geen patiënten met neutraliserende antilichamen tegen erytropoëtine gevonden.31 Er is geen bewijs dat deze bijwerking zou kunnen worden vermeden door te kiezen voor de intraveneuze in plaats van subcutane toedieningsvorm.
Tumorprogressie. Zoals eerder bericht (Gebu 2008; 42: 81) heeft het wetenschappelijke Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) in juni 2008 geadviseerd om bij kankerpatiënten met een lange levensverwachting, de voorkeur te geven aan bloedtransfusie boven epoëtinebevattende geneesmiddelen vanwege het hogere risico van tumorprogressie. Ook heeft de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) de tekst van de patiëntenbijsluiter aangepast. Dosisaanpassing tot een streefwaarde voor het hemoglobinegehalte van =7,44 mmol/l wordt niet aangeraden, in verband met verminderde algehele overlevingsduur en/of tijd tot tumorprogressie bij patiënten met borstkanker, niet-kleincellig longcarcinoom, hoofd- en nekmaligniteiten, lymfomen en cervixcarcinoom.32 Hierin is de vermelding van cervixcarcinoom nieuw, evenals het feit dat het niet langer specifiek geldt voor vergevorderde stadia van borstkanker. 
Overige bijwerkingen. Griepachtige aandoeningen, koorts en gewrichtspijn komen bij >1/100 gebruikers voor, vooral in het begin van de behandeling.8 9 Bij het gebruik van erytropoëtische groeifactoren kan ijzergebrek ontstaan doordat de ijzerreserves worden aangesproken, hetgeen gepaard gaat met een daling van de serumferritineconcentratie. Hiervoor kan ijzersuppletie nodig zijn. Ook leidt correctie van de anemie tot toename van de eetlust en de kaliumconcentratie.3 Erytropoëtische groeifactoren kunnen worden misbruikt door sporters (Gebu 1996; 30: 125-132).
Contra-indicaties. Deze betreffen slechtgereguleerde hypertensie, overgevoeligheid en erytrocytaire aplasie of neutraliserende antilichamen na eerdere toediening van een erytropoëtische groeifactor.3 8 9 Voorzichtigheid is geboden bij ischemische vaatziekten of hartfalen, epilepsie, sikkelcelanemie, refractaire anemie met een overmaat aan erytroblasten in transformatie en leverfunctiestoornis.3 
Interacties. Bij combinatie met ciclosporine of tacrolimus wordt aanbevolen de concentratie van deze middelen te controleren en zo nodig de dosering aan te passen wanneer het hemoglobinegehalte stijgt.3

Terug naar boven