Door farmaceutische industrie gesponsord onderzoek vergeleken met op andere wijze gefinancierd onderzoek: een systematisch literatuuroverzicht van kwaliteit en uitkomsten

Achtergrond. Uitkomsten van geneesmiddelenonderzoek, die niet voldoen aan de verwachtingen of zelfs bedreigend zijn voor de marktpositie van de industriële sponsor, zijn minder welkom. Het is bekend, dat door farmaceutische industrieën gesponsorde onderzoeken vaker positieve resultaten laten zien dan onderzoek, dat vanuit onafhankelijke financiële bronnen wordt gefinancierd. Hoe die systematische beïnvloeding (bias) in de richting van gunstiger uitkomsten precies plaatsvindt, is onduidelijk. Recent werd een systematisch literatuuroverzicht gepubliceerd waarin een poging werd gedaan om dit schimmige veld in kaart te brengen en om de meest plausibele verklaring te geven van het klaarblijkelijke verband tussen de financiële bron van een onderzoek en de uitkomsten daarvan.1

Methode. In Medline en Embase is gezocht naar publicaties uit de periode 1966-2002, waarin methodologische kwaliteit en uitkomsten van onderzoeken werden vergeleken in relatie met de aard van het sponsorschap. De zoekactie werd met een uitgebreide combinatie van trefwoorden gedaan waarvan vooral 'clinical trial', 'drug industry' en 'financial support' van belang waren. Belangrijke uitkomsten waren conclusies over verschillen in effectiviteit, in bijwerkingen of in de kosten-batenanalyse. Ook werden verschillen in het publicatieproces bekeken.

Resultaat. De zoekactie leverde 3.351 artikelen op. Artikelen werden alleen opgenomen als er melding werd gemaakt van sponsoring door de farmaceutische industrie. Uiteindelijk bleek een dertigtal artikelen geschikt voor uitgebreide analyse, waarvan het merendeel systematische literatuuroverzichten waren die in totaal circa 5.000 onderzoeken omvatten. In 13 publicaties werd het verband onderzocht tussen de financieringswijze en de methodologische kwaliteit van onderzoeken. In geen enkele publicatie kwam naar voren dat industrieel gefinancierd onderzoek een mindere kwaliteit van uitvoering had. Eén onderzoek betrof de keuze van de controlebehandeling. Uit dit onderzoek bleek dat de controlebehandeling in gesponsord onderzoek vaker niet equivalent was en zelfs eerder inferieur aan de nieuw onderzochte behandeling. Dit is te verklaren uit het feit, dat in het controleonderzoek 'placebo' werd toegepast en niet reeds bestaande, voor dezelfde indicatie geregistreerde middelen. De uitkomsten geven derhalve een vertekend beeld over de werkelijke toegevoegde waarde van de nieuwe behandeling.
In 16 artikelen werd de relatie tussen uitkomsten van onderzoek en de financieringswijze onderzocht. Gespreid over zeer verschillende ziekten (o.a. gonartrose, ziekte van Kahler, ziekte van Alzheimer, depressie, trombo-embolie) en allerlei geneesmiddelen (clozapine, calciumantagonisten, antidepressiva, orale anticonceptiva, erytropoëtine) vielen de uitkomsten van gesponsord onderzoek vier keer zo vaak gunstiger uit voor het onderzochte product dan bij andere wijze van financiering (samengevatte odds ratio OR 4,05 [95%BI=2,98-5,51]).
Ook het publicatieproces, in 6 artikelen op de korrel genomen, toonde opvallende verschillen. De kans op publicatie of presentatie van onderzoeksresultaten bleek bij gesponsord onderzoek lager dan bij andere financiering, terwijl het tijdsverloop tot publicatie langer was. Helaas werd niet onderzocht of onderzoek met negatieve of niet-significante uitkomsten, juist vaker niet werd gepubliceerd. Door farmaceutische industrie gefinancierd onderzoek kwam vaker terecht in symposiumverslagen.

Conclusie onderzoekers. Systematische vertekening van de uitkomsten (bias) van geneesmiddelenonderzoek bevoordelen producten, die worden gemaakt door de industrie, die het onderzoek financieel heeft gesteund. Eén verklaring daarvoor is te vinden in de keuze van de controlebehandeling. Eén of andere vorm van publicatiebias is een andere mogelijke verklaring voor de gevonden verschillen.

Plaatsbepaling  

Er zijn verschillende verklaringen mogelijk voor de associatie tussen industrieel sponsorschap en gunstiger uitkomsten van geneesmiddelenonderzoek.
Gesponsord onderzoek scoort goed op alle technische aspecten van de uitvoering met één uitzondering: de keuze van de controlebehandeling. Die is in gesponsord onderzoek vaker verschoven in de richting van een mindere behandeling, hetzij door het toepassen van placebocontrole (die overigens vaak door de registratie-autoriteiten wordt geeist ten behoeve van de registratie van een nieuw middel) in plaats van de best voorhanden behandeling, hetzij door andere ongelijkheid ten opzichte van het concurrerende product. Hierbij kan men denken aan het gebruik van middelen in niet-vergelijkbare 'defined daily dosages' (DDD's) en dan vooral het toepassen van nieuwe middelen in hogere doseringen dan de controlemiddelen. Dat zou verklaren dat deze onderzoeken in een hoger percentage gunstige uitkomsten geven dan openbaar gefinancierd onderzoek, dat bij onzekerheid gemiddeld op 50% positieve uitkomsten mag rekenen. Een onafhankelijke wetenschappelijke kwaliteitscommissie en de erop volgende ethische beoordeling volgens de Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen dienen vanzelfsprekend garant te staan voor een eerlijke en ethisch verantwoorde controlebehandeling. In bepaalde gevallen zal het echter moeilijk blijven om consensus te verkrijgen over wat de 'gouden standaard' is voor een bepaalde behandeling.
Een andere mogelijke verklaring is publicatiebias. Daaronder verstaat men een vertekening van de resultaten van een (in dit geval een) meta-analyse van gepubliceerd onderzoek, die ontstaat doordat onderzoeken met positieve resultaten meer kans hebben om gepubliceerd te worden dan onderzoeken met negatieve resultaten. Het gevolg daarvan is dat een behandeling er bij meta-analyse beter uitkomt dan dat deze in werkelijkheid is. Helaas werd in het hier besproken artikel geen onderzoek gevonden naar de vraagstelling of non-publicatie juist plaats vond bij niet-significante uitkomsten. Een andere vorm van publicatiebias kan wel een rol spelen: het grotere aantal publicaties van gesponsord onderzoek, dat verschijnt in symposiumverslagen en supplementen van medische tijdschriften, die zonder 'peer review' tot stand komen en waarin niet zelden resultaten, die positief voor de industrieproducten uitvallen, worden benadrukt. Eerder hebben hoofdredacteuren van vooraanstaande medische tijdschriften aangegeven dat zij meer garanties zullen vragen over de onafhankelijkheid van onderzoekers ten opzichte van de sponsor. Dat is een stap in de goede richting van meer geloofwaardigheid van gesponsord onderzoek. Verder kan de belangrijkste publicatiebias worden voorkomen door verplicht te stellen dat alle op te starten klinische geneesmiddelenonderzoeken in een register worden opgenomen. Hieraan zou dan de eis kunnen worden gekoppeld dat ook negatieve onderzoeksresultaten op een of andere wijze worden gepubliceerd om zo een meer eenduidige onderzoeksstrategie te promoten.



1. Lexchin J, et al. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systemic review. BMJ 2003; 326: 1167-1170.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst