Een klein beetje PROGRESSie

Achtergrond. Voor de secundaire preventie van een CVA geeft laaggedoseerd acetylsalicylzuur een relatieve risicoreductie van 15-20% (Gebu 1994; 28: 8-12 en 1998; 32: 55-60). Ook behandeling van een verhoogde bloeddruk bij patiënten die eerder een CVA doormaakten, leidt tot een afname van het risico van fatale en niet-fatale CVA's. In een meta-analyse uit 1997 waarin negen onderzoeken over bloeddrukverlaging zijn opgenomen, werd een afname van 28% (95%BI=15-39) voor CVA's berekend.1 In de slechts gedeeltelijk in 1995 gepubliceerde 'Post stroke Antihypertensive Treatment Study' (PATS) waarin normo- én hypertensieve patiënten waren opgenomen die met het diureticum indapamide werden behandeld, nam het relatieve risico van een recidief CVA af met 29% (p<0009).2
Het doel van de 'Perindopril protection against recurrent stroke study' (PROGRESS) was om het effect van bloeddrukverlaging met een ACE-remmer te bestuderen op het risico van het herhaald optreden van een CVA bij patiënten met een voorgeschiedenis van TIA en CVA.3 4 Om voor behandeling in aanmerking te komen, hoefden patiënten geen hoge bloeddruk te hebben. In een recent artikel in Patiënt Care wordt gesproken van een doorbraak in de beroertepreventie.5 Maar hoe groot is de vooruitgang werkelijk?

Methode. In het PROGRESS-onderzoek werden 6.105 patiënten die in de voorafgaande vijf jaar een CVA of TIA hadden doorgemaakt gerandomiseerd over actieve behandeling (3.051 patiënten) of placebo (3.054 patiënten).3 Door de behandelend arts werd aangegeven, al naar gelang hij belang hechtte aan een voorzichtige of intensievere behandeling van de bloeddruk, of enkelvoudige behandeling met alleen perindopril (Coversyl®) 1 dd 5 mg (1.281 patiënten) of combinatiebehandeling van perindopril 1 dd 5 mg plus indapamide (Fludex®) 1 dd 2,5 mg (1.770 patiënten) was geïndiceerd. Bij het randomiseren werd hiermee rekening gehouden. Op soortgelijke wijze werd gerandomiseerd over enkel of dubbel placebo. Het primaire eindpunt van het onderzoek was het aantal fatale en niet-fatale CVA's. Secundaire eindpunten waren het aantal 'major vascular events' (MVE), en de totale en cardiovasculaire mortaliteit.

Resultaat. Van de gerandomiseerde patiënten had 71% een herseninfarct gehad, 11% een hersenbloeding, 22% een TIA en 4% een CVA van onbekende oorsprong. Coronaire hartziekte was aanwezig bij 16% van de patiënten. Twintig procent van de patiënten rookte, 13% had diabetes mellitus, 48% had een hoge bloeddruk en 51% gebruikte hiervoor medicijnen.
Ten opzichte van placebo daalde de systolische resp. diastolische bloeddruk in de actief behandelde groep met 9/4 mm Hg. Het totaal aantal CVA's na vier jaar bedroeg 727, waarvan 92 fataal en 212 leidend tot invaliditeit. In de actief behandelde groep traden 307 CVA's (10%) op tegen 420 CVA's in de placebogroep (14%). De jaarlijkse incidentie ofwel het absolute risico was 2,7% versus 3,8%. De relatieve risicoreductie voor CVA bedroeg hiermee 28% (95%BI=17-38). Tevens traden 1.062 MVE's op, waarvan 458 (15%) in de actief behandelde groep en 604 (20%) in de placebogroep. De relatieve risicoreductie voor MVE bedroeg 26% (95%BI=16-34). De totale en cardiovasculaire mortaliteit in de actief behandelde groep verschilde niet van die in de placebogroep. Deelname aan het onderzoek werd voortijdig gestopt door 22% van de patiënten. Hoest (2,2%), hartfalen (2,3%), hypotensie (2,1%) en besluit van de patiënt (8%) waren de meest voorkomende oorzaken.
Er werden twee vooraf gespecificeerde subgroepanalysen uitgevoerd, namelijk het effect van combinatie- versus enkelvoudige behandeling, en het effect van behandeling bij patiënten die initieel wel of geen hypertensie hadden. Een probleem van de eerste subgroepanalyse was dat relatief meer mannen de combinatiebehandeling kregen, dat zij gemiddeld jonger waren, een hogere bloeddruk en meer coronaire hartziekte hadden, en sneller na het CVA in het onderzoek werden opgenomen dan de groep die enkelvoudige therapie kreeg.
De bloeddrukdaling bedroeg 12/5 mm Hg bij de combinatiebehandeling met perindopril én indapamide, en 5/3 mm Hg bij de enkelvoudige behandeling met perindopril. Bij de combinatiebehandeling bedroeg de relatieve risicoreductie voor CVA en MVE 43% (95%BI=30-54) resp. 40% (95%BI=29-49). Bij enkelvoudige behandeling met perindopril werd daarentegen geen significante afname van het risico van CVA en MVE gevonden. De risicoreductie bij initieel hypertensieve en normotensieve patiënten verschilde niet significant.

Conclusie onderzoekers. Bloeddrukverlaging met perindopril en/of indapamide gaf een afname van het risico van CVA zowel bij normotensieve als hypertensieve patiënten die al eerder een CVA of TIA hadden doorgemaakt. Combinatiebehandeling gaf een grotere afname van de bloeddruk en het risico van CVA dan enkelvoudige behandeling. Voor de secundaire preventie van CVA moet daarom behandeling met perindopril plus indapamide routinematig worden overwogen.

 

 

Plaatsbepaling

Verheugend in het PROGRESS-onderzoek is dat bij behandeling met perindopril plus indapamide het risico van een CVA significant afneemt, zowel bij patiënten met een verhoogde als met een normale bloeddruk, en dat de behandeling goed wordt verdragen. Teleurstellend daarentegen is dat een enkelvoudige behandeling met perindopril het risico niet significant verlaagt. Het lijkt er daarom op dat het risico van CVA niet zo zeer door de ACE-remmer als wel voornamelijk door het thiazidediureticum indapamide wordt verlaagd en dat de mate van bloeddrukdaling de belangrijkste factor is.
Omdat in potentie nu grote aantallen patiënten in aanmerking lijken te komen voor bloeddrukverlagende combinatiebehandeling met een ACE-remmer, is het dringend noodzakelijk dat eerst wordt onderzocht of deze middelen, die veel duurder zijn dan diuretica, werkelijk een vooraanstaande plaats verdienen bij de secundaire preventie van CVA. Vooralsnog lijkt de toevoeging van een ACE-remmer aan de behandeling met een diureticum slechts een beperkt voordeel op te leveren.  

 

 



1. Gueyffier F, et al. Effect of antihypertensive treatment in patients having already suffered from stroke. The INDANA (INdividual Data ANalyses of Antihypertensive intervention trials. Stroke 1997; 28: 2557-2562.
2. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J (Engl) 1995; 108: 710-717. 
3. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1341. 
4. Staessen J, et al. Blood-pressure lowering for the secundary prevention of stroke. [commentaar]. Lancet 2001; 358: 1026-1027. 
5. Anoniem. PROGRESS: doorbraak in beroertepreventie met perindopril. Patient Care 2001; 28: 22.