Ernstig zieken bij fase I-onderzoek in Groot-Brittannië

Recent zijn zes gezonde vrijwilligers die deelnamen aan een geneesmiddelenonderzoek met een ontstekingsremmend middel, ernstig ziek geworden en opgenomen op een 'intensive care'-afdeling.1 Er bleek bij hen sprake te zijn van multi-orgaanfalen en de klinische toestand bij twee van hen werd omschreven als kritiek. Het ging om een fase I-onderzoek met het middel TGN1412 van het Duitse bedrijf TeGenero. TGN1412 is een immunogemoduleerd agonistisch monoklonaal antilichaam gericht tegen CD28 dat in proefdiermodellen een rol speelt bij de activatie van T-lymfocyten. Het middel was bestemd voor toepassing bij immunologische aandoeningen, zoals multiple sclerose, reumatoïde artritis en chronische lymfatische B-cel leukemie.

Een woordvoerder van het bedrijf gaf te kennen dat de resultaten totaal onverwacht waren en niet overeenkwamen met de resultaten die waren verkregen in initieel laboratoriumonderzoek. Alle spelregels voor het uitvoeren van fase I-onderzoek waren gevolgd. De onderzoekers gaven voorts aan dat de opgetreden bijwerkingen zeer zeldzaam, ongelukkig en ongebruikelijk zijn. De Britse registratieautoriteit MHRA trok direct na het bekend worden van de feiten de toestemming voor het uitvoeren van het onderzoek in en er werd een internationale waarschuwing uitgegeven om te voorkomen dat het middel in het buitenland verder zou worden onderzocht.

Vrij snel na het incident werd duidelijk dat het bedrijf zich niet aan de regels heeft gehouden. In het onderzoeksprotocol was namelijk opgenomen dat er een interval van ten minste twee uur in acht moest worden genomen, voordat de volgende proefpersoon de onderzoeksmedicatie zou krijgen toegediend. Zodoende zou men, als er acute ernstige bijwerkingen zouden optreden, mogelijk tijdig en adequaat kunnen ingrijpen. In werkelijkheid hadden de onderzoekers slechts een periode van een kwartier in acht genomen. Een ander punt is dat aan TGN1412 verwante geneesmiddelen ernstige bijwerkingen hebben laten zien bij mensen. Er waren aanwijzingen dat gegevens uit proefdieronderzoek bij de besproken aandoeningen veelal niet zonder meer kunnen worden geëxtrapoleerd naar mensen. Blijkbaar zijn de te volgen procedures bij fase I-onderzoek niet de juiste.2

Het bedrijf TeGenero, dat inmiddels failliet is, heeft zich dus niet aan de regels voor het uitvoeren van fase I-onderzoek gehouden. Daarmee is het dan blijkbaar zo dat, ondanks protocollen en spelregels, de veiligheid van proefpersonen in klinisch geneesmiddelenonderzoek niet of onvoldoende is beschermd. Welke garanties dienen proefpersonen nog meer te krijgen als zij willen deelnemen aan fase I-onderzoek? In een commentaar wordt erop gewezen dat een grotere mate van transparantie, onder meer van het protocol en de resultaten van klinisch onderzoek, noodzakelijk is bij het proces van ontwikkelen van geneesmiddelen.2

Een andere commentator wijst erop dat het stimuleren van een immuunrespons makkelijk kan omslaan in het op gang brengen van een auto-immuunreactie.3 Voordat geneesmiddelen worden getest bij grotere groepen mensen, zouden eerst de meest ernstige en acute bijwerkingen in individuen moeten worden vastgesteld. Het feit dat immunogemoduleerde geneesmiddelen zullen worden toegepast bij patiënten met een veranderde immunostatus, doet de vraag opkomen of het wel verstandig is om deze middelen te onderzoeken bij gezonde vrijwilligers.

Een Britse onderzoekscommissie komt tot de (voorlopige) conclusie dat het preklinische onderzoek geen veilige dosis van TGN1412 bij mensen heeft opgeleverd.4 Zij heeft diverse maatregelen voorgesteld om de veiligheid van vrijwilligers in fase 1-onderzoek te vergroten.

Zo wordt de ontwikkelaars van geneesmiddelen en de registratieautoriteiten ter overweging gegeven ongepubliceerd preklinisch onderzoek en fase 1-onderzoek openbaar toegankelijk te maken. Doseringsberekeningen zouden veel verfijnder moeten plaatsvinden. Ook zou het registratie- en onderzoeksproces van geneesmiddelen met een groot risico van ernstige bijwerkingen en die voortvloeien uit innovatieve technologieën, regelmatig moeten worden herzien.