In het kort Lees artikel

Eindresultaten registratieonderzoek idarucizumab


Het Ge-Bu schrijft kritisch over de nieuwe directwerkende orale antistollingsmiddelen (DOAC’s). Naast overschat bewijs voor werkzaamheid ten opzichte van vitamine-K-antagonisten geeft ook het ontbreken van een antidotum daar aanleiding toe. Alléén voor dabigatran is er nu idarucizumab als potentieel antidotum. Een recent onderzoek laat beperkt en klinisch niet goed te beoordelen bewijs zien voor werkzaamheid op stolling gemeten met in de praktijk weinig gebruikte testen. De argumenten voor terughoudend gebruik van DOAC’s worden hiermee niet onderuit gehaald.

  • Een nadeel van de directwerkende anticoagulantia is het feit dat de stollingsactiviteit niet kan worden gecorrigeerd zoals dat wel kan bij vitamine-K-antagonisten. Met de komst van idarucizumab is er een direct antidotum beschikbaar dat echter alleen werkzaam is bij dabigatran.
  • Idarucizumab blijkt de stolling te normaliseren bij gebruik van dabigatran bij patiënten die zich presenteren met een traumatogene of niet-traumatogene acute bloeding of met een acute noodzaak tot een chirurgische ingreep.
  • Het is onduidelijk of en in welke mate het gebruik van idarucizumab de klinische uitkomsten verbetert in vergelijking met placebo in meer gespecificeerde patiëntgroepen. Het maakt namelijk uit of een bloeding traumatogeen is, het gevolg is van een doorgeschoten antistolling of dat antistolling nodig is om bloeding te voorkomen bij een chirurgische ingreep.
  • Het is de vraag of de in de praktijk gebruikte stollingstesten voldoende betrouwbaar zijn om het effect van idarucizumab te meten. De in de besproken studie gebruikte stollingstesten zijn weinig gangbaar.
  • Er is nu slechts voor één DOAC een potentieel antidotum. Voor dit antidotum is nog geen inzicht in de precieze werkzaamheid wat betreft klinische uitkomsten en complicaties. Terughoudendheid bij het voorschrijven van de directwerkende orale anticoagulantia is mede om die reden nog steeds te verdedigen.

Idarucizumab wordt ingezet als antidotum voor het gebruik van het direct werkende anticoagulans dabigatran (directe werking op trombine). Het kan worden ingezet bij ernstige bloedingen of wanneer een acute operatie tijdens het gebruik van dabigatran noodzakelijk is. Het is een monoklonaal antilichaamfragment dat aan dabigatran bindt en daardoor de antistollingsactiviteit van dit middel neutraliseert.1 In augustus 2017 zijn de resultaten gepubliceerd van het registratieonderzoek naar de werkzaamheid van idarucizumab.2 Op basis van de interim-resultaten van dit onderzoek (en de resultaten van een fase I-onderzoek) werd idarucizumab in 2015 versneld geregistreerd voor toediening in noodsituaties in de tweede lijn (Gebu 2015; 49: 121-122).


De primaire uitkomstmaat was het maximale percentage remming van de antistollingsactiviteit van dabigatran, vastgesteld vanaf de eerste toediening tot vier uur na de tweede toediening van idarucizumab. Het percentage remming werd bepaald aan de hand van de verdunde trombinetijd (TT) en de ecarin stollingstijd (ECT), twee maten voor de stollingsactiviteit van het bloed. De dabigatranconcentratie in het bloed correleert rechtstreeks met deze stollingsmaten. Complete remming van dabigatran werd gedefinieerd als normalisatie van beide stollingsmaten.

De werking werd onderzocht in twee groepen, dabigatrangebruikers die in het ziekenhuis werden opgenomen vanwege oncontroleerbare of levensbedreigende bloedingen (traumatogeen of niet-traumatogeen) en dabigatrangebruikers die een acute ingreep moesten ondergaan die niet kon worden uitgesteld en waarvoor een normale hemostase nodig was. Omdat het in deze gevallen ethisch niet verantwoord is geen antidotum in te zetten, werd geen placebogroep in het onderzoek opgenomen.

Onderzoeksnaam: RE-VERSE AD RE-VERSal Effects of idarucizumab on Active Dabigatran. 
Soort onderzoek: patiëntenserie (prospectief open-labelonderzoek), uitgevoerd in verschillende onderzoekscentra.
Financiering: het onderzoek werd gesponsord door Boehringer Ingelheim; de fabrikant was betrokken bij de opzet van het onderzoek en betaalde giften aan de onderzoekers.
Powerberekening: er werd geen powerberekening gedaan. Het aantal benodigde patiënten werd in overleg met de registratieautoriteiten vastgesteld op praktische gronden, zoals de snelheid waarmee patiënten voor het onderzoek konden worden gevonden en het aantal dabigatrangebruikers dat werd opgenomen vanwege een bloeding of een noodoperatie.
Insluitingscriteria: volwassenen met een oncontroleerbare of levensbedreigende bloeding volgens het oordeel van de behandelend arts, of die een acute ingreep moesten ondergaan die niet acht uur kon wachten.
Analyse van de resultaten: de werkzaamheid werd vastgesteld in de groep patiënten met een verlengde stollingstijd (n=461). Voor de bijwerkingen werd de gehele groep van 503 patiënten bekeken.
Aantal patiënten: totaal 503: 301 patiënten met een bloeding, 202 met een noodzaak tot acute ingreep.
Patiëntkenmerken: de mediane leeftijd was 78 jaar. In de groep met bloedingen had 45,5% een maagdarmbloeding, 32,6% een intracraniële bloeding en 25,9% een bloeding door trauma. In de groep met noodzaak tot acute ingreep onderging 24,3% een abdominale ingreep, 20,3% een ingreep voor een fractuur en 18,3% een cardiovasculaire ingreep.
Trialregistratienummer: NCT02104947

Het mediane maximum percentage remming van dabigatran binnen vier uur na toediening was 100% (100-100), en trad op bij alle patiënten met een verlengde stollingstijd (TT en ESC). Het effect begint binnen één tot 30 minuten na infusie. De mortaliteit, het aantal trombotische gebeurtenissen en het aantal ernstige bijwerkingen na toediening staan weergegeven in tabel 1. In de groep met een bloeding was de meest voorkomende bijwerking het optreden van een delirium (2,3%). In de groep met noodzaak tot acute ingreep waren hartstilstand (3,5%) en septische shock (3,0%) de meest voorkomende ernstige bijwerkingen. De mortaliteit, het aantal trombotische gebeurtenissen en ernstige bijwerkingen kwamen relatief vaak voor binnen dit onderzoek. Volgens de onderzoekers was dit aantal vergelijkbaar of lager dan de aantallen gevonden in onderzoek met DOAC's die factor Xa remmen of vitamine-K-antagonisten, zoals acenocoumarol en fenprocoumon.2 Er werd echter geen direct vergelijkend onderzoek gedaan. Omdat een vergelijking met een controlegroep die geen antistolling gebruikt ontbreekt, is het niet mogelijk om uitspraak te doen over de oorzaak van de bijwerkingen. Deze kunnen zowel door het ziektebeeld veroorzaakt worden als door idarucizumab.

In de groep met oncontroleerbare en levensbedreigende bloedingen werden zowel patiënten met een spontane niet-traumatogene bloeding opgenomen als mensen met een bloeding door een trauma. Bij spontane niet-traumatogene bloedingen is het logischer dat de oorzaak ligt in een doorgeschoten antistolling gerelateerd aan het gebruik van dabigatran. De patiënten met een bloeding door een trauma zijn in dat opzicht beter te vergelijken met de groep patiënten die een operatie onderging waarbij het ontstaan van de bloedingen niet direct gerelateerd is aan het gebruik van dabigatran, en er geen sprake hoeft te zijn van een doorgeschoten antistolling. Indeling in een groep spontane bloedingen en een groep bloeding door een trauma of noodzaak tot acute ingreep zou daarom beter zijn geweest. De resultaten met betrekking tot de complicaties zijn daardoor niet goed te interpreteren.

In dit onderzoek werden de TT- en de ESC-testen gebruikt om de effectiviteit van idarucizumab te bepalen. In een commentaar op het artikel werd aangegeven dat deze twee testen in de meeste ziekenhuizen niet beschikbaar zijn. Van de meer gangbare aPTT (activated partial-thromboplastin time) test is nog slechts een voorlopig bewijs voor een correlatie met de dabigatranconcentratie vastgesteld.

Tabel 1. Resultaten mortaliteit, aantal trombotische gebeurtenissen en ernstige bijwerkingen bij het gebruik van idarucizumab2

Uitkomst

oncontroleerbare of levensbedreigende bloedingen
n=301

acute ingreep
n=202

mortaliteit na 5 dg.

19 (6,3%)

16 (7,9%)

mortaliteit na 30 dg.

13,5%

12,6%

aantal trombotische gebeurtenissen na 30 dg.

14 (4,7%)

10 (5,0%)

aantal trombotische gebeurtenissen na 90 dg.

19 (6,3%)

15 (7,4%)

ernstige bijwerkingen binnen 5 dg.

66 (21,9%)

51 (25,2%)

Bijwerkingen*

 

 

     delier

7 (2,3%)

4 (2,0%)

     hartstilstand

1 (0,3%)

7 (3,5%)

     sepsis

3 (1,0%)

4 (2,0%)

     septische shock

1 (0,3%)

6 (3,0%)

     hartfalen

4 (1,3%)

2 (1,0%)

     pulmonair oedeem

4 (1,3%)

2 (1,0%)

     respiratoir falen

3 (1,0%)

3 (1,5%)

     pneumonie

0 (0,0%)

4 (2,0%)

* voorkomen bijwerking >1,0% in één van de groepen


  1. Productinformatie idarucizumab (Praxbind®). Via: http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003986/WC500197462.pdf.
  2. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal - full cohort analysis. N Engl J Med 2017; 377: 431-441. Commentaar in: N Engl J Med 2017; 377:1690-1692.

Auteurs

  • mw drs M.A.E. Nieuwhof