Dosisverhoging van antihistaminica bij chronische spontane urticaria

Antihistaminica behoren tot de meest gebruikte geneesmiddelen bij allergieën. In Nederland krijgen jaarlijks tussen de 1,2 en 1,4 miljoen mensen een oraal antihistaminicum voorgeschreven.¹ Daarnaast worden orale antihistaminica veelvuldig verkocht als zelfzorgmiddel in drogist of apotheek.² Antihistaminica werken bij chronische spontane urticaria (CSU) vermoedelijk door stabilisatie van mestcellen en remming van de effecten van histamine.³ 

Eerste en tweede generatie antihistaminica

Op basis van het beschikbare bewijs voor effectiviteit kan geen voorkeur voor een specifiek antihistaminicum worden uitgesproken.⁴ Antihistaminica van de tweede generatie (onder andere (des)loratadine, (levo)cetirizine, fexofenadine) verdienen echter de voorkeur boven antihistaminica van de eerste generatie, omdat de tweede generatie antihistaminica in de geregistreerde dosering niet of nauwelijks doordringen in het centrale zenuwstelsel. De bijwerkingen bij geregistreerde doseringen zijn daardoor relatief licht.⁴

Antihistaminica van de eerste generatie (waaronder promethazine en hydroxyzine) worden over het algemeen niet meer geadviseerd bij CSU vanwege de sederende en anticholinerge bijwerkingen en daarmee geassocieerde cognitieve achteruitgang.^5,6 De NHG-richtlijn noemt eerste generatie antihistaminica nog wel als behandeloptie bij nachtelijke jeuk, als aanvulling op gebruik van een tweede generatie antihistaminicum. Dit advies is niet onderbouwd met onderzoek naar de effectiviteit en de bijwerkingen.⁷

Verhoging van de dosering bij onvoldoende effectiviteit

In de praktijk wordt de dosering van de tweede generatie antihistaminica veelvuldig off-label verhoogd tot viermaal de geregistreerde dosering. De basis hiervoor is gelegd eind jaren ‘90 door een klein cross-over onderzoek met 13 CSU-patiënten.⁸ Vervolgens is de mogelijkheid om de dosering te verhogen ook in de richtlijnen opgenomen, indien de geregistreerde dosering onvoldoende effect heeft.^9,10 De onderbouwing daarvoor is echter mager gebleven. Zowel de opstellers van de Europese richtlijn als Cochrane bestempelen dosisverhoging als een relevant onderwerp voor vervolgonderzoek.^4,10 Dergelijk onderzoek zal met publiek geld moeten worden gefinancierd aangezien het gaat om goedkope, generiek verkrijgbare geneesmiddelen en er dus voor de farmaceutische industrie geen verdienmodel is om hierin te investeren.

Klinische presentatie en pathofysiologie

Urticaria, netelroos of galbulten in de volksmond is een aandoening waarbij op de huid angio-oedeem en erythemateuze zwellingen (kwaddels) met centrale bleekheid ontstaan die vaak hevig jeuken. De klachten worden veroorzaakt door degranulatie van mestcellen en basofiele granulocyten waarbij histamine vrijkomt. Ook andere ontstekingsmediatoren komen vrij waardoor vasodilatatie optreedt en plasma vanuit het vasculaire systeem in het huidweefsel lekt.¹¹ 

Epidemiologie en classificatie

Er wordt gesproken van chronische urticaria als de klachten langer dan 6 weken aanhouden. Schattingen wijzen uit dat 1,8% van alle mensen op enig moment chronische urticaria krijgt. Bij 66 tot 93% van de patiënten met chronische urticaria wordt geen uitlokkende factor gevonden. Er is dan sprake van chronische spontane urticaria (CSU). De klachten verlopen veelal in fases van exacerbatie en remissie. Het doel van farmacotherapeutische interventie bij CSU is om een patiënt in remissie te brengen, dan wel een remissie in stand te houden.^7,9,12,13

Een meta-analyse en een systematische review hebben het bewijs onderzocht van het verhogen van de dosering van antihistaminica van de tweede generatie bij CSU.^14,15 

Meta-analyse Guillen-Aguinaga 2016 

In totaal 15 onderzoeken voldeden aan de inclusiecriteria. Zes studies onderzochten dosisverhoging ten opzichte van placebo en negen studies onderzochten dosisverhoging bij geen respons op de geregistreerde dosering. Vanuit de diverse categorische effectmaten van de afzonderlijke onderzoeken berekenden de auteurs een gestandaardiseerde effectmaat voor responders versus niet-responders aan de hand van een equivalentietabel. Continue effectmaten met betrekking op jeuk werden afzonderlijk geanalyseerd.

Patiënten die een hogere dosering kregen, hadden geen verbetering van symptomen (gemeten met de gestandaardiseerde effectmaat) ten opzichte van placebo vergeleken met patiënten die de normale dosering kregen (RR 1,00, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,96 tot 1,05). De jeuk verbeterde wel statistisch significant, namelijk 0,13 punten op een schaal van 0-3. Het is onduidelijk of deze verbetering ook klinisch relevant is. Een verbetering van het aantal bulten was niet statistisch significant (gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) 0,05 [-0,11 tot 0,22]). 

Patiënten die geen respons hadden op de standaarddosering en vervolgens een hogere dosering ontvingen, hadden wel een statistisch significante verbetering van de gestandaardiseerde effectmaat (RR 2,27 [1,68 tot 2,69]), met een number needed to treat (NNT) van 2,3 [2,1 tot 2,5]. 

De onderzoekers merken op dat de sterke heterogeniteit van de studies een belangrijke beperking is van bovenstaande bevindingen. De kwaliteit van een aantal studies werd als zwak aangemerkt. Ook varieerde de mate van dosisverhoging per onderzoek, van twee- tot viermaal de standaarddosering.

Systematische review Sotes 2021 

De systematische review van Sotes et al. bevat een afzonderlijke bespreking van de 14 geïncludeerde onderzoeken naar de effectiviteit van tweede generatie antihistaminica. Deze onderzoeken includeerden deelnemers vanaf een leeftijd van 12 jaar. Van deze onderzoeken waren er slechts vijf placebogecontroleerd. De onderzoekers vonden bewijs op basis van zes onderzoeken dat bij hoger doseren van fexofenadine de klachten beter onder controle te krijgen waren. De grootte van dit effect was dosisafhankelijk. Ook was er enig wetenschappelijk bewijs van effectiviteit bij cetirizine, levocetirizine, desloratadine en rupatadine. De heterogeniteit tussen de onderzoeken was echter dermate groot dat de auteurs geen conclusie konden formuleren die verder strekte dan de individuele onderzoeken.

Tabel 1. Standaarddoseringen en onderzochte ophogingen ¹⁵

Gerapporteerde bijwerkingen van tweede generatie H1-antihistaminica zijn onder andere een droge mond, sufheid, duizeligheid, hoofdpijn en gewichtstoename.¹⁶ Over het algemeen worden deze bijwerkingen als licht beschouwd. Dit is gebaseerd op het lage percentage uitvallers in de klinische onderzoeken.⁴ Echter, met name bij kwetsbare patiënten in aanwezigheid van andere risicofactoren kunnen deze bijwerkingen anders worden ervaren en leiden tot acute situaties zoals vallen, botbreuken en delier.^17,18

De heterogeniteit van het beschikbare bewijs maakt dat er beperkt zicht is op de bijwerkingen die optreden bij hogere doseringen. Het is plausibel dat bij hogere doseringen de tweede generatie antihistaminica in sterkere mate de bloed-hersenbarrière passeren en daardoor meer bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel geven, zoals sufheid en duizeligheid. Nier- of leveraandoeningen, zwangerschap, lactatie of verkeersdeelname zijn aspecten die niet zijn onderzocht bij dosisverhoging. Bij deze patiënten zijn dus extra risico’s verbonden aan het ophogen van de dosering.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van antihistaminica bij (al dan niet allergische) ontstekingsreacties van huid en slijmvliezen is tweeledig. Aan de ene kant wordt de vrijgifte van histamine door onder andere mestcellen verhinderd. Aan de andere kant worden de effecten van histamine geremd door blokkade van de histamine 1 (H1)-receptor. 

Antihistaminica blokkeren de biologische activiteit van histamine dat wordt gevormd uit het aminozuur L-histidine. Histamine induceert een variëteit aan acties in het menselijk lichaam, waaronder vasodilatatie, contractie van glad spierweefsel in de darmen, maagzuursecretie en de samentrekkingskracht van cardiaal spierweefsel. Histamine bevindt zich onder andere in mestcellen in de huid. Het activeren van mestcellen, bijvoorbeeld door binding van een door IgE-gebonden allergeen, zorgt voor vrijgifte van histamine. Histamine medieert vervolgens een ontstekingsreactie die onder normale omstandigheden zorgt voor het opruimen van ongewenste stoffen. Bij allergie of urticaria is de prikkeldrempel van mestcellen ontregeld waardoor histamine ‘onterecht’ vrijkomt.^19,20

Ontwikkeling

Gedurende de 20ste eeuw werd een reeks aan chemische verbindingen ontwikkeld die in dierexperimenteel onderzoek één of meerdere acties van histamine blokkeerden. Op basis van de bevinding dat specifieke moleculen van deze antihistaminica alleen specifieke acties van histamine blokkeerden, werden histaminereceptoren H1 tot en met H4 geïdentificeerd. Zo werd bijvoorbeeld de H2-receptor ontdekt als aangrijpingspunt voor remming van de maagzuurproductie.^19,21

Oudere (‘eerste generatie’) antihistaminica zoals hydroxyzine, promethazine en cyclizine passeren de bloed-hersenbarrière. Deze middelen werden, behalve bij allergie, ook (veelal off-label) toegepast als anxiolyticum, slaapmiddel en anti-emeticum. Nadelige bijwerkingen van de eerste generatie antihistaminica zijn sedatie, slaperigheid, droge mond, urineretentie en obstipatie. 

Levocetirizine en desloratadine zijn in Nederland uitsluitend op recept verkrijgbaar, cetirizine en loratadine mogen ook in drogisterijen worden verkocht. De geregistreerde dosering voor levocetirizine en desloratadine is 1 maal per dag 5 mg, voor cetirizine en loratadine is dit 1 maal per dag 10 mg. 

Absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie

De farmacokinetische eigenschappen van de drie meest voorgeschreven antihistaminica zijn weergegeven in tabel 2. Het is echter niet bekend of deze eigenschappen intact blijven als de dosering wordt verhoogd. Bij hogere doseringen kan het metabolisme en eliminatie van een stof zich anders en onvoorspelbaar voordoen, bijvoorbeeld door verzadiging van enzymen.

Vanwege de gewenste snelheid van werking, beïnvloeding van de rijvaardigheid en andere patiëntgebonden factoren kan op basis van de farmacokinetiek het optimale antihistaminicum worden gekozen. De piekplasmaconcentratie wordt bij levocetirizine sneller bereikt. Het effect van levocetirizine treedt daardoor mogelijk sneller in dan bij desloratadine en fexofenadine. Levocetirizine en desloratadine worden grotendeels door de lever gemetaboliseerd. Fexofenadine verlaat het lichaam voor het grootste deel onveranderd. Dit maakt op theoretische gronden fexofenadine geschikt voor patiënten met een leverfunctiestoornis. Uitscheiding van tweede generatie antihistaminica gaat deels via de feces en deels via de urine.^22,23,24,16

Gevolgen bij zwangerschap en verkeersdeelname

Antihistaminica passeren de placenta. Op basis van ervaring wordt bij zwangerschap bij voorkeur gekozen voor cetirizine of loratadine. Eerste generatie antihistaminica zijn eigenlijk nooit eerste keus vanwege de sederende eigenschappen. Patiënten die een eerste generatie antihistaminicum gebruiken, mogen geen autorijden tot minimaal 24 uur na inname.^22,23,24,16

Tabel 2. Farmacokinetische aspecten van desloratadine, levocetirizine en fexofenadine ^22,23,24,16

 * de tijdsduur tot maximale plasmaconcentratie
eGFR: estimated Glomerular Filtration Rate

Onderzoeksdetails

Meta-analyse ¹⁴

Systematische review ¹⁵