Donepezil

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online) van oktober 2013, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Pilwaarderingen


Donepezil
Navazil® (Navamedic ASA)
tablet 5 en 10 mg
behandeling lichte tot matig-ernstige vormen ziekte van Alzheimer

Donepezil (Navazil®) is door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) geregistreerd voor ’de symptomatische behandeling van lichte tot matig-ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer’.1 De registratie verliep via een gedecentraliseerde beoordelingsprocedure waarin bio-equivalentie (Gebu 2013; 47: 75-82) is aangetoond tussen donepezil (Navazil®) en het referentieproduct donepezil (Aricept®) dat al meerdere jaren in de Europese Unie (EU) in de handel is, maar niet in Nederland.2

Werkingsmechanisme. Donepezil is een specifieke en reversibele remmer van acetylcholinesterase, het belangrijkste cholinesterase in de hersenen.1 Aangenomen wordt dat stimulering van het cholinerge systeem door remming van het enzym dat acetylcholine afbreekt, zou kunnen leiden tot functioneel herstel bij de ziekte van Alzheimer.

Klinisch onderzoek. Er is geen gerandomiseerd onderzoek met donepezil (Navazil®) gepubliceerd. Wel zijn van het referentiemiddel donepezil (Aricept®) gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd en is er direct vergelijkend onderzoek verricht met de andere cholinesteraseremmers galantamine (merkloos, Reminyl®) en rivastigmine (merkloos, Exelon®, Permente®), die eveneens zijn geregistreerd voor de behandeling van lichte tot matig-ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer. Er zijn 26 door de fabrikanten gesponsorde onderzoeken gepubliceerd en deze zijn samengevat in een meta-analyse.3 Voor het meten van de effecten werd een scala aan gevalideerde uitkomstmaten gebruikt, zoals de cognitieve subschaal van de ’Alzheimer’s Disease Assessment Scale’ (ADAS-cog, schaal 0-70 waarbij een lagere score duidt op een ernstigere aandoening) voor het meten van de cognitie, de ’Clinician’s Interview Based Impression of Change-plus’ (CIBIC, schaal 0-7, waarbij 7 duidt op sterke verslechtering, 4 op geen verbetering en 1 op een duidelijke verbetering) voor globaal functioneren en de ’Neuropsychiatric Inventory’ (NPI, schaal 0-144, waarbij hogere scores duiden op een ernstigere aandoening) voor het meten van het gedrag. De meeste patiënten hadden een lichte tot matig-ernstige dementie, een minderheid een zeer ernstige dementie. De duur van de onderzoeken liep uiteen van 12 tot 104 weken. De resultaten van 22 placebogecontroleerde onderzoeken toonden dat alle middelen een statistisch significant effect hebben op het stabiliseren dan wel het vertragen van de achteruitgang in de domeinen cognitie, het globaal functioneren (algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL)), het gedrag en de globale klinische verandering. Voor donepezil (Aricept®) werden de volgende uitkomsten gevonden: cognitie (ADAS-cog) gewogen gemiddeld verschil (WMD) -2,67, globaal functioneren (diverse uiteenlopende vragenlijsten) gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) 0,31, gedrag (NPI) WMD -4,3 en globale klinische verandering (CIBIC) relatief risico RR op verbetering 1,88. De effecten waren echter bescheiden en de klinische relevantie is beperkt. De resultaten worden daarom verder niet in detail besproken.
Er zijn vier onderzoeken (waarvan 3 open) gepubliceerd waarin middelen direct met elkaar werden vergeleken op primaire eindpunten voor cognitie, gedrag en functioneren. De resultaten waren tegenstrijdig: in twee open onderzoeken waarin donepezil (Aricept®) werd vergeleken met respectievelijk galantamine (182 pat., 1 jr.) en rivastigmine (111 pat., 12 wk.) werd geen verschil in werkzaamheid tussen de middelen gevonden, in één open onderzoek (120 pat., 12 wk.) was donepezil (Aricept®) werkzamer dan galantamine en in het dubbelblinde onderzoek was rivastigmine werkzamer dan donepezil (Aricept®) (994 pat., 2 jr.).

Bijwerkingen. Zeer vaak (≥1/10) komen voor diarree, misselijkheid en hoofdpijn. Vaak (≥1/100 en <1>1

Contra-indicaties en interacties. Er zijn geen contra-indicaties voor donepezil behoudens een bekende overgevoeligheid voor derivaten van piperidine (wordt gebruikt als oplosmiddel en als grondstof bij de chemische synthese van tal van geneesmiddelen, chemische bestrijdingsmiddelen en geurstoffen) of voor één van de hulpstoffen.1
Gelijktijdig gebruik van remmers van CYP2D6, zoals kinidine (merkloos), paroxetine (merkloos, Seroxat®) of fluoxetine (merkloos, Prozac®) of van CYP3A4, zoals ketoconazol (merkloos, Nizoral®) of ritonavir (merkloos, Norvir®) kan de serumconcentratie van donepezil verhogen en tot meer cholinerge bijwerkingen leiden.1

Plaatsbepaling

Donepezil (Navazil®) is in farmacokinetisch onderzoek gebleken bio-equivalent te zijn aan het al langer in de EU in de handel zijnde donepezil (Aricept®). Dit laatste middel heeft een statistisch significante werkzaamheid in het stabiliseren dan wel vertragen van de achteruitgang van de kernsymptomen van dementie. De effecten op het verbeteren van het ADL-functioneren zijn gering en dat geldt ook voor de cognitieve functieverbetering. De effecten zijn gemeten met behulp van vragenlijsten en zijn geen harde eindpunten. De klinische relevantie van deze effecten zijn beperkt. Wat betreft werkzaamheid onderscheidt het middel zich niet of nauwelijks van galantamine en rivastigmine. Donepezil is in vergelijking met de andere cholinesteraseremmers een duur middel.
Voor de behandeling van dementie kunnen cholinesteraseremmers worden ingezet, maar er zijn geen factoren bekend die de individuele reactie op behandeling kunnen voorspellen. Voor de toepassing van deze middelen gelden daarom specifieke criteria om ermee te kunnen beginnen en te stoppen.4 Na drie en zes maanden dient een evaluatie van de behandeling plaats te vinden. Geadviseerd wordt deze te baseren op de globale klinische indruk van het functioneren en het scorebeloop op schalen ter beoordeling van het functioneren in twee domeinen, respectievelijk ADL en cognitie. Indien sprake is van achteruitgang in ten minste één domein ongeacht het scorebeloop in het andere domein, is een daadwerkelijk therapeutisch effect niet aannemelijk.




1. Productinformatie donepezil (NavazilÒ), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
2. CG-rapport donepezil (NavazilÒ), via: www.cvz.nl, CG-rapporten.
3. Hansen RA, et al. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Clin Interv Aging 2008; 3: 211-225.
4. Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie (NVKG). Richtlijn diagnostiek en medicamenteuze behandeling van dementie [document op het internet]. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Via: www.diliguide.nl/document/969/file/pdf/.

Auteurs

  • dr D. Bijl