Enkele of dubbele remming van de trombocytenaggregatie bij langdurige preventie na herseninfarct of TIA

Achtergrond. Het remmen van de trombocytenaggregatie met twee middelen ter preventie van een recidief herseninfarct zou het antitrombotische effect kunnen versterken, maar ten koste kunnen gaan van een hoger bloedingsrisico. Dat laatste is vooral van belang bij patiënten met fragiele cerebrale vaten die jarenlang worden behandeld. De combinatie acetylsalicylzuur/dipyridamol (beide afzonderlijk merkloos, en in combinatie Asasantin®) bleek in talrijke onderzoeken het gunstigste profiel van werkzaamheid en bijwerkingen te hebben, ongeveer gelijk aan monotherapie met clopidogrel (merkloos, Grepid®, Plavix®). Deze onderzoeken hadden meestal maar een korte looptijd. In een nieuwe meta-analyse is het risico op recidief CVA en (intracraniële) bloeding onderzocht bij patiënten met een herseninfarct of TIA met langduriger enkele of dubbele trombocytenaggregatieremming.1

Methode. Onderzoekers deden een systematisch literatuuronderzoek en aansluitende kwantitatieve meta-analyse. Insluitcriteria waren gerandomiseerde onderzoeken met een looptijd langer dan één jaar, waarin dubbele en enkelvoudige trombocytenaggregatieremming werden vergeleken en waarin de dagelijkse dosis acetylsalicylzuur (merkloos, Aspirine®) lag tussen 50 en 325 mg.

Resultaat. Zeven onderzoeken (5 dubbelblind) met bijna 40.000 patiënten voldeden aan de criteria, waarvan in vier acetylsalicylzuur als monotherapie werd vergeleken met een combinatie met clopidogrel of dipyridamol. In twee onderzoeken werd clopidogrel als monotherapie vergeleken met de combinatie van acetylsalicylzuur/clopidogrel en met de combinatie van acetylsalicylzuur/dipyridamol. Het zevende betrof een klein onderzoek met de trombocytenaggregatieremmer ticlopidine (waarvan de registratie in Nederland is doorgehaald vanwege bijwerkingen, Gebu 2002; 36: 133-139) waarin het middel als monotherapie werd vergeleken met de combinatie ticlopidine/acetylsalicylzuur. De patiënten waren gemiddeld 66 jaar, tweederde was man en driekwart had hypertensie en/of diabetes mellitus. De observatieduur varieerde van 1,5 tot 3,5 jaar.Het risico op recidief CVA was niet-significant verschillend voor patiënten die met twee middelen waren behandeld in vergelijking met acetylsalicylzuur monotherapie (relatief risico RR 0,89 [95%BI=0,78-1,01]). Evenmin was er verschil tussen combinatietherapie en clopidogrel monotherapie (RR 1,01 [0,93-1,08]). De kans op intracraniële bloeding was gelijk bij combinatietherapie vergeleken met acetylsalicylzuur monotherapie (RR 0,99 [0,70-1,42]), maar was groter bij patiënten met combinatietherapie vergeleken met clopidogrel monotherapie (RR 1,46 [1,17-1,82]), met een absoluut risicoverschil van 4 (1-7) intracraniële bloedingen meer per 1.000 patiënten. Bij de secundaire eindpunten kwam naar voren dat er meer maag-darmbloedingen waren met combinatietherapie dan met clopidogrel monotherapie (absoluut risicoverschil 3 per 1.000 patiënten). De statistische homogeniteit, als kwaliteitsgraad voor de uitkomsten, was matig in de onderzoeken met acetylsalicylzuur en hoog in die met clopidogrel.

Conclusie onderzoekers. Na een herseninfarct of een TIA is trombocytenaggregatieremming met combinatietherapie gedurende een jaar of langer vergeleken met monotherapie niet geassocieerd met een verminderd risico op recidief CVA. Bij combinatietherapie bestaat echter meer kans op intracraniële bloeding dan met clopidogrel monotherapie.

Plaatsbepaling

Waar het meeste onderzoek naar de zinvolheid van combinatietherapie is verricht tijdens het meest riskante eerste jaar na een CVA of een TIA, bestrijkt deze meta-analyse een onderzoeksperiode van enkele jaren. Dubbele trombocytenaggregatieremming werkt niet beter dan enkele en gaat gepaard met meer bijwerkingen. Subgroepanalysen waren niet mogelijk, waardoor onduidelijk blijft of de uitkomsten ook gelden voor bepaalde subtypen infarct en voor hoge leeftijden. De verschillen tussen dubbele en enkele trombocytenaggregatie lijken gering, maar zelfs een klein verschil in intracraniële bloedingen is klinisch uiterst relevant. Uit dit onderzoek kan voorzichtig worden geconcludeerd dat monotherapie met clopidogrel een goed alternatief is, zeker wanneer bijwerkingen van acetylsalicylzuur/dipyridamol de therapietrouw in de weg staan.