Dulaglutide

minwaardering_200Trulicity® (Eli Lilly Nederland)
subcutane injectievloeistof met 0,75 en 1,5 mg per 0,5 ml
behandeling diabetes mellitus type 2

Dulaglutide (Trulicity®) is geregistreerd voor monotherapie ’Als dieet en lichaamsbeweging alleen onvoldoende glucoseregulatie geven bij patiënten voor wie gebruik van metformine onwenselijk wordt geacht vanwege intolerantie of contra-indicaties’, en ’In combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen waaronder insuline, als deze, samen met dieet en lichaamsbeweging, onvoldoende glucoseregulatie geven’.1

Werkingsmechanisme. Dulaglutide behoort evenals exenatide (Byetta®, Bydureon®), liraglutide (Victoza®) en lixisenatide (Lyxumia®) tot de glucagonachtig peptide (GLP)-1-agonisten (Gebu 2010; 44: 49-55). Activatie van de GLP-1-receptor op de β-cel van de pancreas stimuleert de secretie van insuline. Ook wordt de glucagonafgifte onderdrukt, neemt de gevoeligheid van weefsels voor insuline toe, en nemen de snelheid van de maag-darmpassage en de eetlust af. Dulaglutide wordt één keer per week toegediend (evenals Bydureon®, exenatide-injectie met vertraagde afgifte) in een dosering van 0,75 mg per week (monotherapie) en 1,5 mg per week (in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen).1 2

Werkzaamheid. Ten behoeve van de registratie werd het effect van dulaglutide onderzocht in zes zogenoemde ’Assessment of Weekly AdministRation of dulaglutide in Diabetes’ (AWARD)-onderzoeken, waarvan er vijf ten tijde van de registratie van duraglutide waren gepubliceerd.3-9 Van deze vijf gepubliceerde onderzoeken zijn twee onderzoeken niet-geblindeerd.6 9 Omdat een niet-geblindeerde opzet kan leiden tot een vertekening van de resultaten (in de zin van een te positief resultaat), worden deze niet besproken. Het AWARD-1-onderzoek was wel dubbelblind van opzet voor de vergelijking met placebo, maar niet voor de vergelijking met een andere GLP-1-agonist (exenatide), en daarom worden alleen de resultaten van de eerste vergelijking besproken.3 AWARD-3 en -5, zijn dubbelblind uitgevoerd. Dit zijn non-inferioriteitsonderzoeken die hieronder worden besproken.5 7 8 In Gebu 2015; 49: 27-34 is aangegeven wat de achtergrond en de valkuilen zijn van non-inferioriteitsonderzoek. In de dubbelblinde AWARD-onderzoeken werd onderzocht of na het bepalen van non-inferioriteit ook superioriteit kon worden aangetoond.

In het AWARD-1-onderzoek werd de werkzaamheid van dulaglutide in twee doseringen (0,75 mg en 1,5 mg) vergeleken met placebo (resp. 280, 279 en 141 pat.).3 Alleen de dosering van 1,5 mg komt overeen met de geregistreerde dosering bij combinatietherapie en alleen de resultaten hiervan worden besproken. Het primaire eindpunt was het verschil in HbA1c-gehalte na 26 weken behandeling ten opzichte van de uitgangswaarde (gem. 8,1%). De basisbehandeling van alle patiënten bestond uit metformine (merkloos) gecombineerd met pioglitazon (merkloos, Actos®). De uitgangswaarde van het HbA1c-gehalte lag boven de 6,5%. De HbA1c-gehalten waren na 26 weken ten opzichte van de uitgangswaarde bij dulaglutide 1,5 mg afgenomen met -1,51% en -0,46% bij placebo, een significant verschil (95%BI=-1,22 ? -0,88%).

In het AWARD-3-onderzoek is werkzaamheid van dulaglutide vergeleken met metformine.5 Het primaire eindpunt was het verschil in HbA1c-gehalte na 26 weken behandeling ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddeld 7,6%). De non-inferioriteitsmarge (delta) werd vooraf vastgesteld op 0,4%. De keuze voor deze marge wordt niet onderbouwd. In totaal werden 807 patiënten gerandomiseerd naar drie groepen. De eerste groep kreeg wekelijks 1,5 mg dulaglutide, de tweede groep kreeg wekelijks 0,75 mg dulaglutide en de derde groep werd ingesteld op metformine (1.500-2.000 mg/dg.). Hier worden alleen de resultaten van de dosering van 0,75 mg besproken, omdat dit de geregistreerde dosering is bij monotherapie. Na 26 weken behandeling was de afname van het HbA1c-gehalte in de dulaglutidegroep groter dan de afname bij metformine (resp. 0,71 en 0,56%). Het gemiddelde verschil in de afname van het HbA1c-gehalte tussen dulaglutide en metformine was -0,15% (-0,29 ? -0,01%). Omdat de bovenste waarde van het betrouwbaarheidsinterval de marge van 0,4%  niet overschrijdt, concludeerden de onderzoekers dat dulaglutide non-inferieur ofwel niet minder werkzaam was dan metformine. Het onderzoek werd voortgezet tot 52 weken, waarbij werd gekeken of de werkzaamheid van dulaglutide superieur was aan metformine. Na 52 weken was de daling in HbA1c-gehalte tussen dulaglutide en metformine niet significant verschillend.5

In het vijfde AWARD-onderzoek werd het effect van dulaglutide vergeleken met sitagliptine (Januvia®, een dipeptidylpeptidase (DPP)-4 remmer) bij patiënten die zijn ingesteld op metformine.8 Het primaire eindpunt van dit onderzoek was na 52 weken. In de eerste 26 weken werd gezocht naar een optimale dosering voor dulaglutide. De onderzoekspopulatie (1.098 pat.) werd vanaf 26 weken gerandomiseerd naar drie groepen (dulaglutide 1,5 mg/wk., dulaglutide 0,75 mg/wk. en sitagliptine 1 dd 100 mg). Het primaire eindpunt van het onderzoek was de verandering van het HbA1c-gehalte na 52 weken behandeling ten opzichte van de uitgangswaarde met een niet onderbouwde non-inferioriteitsmarge van 0,25%. In dit onderzoek is dus gekozen voor een andere marge. Als non-inferioriteit kon worden vastgesteld, werd opnieuw geanalyseerd of ook superioriteit kon worden vastgesteld. Het gemiddelde HbA1c-gehalte aan het begin van het onderzoek was 8,1%. In de dulaglutidegroep 1,5 mg daalde het HbA1c-gehalte met 1,1%, voor sitagliptine was de daling 0,39%. Het gemiddelde verschil in de afname van het HbA1c-gehalte tussen dulaglutide en sitagliptine was -0,71% (-0,87 ? -0,55%). Dulaglutide was daarmee significant beter werkzaam dan sitagliptine. 8

Bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van dulaglutide zijn klachten van het maag-darmkanaal, zoals misselijkheid en braken.? Een andere bijwerking is hypoglykemie (bij >1/10 pat.), vooral in combinatie met bloedglucoseverlagende middelen. Een andere vaak voorkomende bijwerking (<1/10 en >1/100) is vermoeidheid.1 Vanwege het vermoeden van een relatie tussen het gebruik van GLP-1-agonisten en pancreatitis (Gebu 2013; 47: 83-85), wordt aangeraden de patiënt te adviseren contact op te nemen met de arts bij ernstige en persisterende buikpijn. In de bovengenoemde onderzoeken zijn geen hogere incidenties voor pancreatitis gevonden, maar deze onderzoeken waren niet primair ontworpen om de veiligheid van dulaglutide te onderzoeken.

Contra-indicaties en interacties. Dulaglutide vertraagt de maaglediging en kan daardoor de mate en de snelheid van absorptie van andere geneesmiddelen verminderen. De relevantie hiervan is onduidelijk. Ook vanwege dit effect wordt het gebruik ontraden bij patiënten met aandoeningen van het maag-darmkanaal (bv. gastroparese).10

Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie. Behandeling met dulaglutide tijdens zwangerschap of borstvoeding wordt ontraden vanwege het ontbreken van gegevens hierover.1

Plaatsbepaling

Tijdens de zoektocht in de literatuur valt vooral op dat goed opgezette gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar de werkzaamheid van dulaglutide ten opzichte van bestaande middelen niet zijn gepubliceerd. De resultaten van de bovengenoemde non-inferioriteitsonderzoeken laten zien dat dulaglutide ten opzichte van metformine en sitagliptine niet minder werkzaam is, maar hoe klinisch relevant dit in de praktijk zal blijken, is de vraag. De beperkingen van dit type onderzoek zijn besproken in Gebu 2015; 49: 27-34. Met name valt weer op dat er geen onderbouwing is van de keuze van de non-inferioriteitsmarge. Er is in dubbelblind onderzoek gekeken of dulaglutide beter werkzaam is dan metformine of sitagliptine. Voor sitagliptine kon dit worden aangetoond, maar voor metformine niet. Er is geen onderzoek beschikbaar naar de bijwerkingen op de lange termijn. In de genoemde onderzoeken kwam bijvoorbeeld geen pancreatitis voor, maar deze onderzoeken waren niet primair opgezet om het risico op pancreatitis te onderzoeken. De onderzochte patiëntenaantallen zijn in de regel ook te klein om minder vaak voorkomende bijwerkingen te kunnen signaleren. Het onderzoek gaat verder uit van een surrogaateindpunt, namelijk de verlaging van het HbA1c-gehalte. Harde eindpunten, zoals verlaging van de mortaliteit, of de afname van micro- en macrovasculaire complicaties van diabetes mellitus waren ten tijde van de registratie niet gepubliceerd. Het vergelijken van middelen die normaal gezien in combinatie worden gebruikt, zegt niet veel over de klinische relevantie voor de praktijk. In Gebu 2010; 44: 49-55 is aangegeven dat er geen plaats is voor GLP-1-agonisten bij de behandeling van diabetes mellitus type 2. Het toevoegen van een volgende me too brengt daarin weinig verandering: het is een middel zonder toegevoegde waarde.

Stofnaam merknaam® DDD* kosten per 30 dg. (€)
dulaglutide Trulicity 0,21 mg 128,84
exenatide Byetta 15 mg 144,30
Bydureon** 0,268 mg 111,43
liraglutide Victoza 1,2 mg 96,20
lixisenatide Lyxumia 20 mg 96,00
metformine merkloos 2000 mg 1,45 – 3,56
sitagliptine Januvia/Xelevia 100 mg 42,40

* ’Defined Daily Dose’ (DDD). ** Injectiepen met verlengde afgifte.

Literatuurreferenties

  1. Productinformatie dulaglutide (Trulicity®), via: www.emea-europe.eu, human medicines, EPAR’s.
  2. GVS-rapport dulaglutide (Trulicity®), via: www.zorginstituutnederland.nl, pakket, lopende dossiers, geneesmiddelen.
  3. Wysham C, et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care 2014; 37: 2159-2167. Erratum in: Diabetes Care. 2014; 37: 2895.
  4. Giorgino F, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes on Metformin and Glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care 2015: dc141625. [Epub ahead of print].
  5. Umpierrez G, et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care 2014; 37: 2168-2176.
  6. Blonde L, et al. Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study. Lancet 2015; 385: 2057-2066.
  7. Weinstock RS, et al. Safety and efficacy of once-weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 849-858.
  8. Nauck M, et al. Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5). Diabetes Care 2014; 37: 2149-58. Erratum in: Diabetes Care 2015; 38: 538.
  9. Dungan KM, et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2014; 384: 1349-1357. Erratum in: Lancet 2014; 384: 1348.
  10. Informatorium Medicamentorum. KNMP: Den Haag, 2015.