In het kort Lees artikel

Dosisverhoging van antihistaminica bij chronische spontane urticaria


De laatste jaren is het bij chronische spontane urticaria (CSU) gemeengoed geworden om antihistaminica van de tweede generatie in hogere doseringen voor te schrijven dan de geregistreerde dosering. De effectiviteit van deze off-label dosisverhoging is alleen aangetoond bij patiënten die onvoldoende reageren op de gebruikelijke doseringen. Het beschikbare bewijs is echter van lage kwaliteit en er kleven ook nadelen aan deze dosisverhoging. Is het zonder meer aan te raden om de dosis van antihistaminica te verhogen bij patiënten met CSU die onvoldoende reageren op de gebruikelijke dosering?

Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Het off-label verhogen van de dosering van antihistaminica geeft een beperkte verbetering bij chronische spontane urticaria in geval van onvoldoende respons op de geregistreerde dosering. Dosisverhoging bij andere indicaties is niet onderzocht.
  • Alleen bij patiënten die onvoldoende respons hebben op de geregistreerde dosering kan ophoging worden overwogen.
  • Vanwege het gebrek aan kennis over de bijwerkingen bij dosisverhoging is voorzichtigheid geboden, in het bijzonder bij kwetsbare patiëntengroepen en bij patiënten die moeten deelnemen aan het verkeer.

Antihistaminica behoren tot de meest gebruikte geneesmiddelen bij allergieën. In Nederland krijgen jaarlijks tussen de 1,2 en 1,4 miljoen mensen een oraal antihistaminicum voorgeschreven.1 Daarnaast worden orale antihistaminica veelvuldig verkocht als zelfzorgmiddel in drogist of apotheek.2 Antihistaminica werken bij chronische spontane urticaria (CSU) vermoedelijk door stabilisatie van mestcellen en remming van de effecten van histamine.3 

Eerste en tweede generatie antihistaminica

Op basis van het beschikbare bewijs voor effectiviteit kan geen voorkeur voor een specifiek antihistaminicum worden uitgesproken.4 Antihistaminica van de tweede generatie (onder andere (des)loratadine, (levo)cetirizine, fexofenadine) verdienen echter de voorkeur boven antihistaminica van de eerste generatie, omdat de tweede generatie antihistaminica in de geregistreerde dosering niet of nauwelijks doordringen in het centrale zenuwstelsel. De bijwerkingen bij geregistreerde doseringen zijn daardoor relatief licht.4

Antihistaminica van de eerste generatie (waaronder promethazine en hydroxyzine) worden over het algemeen niet meer geadviseerd bij CSU vanwege de sederende en anticholinerge bijwerkingen en daarmee geassocieerde cognitieve achteruitgang.5,6 De NHG-richtlijn noemt eerste generatie antihistaminica nog wel als behandeloptie bij nachtelijke jeuk, als aanvulling op gebruik van een tweede generatie antihistaminicum. Dit advies is niet onderbouwd met onderzoek naar de effectiviteit en de bijwerkingen.7

Verhoging van de dosering bij onvoldoende effectiviteit

In de praktijk wordt de dosering van de tweede generatie antihistaminica veelvuldig off-label verhoogd tot viermaal de geregistreerde dosering. De basis hiervoor is gelegd eind jaren ‘90 door een klein cross-over onderzoek met 13 CSU-patiënten.8 Vervolgens is de mogelijkheid om de dosering te verhogen ook in de richtlijnen opgenomen, indien de geregistreerde dosering onvoldoende effect heeft.9,10 De onderbouwing daarvoor is echter mager gebleven. Zowel de opstellers van de Europese richtlijn als Cochrane bestempelen dosisverhoging als een relevant onderwerp voor vervolgonderzoek.4,10 Dergelijk onderzoek zal met publiek geld moeten worden gefinancierd aangezien het gaat om goedkope, generiek verkrijgbare geneesmiddelen en er dus voor de farmaceutische industrie geen verdienmodel is om hierin te investeren.


Klinische presentatie en pathofysiologie

Urticaria, netelroos of galbulten in de volksmond is een aandoening waarbij op de huid angio-oedeem en erythemateuze zwellingen (kwaddels) met centrale bleekheid ontstaan die vaak hevig jeuken. De klachten worden veroorzaakt door degranulatie van mestcellen en basofiele granulocyten waarbij histamine vrijkomt. Ook andere ontstekingsmediatoren komen vrij waardoor vasodilatatie optreedt en plasma vanuit het vasculaire systeem in het huidweefsel lekt.11 

Epidemiologie en classificatie

Er wordt gesproken van chronische urticaria als de klachten langer dan 6 weken aanhouden. Schattingen wijzen uit dat 1,8% van alle mensen op enig moment chronische urticaria krijgt. Bij 66 tot 93% van de patiënten met chronische urticaria wordt geen uitlokkende factor gevonden. Er is dan sprake van chronische spontane urticaria (CSU). De klachten verlopen veelal in fases van exacerbatie en remissie. Het doel van farmacotherapeutische interventie bij CSU is om een patiënt in remissie te brengen, dan wel een remissie in stand te houden.7,9,12,13


Een meta-analyse en een systematische review hebben het bewijs onderzocht van het verhogen van de dosering van antihistaminica van de tweede generatie bij CSU.14,15 

Meta-analyse Guillen-Aguinaga 2016 

In totaal 15 onderzoeken voldeden aan de inclusiecriteria. Zes studies onderzochten dosisverhoging ten opzichte van placebo en negen studies onderzochten dosisverhoging bij geen respons op de geregistreerde dosering. Vanuit de diverse categorische effectmaten van de afzonderlijke onderzoeken berekenden de auteurs een gestandaardiseerde effectmaat voor responders versus niet-responders aan de hand van een equivalentietabel. Continue effectmaten met betrekking op jeuk werden afzonderlijk geanalyseerd.

Patiënten die een hogere dosering kregen, hadden geen verbetering van symptomen (gemeten met de gestandaardiseerde effectmaat) ten opzichte van placebo vergeleken met patiënten die de normale dosering kregen (RR 1,00, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,96 tot 1,05). De jeuk verbeterde wel statistisch significant, namelijk 0,13 punten op een schaal van 0-3. Het is onduidelijk of deze verbetering ook klinisch relevant is. Een verbetering van het aantal bulten was niet statistisch significant (gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) 0,05 [-0,11 tot 0,22]). 

Patiënten die geen respons hadden op de standaarddosering en vervolgens een hogere dosering ontvingen, hadden wel een statistisch significante verbetering van de gestandaardiseerde effectmaat (RR 2,27 [1,68 tot 2,69]), met een number needed to treat (NNT) van 2,3 [2,1 tot 2,5]. 

De onderzoekers merken op dat de sterke heterogeniteit van de studies een belangrijke beperking is van bovenstaande bevindingen. De kwaliteit van een aantal studies werd als zwak aangemerkt. Ook varieerde de mate van dosisverhoging per onderzoek, van twee- tot viermaal de standaarddosering.

Systematische review Sotes 2021 

De systematische review van Sotes et al. bevat een afzonderlijke bespreking van de 14 geïncludeerde onderzoeken naar de effectiviteit van tweede generatie antihistaminica. Deze onderzoeken includeerden deelnemers vanaf een leeftijd van 12 jaar. Van deze onderzoeken waren er slechts vijf placebogecontroleerd. De onderzoekers vonden bewijs op basis van zes onderzoeken dat bij hoger doseren van fexofenadine de klachten beter onder controle te krijgen waren. De grootte van dit effect was dosisafhankelijk. Ook was er enig wetenschappelijk bewijs van effectiviteit bij cetirizine, levocetirizine, desloratadine en rupatadine. De heterogeniteit tussen de onderzoeken was echter dermate groot dat de auteurs geen conclusie konden formuleren die verder strekte dan de individuele onderzoeken.

Tabel 1. Standaarddoseringen en onderzochte ophogingen 15

 Antihistaminicum

Geregistreerde dagdosering bij volwassenen

Onderzochte maximale dosering

Fexofenadine

180 mg

720 mg

Desloratadine

5 mg

20 mg

Cetirizine

10 mg

30 mg

Levocetirizine

5 mg

20 mg

Rupatadine

10 mg

20 mg


Gerapporteerde bijwerkingen van tweede generatie H1-antihistaminica zijn onder andere een droge mond, sufheid, duizeligheid, hoofdpijn en gewichtstoename.16 Over het algemeen worden deze bijwerkingen als licht beschouwd. Dit is gebaseerd op het lage percentage uitvallers in de klinische onderzoeken.4 Echter, met name bij kwetsbare patiënten in aanwezigheid van andere risicofactoren kunnen deze bijwerkingen anders worden ervaren en leiden tot acute situaties zoals vallen, botbreuken en delier.17,18

De heterogeniteit van het beschikbare bewijs maakt dat er beperkt zicht is op de bijwerkingen die optreden bij hogere doseringen. Het is plausibel dat bij hogere doseringen de tweede generatie antihistaminica in sterkere mate de bloed-hersenbarrière passeert en daardoor meer bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel geeft, zoals sufheid en duizeligheid. Nier- of leveraandoeningen, zwangerschap, lactatie of verkeersdeelname zijn aspecten die niet zijn onderzocht bij dosisverhoging. Bij deze patiënten zijn dus extra risico’s verbonden aan het ophogen van de dosering.


Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van antihistaminica bij (al dan niet allergische) ontstekingsreacties van huid en slijmvliezen is tweeledig. Aan de ene kant wordt de vrijgifte van histamine door onder andere mestcellen verhinderd. Aan de andere kant worden de effecten van histamine geremd door blokkade van de histamine 1 (H1)-receptor. 

Antihistaminica blokkeren de biologische activiteit van histamine dat wordt gevormd uit het aminozuur L-histidine. Histamine induceert een variëteit aan acties in het menselijk lichaam, waaronder vasodilatatie, contractie van glad spierweefsel in de darmen, maagzuursecretie en de samentrekkingskracht van cardiaal spierweefsel. Histamine bevindt zich onder andere in mestcellen in de huid. Het activeren van mestcellen, bijvoorbeeld door binding van een door IgE-gebonden allergeen, zorgt voor vrijgifte van histamine. Histamine medieert vervolgens een ontstekingsreactie die onder normale omstandigheden zorgt voor het opruimen van ongewenste stoffen. Bij allergie of urticaria is de prikkeldrempel van mestcellen ontregeld waardoor histamine ‘onterecht’ vrijkomt.19,20

Ontwikkeling

Gedurende de 20ste eeuw werd een reeks aan chemische verbindingen ontwikkeld die in dierexperimenteel onderzoek één of meerdere acties van histamine blokkeerden. Op basis van de bevinding dat specifieke moleculen van deze antihistaminica alleen specifieke acties van histamine blokkeerden, werden histaminereceptoren H1 tot en met H4 geïdentificeerd. Zo werd bijvoorbeeld de H2-receptor ontdekt als aangrijpingspunt voor remming van de maagzuurproductie.19,21

Oudere (‘eerste generatie’) antihistaminica zoals hydroxyzine, promethazine en cyclizine passeren de bloed-hersenbarrière. Deze middelen werden, behalve bij allergie, ook (veelal off-label) toegepast als anxiolyticum, slaapmiddel en anti-emeticum. Nadelige bijwerkingen van de eerste generatie antihistaminica zijn sedatie, slaperigheid, droge mond, urineretentie en obstipatie. 

Levocetirizine en desloratadine zijn in Nederland uitsluitend op recept verkrijgbaar, cetirizine en loratadine mogen ook in drogisterijen worden verkocht. De geregistreerde dosering voor levocetirizine en desloratadine is 1 maal per dag 5 mg, voor cetirizine en loratadine is dit 1 maal per dag 10 mg. 

Absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie

De farmacokinetische eigenschappen van de drie meest voorgeschreven antihistaminica zijn weergegeven in tabel 2. Het is echter niet bekend of deze eigenschappen intact blijven als de dosering wordt verhoogd. Bij hogere doseringen kan het metabolisme en eliminatie van een stof zich anders en onvoorspelbaar voordoen, bijvoorbeeld door verzadiging van enzymen.

Vanwege de gewenste snelheid van werking, beïnvloeding van de rijvaardigheid en andere patiëntgebonden factoren kan op basis van de farmacokinetiek het optimale antihistaminicum worden gekozen. De piekplasmaconcentratie wordt bij levocetirizine sneller bereikt. Het effect van levocetirizine treedt daardoor mogelijk sneller in dan bij desloratadine en fexofenadine. Levocetirizine en desloratadine worden grotendeels door de lever gemetaboliseerd. Fexofenadine verlaat het lichaam voor het grootste deel onveranderd. Dit maakt op theoretische gronden fexofenadine geschikt voor patiënten met een leverfunctiestoornis. Uitscheiding van tweede generatie antihistaminica gaat deels via de feces en deels via de urine.22,23,24,16

Gevolgen bij zwangerschap en verkeersdeelname

Antihistaminica passeren de placenta. Op basis van ervaring wordt bij zwangerschap bij voorkeur gekozen voor cetirizine of loratadine. Eerste generatie antihistaminica zijn eigenlijk nooit eerste keus vanwege de sederende eigenschappen. Patiënten die een eerste generatie antihistaminicum gebruiken, mogen geen autorijden tot minimaal 24 uur na inname.22,23,24,16

Tabel 2. Farmacokinetische aspecten van desloratadine, levocetirizine en fexofenadine 22,23,24,16

 

Tmax *

T ½

Bij verminderde nierfunctie

Bij verminderde leverfunctie en/of leveraandoeningen

Desloratadine

3 uur

27 uur

met voorzichtigheid gebruiken. Dosisaanpassing echter niet nodig. Verschillen in farmacokinetiek klinisch niet relevant.

bij lichte, matige en ernstige

levercirrose: dosering halveren

Levocetirizine

Ca. 1 uur

8 uur

  • bij eGFR 30 – 50 ml/min: 50% van de standaarddosering of 1 tablet per 2 dagen
  • bij eGFR 10 – 30 ml/min: 25% van de standaarddosering of 1 tablet per 3 dagen

bij lichte, matige en ernstige

levercirrose: dosering halveren

Fexofenadine

1-3 uur

11 – 15 uur

  • bij eGFR 10 – 50 ml/min: 50% van de standaarddosering

geen nadelige effecten bekend

 * de tijdsduur tot maximale plasmaconcentratie
eGFR: estimated Glomerular Filtration Rate

Onderzoeksdetails

Meta-analyse 14
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse
Primair eindpunt: algemene responspercentages, scores voor jeuk en bulten 
Insluitingscriteria: studies met patiënten met chronische spontane urticaria of chronische idiopathische urticaria die behandeld werden met antihistaminica in verschillende doseringen, Engelse of Spaanse taal
Uitsluitingscriteria: reviews of commentaarartikelen, studies die uitsluitend één dosering onderzochten, studies die een combinatie van aandoeningen of geneesmiddelen onderzochten. Studies met follow-up van korter dan 2 weken. Ontbrekende data over responspercentages op de standaarddosering, ontbreken van kwantitatieve vergelijking tussen standaarddosering en hogere dosering, ontbreken van differentiatie tussen chronische en niet-chronische urticaria, ontbreken van gegevens over studie-uitval
Aantal geanalyseerde artikelen: 15
Aantal patiënten: 2.212
Kwaliteitsnormen toegepast: PRISMA 
Methode vaststellen risico op bias: Jadad-score25
Beperkingen genoemd door auteurs: lage kwaliteit van de beschikbare onderzoeken, aanzienlijke heterogeniteit
Registratie protocol: Prospero database CRD42015015747
Financiering: geen 
Belangenverstrengeling: 2 van de 5 auteurs
Systematische review 15
Opzet: systematisch literatuuronderzoek
Primair eindpunt: niet gedefinieerd
Belangrijkste secundaire uitkomstmaten: niet gedefinieerd
Insluitingscriteria: Engelse of Spaanse taal, patiënten geïncludeerd van 12 jaar of ouder met chronische spontane urticaria die chronisch antihistaminica gebruikten, studies moesten placebo- of actief gecontroleerd zijn. Zowel gerandomiseerde studies als retrospectieve observationele studies kwamen in aanmerking voor inclusie
Uitsluitingscriterium: studies die andere soorten urticaria onderzochten
Aantal geanalyseerde artikelen: 14
Aantal patiënten: 2.175
Kwaliteitsnormen toegepast: PRISMA, 2011 Oxford CEBM Evidence Levels of Evidence 
Methode vaststellen risico op bias: Jadad-score
Beperkingen genoemd door auteurs: heterogeniteit, korte follow-up, laag patiëntenaantal
Registratie protocol: niet geregistreerd 
Financiering: geen 
Belangenverstrengeling: 2 van de 8 auteurs

  1. Zorginstituut Nederland. GIPdatabank. Meerjarentabel gebruikers antihistaminica. Via: https://www.gipdatabank.nl/. Geraadpleegd op 18-02-2022. 
  2. Biospace 2021. Via: https://www.biospace.com/article/over-1-3rd-of-otc-cough-cold-and-allergy-medicines-sold-are-antihistamines/. Geraadpleegd op 18-02-2022.
  3. Weller K, Maurer M. Desloratadine inhibits human skin mast cell activation and histamine release. J Invest Dermatol. 2009 Nov;129(11):2723-6. doi: 10.1038/jid.2009.134. Epub 2009 Jun 11. PMID: 19516262.
  4. Sharma M, Bennett C, Cohen SN, Carter B. H1-antihistamines for chronic spontaneous urticaria. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 14;2014(11):CD006137. doi: 10.1002/14651858.CD006137.pub2. PMID: 25397904; PMCID: PMC6481497.
  5. Church MK, Maurer M, Simons FE, Bindslev-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, Holgate ST, Zuberbier T; Global Allergy and Asthma European Network. Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy. 2010 Apr;65(4):459-66. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02325.x. Epub 2010 Feb 8. PMID: 20146728.
  6. Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, Yu O, Crane PK, Larson EB. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med. 2015 Mar;175(3):401-7. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.7663. PMID: 25621434; PMCID: PMC4358759.
  7. Nederlands Huisartsen Genootschap. Verburg AFE, Wiersma Tj NHG-Behandelrichtlijn Urticaria en angio-oedeem. Oktober 2019. Laatste aanpassing juni 2022. Via: https://richtlijnen.nhg.org/behandelrichtlijnen/urticaria-en-angio-oedeem#volledige-tekst.
  8. Zuberbier 1996. Double-blind crossover study of high-dose cetirizine in cholinergic urticaria. Doi 10.1159/000246281.
  9. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie 2015. Chronische spontane urticaria. Multidisciplinaire evidence based richtlijn. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/chronische_spontane_urticaria/chronische_spontane_urticaria_-_korte_beschrijving.html 
  10. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer-Weber B, et al. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018 Jul;73(7):1393-1414. doi: 10.1111/all.13397. PMID: 29336054.
  11. Saini S, Shams M, Bernstein JA, Maurer M. Urticaria and Angioedema Across the Ages. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Jun;8(6):1866-1874. doi: 10.1016/j.jaip.2020.03.030. Epub 2020 Apr 13. PMID: 32298850.
  12. Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Maurer M. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin Exp Dermatol. 2010 Dec;35(8):869-73. doi: 10.1111/j.1365-2230.2010.03840.x. PMID: 20456386.
  13. Lang DM. Chronic Urticaria. N Engl J Med. 2022 Sep 1;387(9):824-831. doi: 10.1056/NEJMra2120166. PMID: 36053507.
  14. Guillén-Aguinaga S, Jáuregui Presa I, Aguinaga-Ontoso E, Guillén-Grima F, Ferrer M. Updosing nonsedating antihistamines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2016 Dec;175(6):1153-1165. doi: 10.1111/bjd.14768. Epub 2016 Oct 19. PMID: 27237730.
  15. Iriarte Sotés P, Armisén M, Usero-Bárcena T, Rodriguez Fernández A, Otero Rivas MM, Gonzalez MT, Meijide Calderón A, Veleiro B; Urtigal, the Galician Group of Interest in Urticaria. Efficacy and Safety of Up-dosing Antihistamines in Chronic Spontaneous Urticaria: A Systematic Review of the Literature. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021 Jul 26;31(4):282-291. doi: 10.18176/jiaci.0649. Epub 2020 Oct 8. PMID: 33030434.
  16. KNMP Kennisbank. Antihistaminica. Via: https://kennisbank.knmp.nl. Geraadpleegd op 27-7-2022.
  17. Clegg A, Young JB. Which medications to avoid in people at risk of delirium: a systematic review. Age Ageing. 2011 Jan;40(1):23-9. doi: 10.1093/ageing/afq140. Epub 2010 Nov 9. PMID: 21068014.
  18. American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2019 Updated AGS Beers Criteria® for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2019 Apr;67(4):674-694. doi: 10.1111/jgs.15767. Epub 2019 Jan 29. PMID: 30693946.
  19. Parsons ME, Ganellin CR. Histamine and its receptors. Br J Pharmacol. 2006 Jan;147 Suppl 1(Suppl 1):S127-35. doi: 10.1038/sj.bjp.0706440. PMID: 16402096; PMCID: PMC1760721.
  20. Simons FE. The antiallergic effects of antihistamines (H1-receptor antagonists). J Allergy Clin Immunol. 1992 Oct;90(4 Pt 2):705-15. doi: 10.1016/0091-6749(92)90156-v. PMID: 1383310.
  21. Smuda C, Bryce PJ. New developments in the use of histamine and histamine receptors. Curr Allergy Asthma Rep. 2011 Apr;11(2):94-100. doi: 10.1007/s11882-010-0163-6. PMID: 21104347; PMCID: PMC3068859.
  22. CBG-MEB. Productinformatie Aerius. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl. Geraadpleegd op 16-05-2022.
  23. CBG-MEB. Productinformatie Xyzal. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl. Geraadpleegd op 16-5-2022.
  24. CBG-MEB. Productinformatie Telfast. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl. Geraadpleegd op 16-05-2022.
  25. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996 Feb;17(1):1-12. doi: 10.1016/0197-2456(95)00134-4. PMID: 8721797.

Auteurs

  • dr Sander van den Bogert, apotheker Apotheek Boekel, Boekel