Directwerkende orale anticoagulantia


De directwerkende orale anticoagulantia zijn een relatief nieuwe groep geneesmiddelen die op de markt zijn gebracht als alternatief voor de bestaande anticoagulantia. De bestaande hebben een aantal nadelen maar er is inmiddels veel ervaring opgedaan met het gebruik. Of de directwerkende orale anticoagulantia voordelen bieden, zal in dit artikel en in een tweede artikel in de komende maand worden toegelicht (Gebu 2016; 50: 28-34).

CME-toets 
Bij de hoofdartikelen horen geaccrediteerde toetsvragen
(i.s.m. NTvG CME).
Maak toets


Geneesmiddelen die de stolling van het bloed verminderen worden veelvuldig voorgeschreven in Nederland (zie tab. 1 hieronder). Deze middelen zijn in te delen in trombocytenaggregatieremmers, zoals acetylsalicylzuur en clopidogrel, en de anticoagulantia, middelen die de activering of de vorming van stollingsfactoren onderdrukken of geactiveerde stollingsfactoren antagoneren. De anticoagulantia zijn verder in te delen in de cumarinederivaten, de heparinen en de directwerkende orale anticoagulantia (DOAC’s). Aanvankelijk werden deze laatste middelen de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) genoemd. Internationaal wordt de afkorting NOAC nog steeds gehanteerd, maar deze staat nu voor ’non-vitamin K anticoagulants’.

Dabigatran was het eerste directwerkende orale anticoagulans dat in Nederland op de markt kwam in 2008. Kort daarna kwamen rivaroxaban, eveneens in 2008, en apixaban in 2011 op de markt. Recent (juni 2015) is edoxaban geregistreerd. Bij de introductie van deze anticoagulantia kon de waarde nog niet goed worden bepaald. Zowel dabigatran (Gebu 2008; 42: 120-121) als apixaban (Gebu 2012; 46: 19-21) kregen vlak na registratie de pilwaardering +/-, voornamelijk omdat op dat moment nog geen direct vergelijkend onderzoek met andere anticoagulantia dan laag-molecuulgewichtheparinen was gepubliceerd en vanwege de onbekende langetermijneffecten. De door de fabrikanten genoemde vermeende voordelen van de directwerkende orale anticoagulantia zijn onder meer het feit dat er in tegenstelling tot de cumarinederivaten geen controle van de stolling nodig is en dat er minder interacties zouden zijn met andere geneesmiddelen.

In dit eerste van twee artikelen over de directwerkende orale anticoagulantia wordt eerst ingegaan op de stollingscascade, de farmacologie van de directwerkende orale anticoagulantia en de stollingscontrole. Daarna volgt een bespreking de bestaande behandelrichtlijnen. Het artikel eindigt met de bespreking van de werkzaamheid en veiligheid van de directe trombineremmer dabigatran. In een tweede artikel wordt ingegaan op de werkzaamheid en de veiligheid van de factor Xa-remmers apixaban, edoxaban en rivaroxaban en volgt een plaatsbepaling.

Tabel 1. Aantal gebruikers van anticoagulantia in Nederland.*

Geneesmiddelengroep stofnaam 2012 2013 2014 2015**
cumarinederivaten   406.100 418.970 427.660 436.500
heparinegroep   179.452 192.072 200.606 205.800
trombocytenaggregatieremmers   1.202.000 1.198.000 1.202.000 1.206.000
directwerkende orale anticoagulantia apixaban 3 730 4.765 8.941
dabigatran 4.678 13.065 19.092 19.145
rivaroxaban 9.850 12.730 20.659 20.911
tot. DOAC’s 14.530 26.501 44.401 48.997

* Bron: Kennisbank Geneesmiddeleninformatieproject (www.gipdatabank.nl) van het Zorginstituut Nederland, februari 2016.
** De cijfers over 2015 zijn voorlopig. Cijfers over edoxaban zijn nog niet beschikbaar.


Stollingscascade. De stolling van het bloed begint als weefselfactor (tissue factor) wordt blootgesteld aan bloed. Weefselfactor bevindt zich onder het oppervlak van het endotheel en komt bij vaatwandbeschadiging in contact met het bloed. Weefselfactor bindt aan de in het bloed aanwezige stollingsfactor VII dat hierdoor wordt geactiveerd tot factor VIIa. Het weefselfactor-factor VIIa-complex kan daarna factor X activeren tot factor Xa dat samen met factor Va protrombine (factor II) omzet in trombine (factor IIa). Het weefselfactor-factor VIIa-complex kan tevens op indirecte wijze factor X activeren tot Xa via een tussenstap waarbij factor IX wordt geactiveerd tot IXa. Daarnaast kan trombine via factor XI(a) factor X activeren en de stolling versterken (positieve feedback). Trombine is het laatste enzym van de stollingscascade. Het zet het oplosbare fibrinogeen om in het onoplosbare fibrine en is tevens de belangrijkste activator van bloedplaatjes (zie fig.1 hieronder).1

Figuur 1. Vereenvoudigde weergave van de stollingscascade en aangrijpingspunten van geneesmiddelen.  

stollingscascade-anticoagulantia

Farmacologie. De directwerkende orale anticoagulantia binden aan de geactiveerde weefselfactoren trombine (dabigatran) of factor Xa (apixaban, edoxaban en rivaroxaban). Hierdoor worden deze stollingsfactoren onwerkzaam en wordt de fibrinevorming geremd. In tegenstelling tot de cumarinederivaten, zou er geen sprake zijn van een groot interindividueel verschil in de dosis-effectrelatie door genetische en andere factoren, zoals leeftijd, obesitas en comorbiditeit.2 3 Bij een te lage dosering zal het risico op trombo-embolische gebeurtenissen toenemen, bij een te hoge dosering neemt het risico op bloedingen toe.3

Meldingen over bloedingen.

Bij hogere doseringen van anticoagulantia neemt het risico op bloedingen toe. Het is van belang om de balans tussen werkzaamheid en het risico op bloedingen optimaal te houden. Dat dit moeilijk kan zijn, blijkt uit het aantal meldingen over bloedingen bij het gebruik van directwerkende orale anticoagulantia dat in de afgelopen jaren bij de Nederlandse en Amerikaanse bijwerkingencentra is binnengekomen. In 2012 ontving de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) 468 meldingen van sterfgevallen door bloedingen bij het gebruik van dabigatran, 19% van het totaal aantal gemelde bloedingen bij dabigatran. Dit was lager voor warfarine (het cumarinederivaat dat in de Verenigde Staten (VS) wordt gebruikt), namelijk 4% (een vijf keer zo laag risico). Hierbij moet worden aangetekend dat in de VS, in tegenstelling tot de Europese Unie, de lagere dosering bij atriumfibrilleren (2 dd 110 mg) niet is geregistreerd, en een groep patiënten daardoor waarschijnlijk met een te hoge dosering werd behandeld. Bovendien gaat het om spontane meldingen, waarbij onder meer de kans op overrapportage bij de nieuwere middelen mogelijk groter is en de gevonden resultaten daarmee niet noodzakelijkerwijs een afspiegeling zijn van de werkelijke situatie.4 In Nederland zijn bij Lareb vanaf september 2012 tot januari 2015 137 meldingen over bloedingen bij het gebruik van dabigatran binnengekomen. Dit betrof 24,8% van het totaal aantal meldingen over dabigatran.5

Stollingscontrole. Bij de cumarinederivaten wordt de stollingstijd van het bloed gecontroleerd met een protrombine (PT)-test waarmee de ’International Normalised Ratio’ (INR)-waarde kan worden bepaald (zie kader hieronder). Deze onderzoeksmethode is sensitief voor de stollingsfactoren protrombine (factor II), fibrinogeen, en factor V, VII en X. Een gedeelte van deze factoren is voor hun aanmaak afhankelijk van vitamine K en vertegenwoordigen zo de antistolling die door cumarinederivaten wordt bewerkstelligd. De PT-test is ongevoelig voor dabigatran en wisselend gevoelig voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban afhankelijk van het type PT-reagens dat wordt gebruikt. De INR is als maat ongeschikt voor de directwerkende orale anticoagulantia, omdat deze alleen is gestandaardiseerd voor de cumarinederivaten. Er zijn andere testen die wel betrouwbare kwantitatieve resultaten geven voor de directwerkende orale anticoagulantia, namelijk de ’ecarin clotting time’ (ECT)-test en de verdunde trombinetijdtest (diluted TT) voor dabigatran, een gekalibreerde PT-test voor rivaroxaban, en anti-Xa-testen voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban.6 7 Het controleren van de stollingstijd wordt bij de directwerkende orale anticoagulantia vooralsnog niet geadviseerd, behalve in acute situaties.

Antidota bij een te sterke antistolling door cumarinederivaten zijn vitamine K en protrombinecomplex,8 een combinatie van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Voor de directwerkende orale anticoagulantia was er tot voor kort geen specifiek antidotum beschikbaar. Sinds kort is echter idarucizumab beschikbaar, een monoklonaal antilichaam dat direct aan dabigatran bindt en daardoor de antistollingsactiviteit van dit middel remt.9 In Gebu 2015; 49: 121-122 werd een nieuw onderzoek naar dit eerste antidotum voor dabigatran beschreven. Idarucizumab is inmiddels versneld geregistreerd in de Europese Unie (EU) op basis van een fase I-onderzoek10 en een patiëntenserie11 (als vervanging voor het gebruikelijke fase III-onderzoek) voor toediening in noodsituaties in de tweede lijn (bij spoedoperaties, dringende ingrepen of levensbedreigende of oncontroleerbare bloedingen). Onlangs werd een eerste fase I-onderzoek naar een antidotum voor de factor Xa-remmers gepubliceerd. Andexanet alfa is een gemodificeerd, farmacologisch inactief factor Xa-eiwit en bindt zich in het bloed aan de factor Xa-remmer, waardoor deze inactief wordt. Andexanet alfa is nog niet geregistreerd in Nederland of de EU.12

Therapeutische INR-streefwaarden.

Internationaal geldt als streefwaarde voor de INR bij de cumarinederivaten een waarde tussen 2,0 en 3,0 voor patiënten met een relatief laag risico op trombo-embolische gebeurtenissen (bv. bij atriumfibrilleren), en een waarde van 2,5 en 3,5 voor patiënten met een relatief hoog risico op trombo-embolische gebeurtenissen (bv. bij diverse mechanische hartklepprothesen).3 In Nederland werden tot voor kort hogere therapeutische waarden nagestreefd (resp. 2,5 - 3,5, en 3,0 - 4,0).3 Vorig jaar is door de Federatie Nederlandse Trombosediensten (FNT) besloten om zich per 1 januari 2016 te conformeren aan de internationale gehanteerde therapeutische streefwaarden, 2,0 tot 3,0 voor patiënten met een laag risico en 2,5 tot 3,5 voor patiënten met een hoog risico.13

De INR-waarde is een dimensieloos getal en wordt bepaald met een protrombinetijd test (PT-test, deze bepaalt de tijd die nodig is om het bloed te laten stollen). Op basis van de uitslag van de PT-test wordt een INR-waarde berekend ten opzichte van het gemiddelde van de testwaarden gemeten bij gezonde vrijwilligers (mean normal PT (MNPT)). Er wordt bovendien gecorrigeerd voor verschillen in testuitslagen door het reagens, de meetmethode en de stollingsapparatuur (international sensitivity index (ISI)). De ISI is een internationale correctiefactor bepaald voor de verschillende hierboven genoemde parameters ten opzichte van een standaardwaarde van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). De gestandaardiseerde INR kan worden vastgesteld volgens de volgende formule:

INR = (gemeten PT/MNPT)isi

De INR-waarden van verschillende laboratoria zijn met deze standaardisatie onderling vergelijkbaar.


Behandelrichtlijnen

Anticoagulantia bij orthopedische chirurgie. Bij orthopedische ingrepen, zoals totale electieve heup- of knievervanging, bestaat een hoog tromboserisico. Bij ongeveer de helft van de patiënten ontstaat een (veelal asymptomatische) diepveneuze trombose.14 In de meest recente richtlijnen van de Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV) uit 2010 wordt aangegeven dat bij het plaatsen van heupprothesen kan worden gekozen uit de laag-molecuulgewichtheparinen, fondaparinux, cumarinederivaten, dabigatran en rivaroxaban.15 Bij de laatste twee wordt aangetekend dat vanwege de beperkte ervaring met deze middelen de arts en patiënt tijdens de behandeling extra alert moeten zijn op het ontstaan van bijwerkingen. De behandeling wordt vier tot vijf weken na de ingreep voortgezet. In de NOV-richtlijn over knieprothesen (2014) wordt niets vermeld over tromboseprofylaxe.15 In de oudere richtlijn (2007) van de NOV in samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO (Centraal BegeleidingsOrgaan) wordt dezelfde profylaxe en behandelduur geadviseerd voor knie- en heupvervangende ingrepen.14

Anticoagulantia bij atriumfibrilleren. Een belangrijke complicatie van atriumfibrilleren is een ongeveer vijf maal hogere kans op een herseninfarct, waardoor een vorm van antitrombotische therapie is aangewezen, met uitzondering van patiënten met een laag risico op een herseninfarct (lft. <65 jr. en geen relevante comorbiditeit).16 In de richtlijn van de ’European Society of Cardiology’ (ESC) wordt een behandeling met cumarinederivaten (INR 2,0-3,0, INR 70% van de tijd binnen de marge) of één van de directwerkende orale anticoagulantia (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) aangeraden. In de richtlijn wordt zelfs de voorkeur gegeven aan de directwerkende orale anticoagulantia omdat uit het op dat moment gepubliceerde klinische onderzoek zou blijken dat deze wat betreft werkzaamheid te vergelijken zijn met de cumarinederivaten met, vastgesteld op grond van de eerste resultaten, waarschijnlijk een beter veiligheidsprofiel. Het gebruik zou volgens de ESC strikt moeten worden beperkt tot de geregistreerde indicaties bij patiënten die vergelijkbaar zijn met de patiënten die waren ingesloten in de onderzoeken en met extra aandacht voor de bijwerkingen. Acetylsalicylzuur, al dan niet in combinatie met clopidogrel, wordt niet aangeraden omdat dit onvoldoende werkzaam is en een hoger risico heeft op bloedingen, maar kan eventueel worden ingezet als een behandeling met andere anticoagulantia niet mogelijk is. De ESC is een van de industrie onafhankelijke vereniging en de auteurs van de richtlijnen moeten hun eventuele conflicterende belangen kenbaar maken bij de ESC. De gegevens hierover zijn echter niet publiekelijk toegankelijk en daardoor niet controleerbaar.16

In de standaard ’Atriumfibrilleren’ uit 2013 van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) worden cumarinederivaten geadviseerd als antitrombotische behandeling in verband met de jarenlange ervaring die hiermee is opgedaan en wordt aangegeven dat apixaban, dabigatran of rivaroxaban kan worden overwogen bij patiënten jonger dan 80 jaar met relatief weinig comorbiditeit, een goede nierfunctie en een goede therapietrouw.

Anticoagulantia bij diepveneuze trombose of longembolie. Bij de behandeling en preventie van een diepveneuze trombose en longembolie worden, afhankelijk van het risico, gedurende drie tot zes maanden tot levenslang anticoagulantia gebruikt.17 Voor de richtlijnen verwijzen de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVVC) en de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) op dit moment naar de CBO-richtlijn ’Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose’ uit 2008, hierin zijn de directwerkende orale anticoagulantia niet opgenomen. De NVVC verwijst bovendien naar een richtlijn van het ESC. Bij de NIV is een nieuwe richtlijn ‘Antitrombotisch beleid’ in voorbereiding, echter deze was op het moment van publicatie van dit artikel nog niet beschikbaar.17 In de ESC-richtlijn ’Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism’ van 2014 wordt evenals in de richtlijn over atriumfibrilleren aangegeven dat de directwerkende orale anticoagulantia (apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban) een alternatief zijn voor de cumarinederivaten omdat uit onderzoek zou zijn gebleken dat ze niet minder werkzaam zijn en mogelijk veiliger (m.n. op het gebied van ernstige bloedingen). In deze richtlijnen worden de cumarinederivaten en dabigatran de eerste vijf tot tien dagen gecombineerd met een laag-molecuulgewichtheparine.18

In de NHG-Standaard ’Diep veneuze trombose en longembolie’ uit 2015 wordt geadviseerd meteen te beginnen met een laag-molecuulgewichtheparine en een oplaaddosis van een cumarinedervaat. Het voorschrijven van directwerkende orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen vanwege onbekendheid met de risico’s en omdat met deze middelen in de eerste lijn nog weinig ervaring is opgedaan.

Anticoagulantia bij acuut coronair syndroom. Het acuut coronaire syndroom is de verzamelnaam voor myocardinfarct en instabiele angina pectoris. De NVVC verwijst voor de preventie van het acuut coronaire syndroom naar de richtlijn ’Acute coronary syndrome’ van de ESC.19 De ESC geeft aan dat bij patiënten met een hoog risico op een recidief een combinatietherapie van bloedplaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur met clopidogrel) en rivaroxaban kan worden overwogen, mits de patiënt een laag bloedingsrisico heeft.19 


Algemeen. Van de onderzoeken naar de werkzaamheid zal alleen aandacht worden besteed aan de primaire uitkomstmaten van (meta-analysen van) gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken van doseringen en toedieningsvormen van middelen waarvoor in Nederland een handelsvergunning is afgegeven. Van de onderzoeken die ten behoeve van de registratie waren ingediend, worden alleen de fase III-onderzoeken besproken die voldoen aan deze criteria. Om een inschatting te kunnen maken van de veiligheid ten opzichte van de werkzaamheid van de directwerkende orale anticoagulantia zal wel het aantal ernstige of klinisch relevante minder ernstige bloedingen bij elk onderzoek worden besproken, ondanks dat dit in vrijwel geen enkel onderzoek een primaire uitkomstmaat was.

Begrippenlijst.

Relatief Risico (RR). Het risico op een bepaalde uitkomst in de behandelde groep (Ry) gedeeld door het risico in de controlegroep (Rx). Formule: RR = Ry/Rx.

Risicoverschil (RV). Het verschil in risico’s tussen twee behandelgroepen, ook wel de absolute risicoreductie (ARR) genoemd. Formule: RV = ARR = Ry-Rx.

Number Needed tot Treat (NNT). Het NNT geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt (bv. placebo) bij één extra patiënt één gunstige uitkomst te verkrijgen of een ongunstige te voorkomen.

Number Needed to Harm (NNH). Het NNH is een maat voor het aantal patiënten dat moet worden behandeld alvorens één ongunstige uitkomst wordt verkregen.

Alle in dit artikel besproken onderzoeken werden gesponsord door de farmaceutische industrie. Waar in de onderzoeken werd vergeleken met warfarine als actieve controlebehandeling gold voor de INR een streefwaarde van 2,0 tot 3,0.

Statistische analysen in non-inferioriteitsonderzoek.

De meeste van de in dit artikel besproken onderzoeken zijn zogenoemde non-inferioriteitsonderzoeken. Deze verschillen op een aantal punten met betrekking tot de analyse en statistiek van superioriteitsonderzoek (Gebu 2015; 49: 27-34). De onderzoeken hanteren een non-inferioriteitsmarge, de zogenoemde delta, waaronder de bovenste waarde van het 95%-betrouwbaarheidsinterval moet vallen om het geneesmiddel als niet minder werkzaam te mogen beschouwen. In superioriteitsonderzoek heeft een ’intention-to-treat’-analyse met alle gerandomiseerde patiënten de voorkeur boven een per-protocolanalyse (alle pat. die het onderzoeksprotocol volledig hebben doorlopen), omdat met de laatste analysemethode het effect van een behandeling wordt overschat. Dit is anders bij een non-inferioriteitsonderzoek, waar de intention-to-treatanalyse juist eerder een positief effect van het onderzochte middel geeft. De per-protocolpopulatie is kleiner dan de intention-to-treatpopulatie en geeft bredere betrouwbaarheidsintervallen. Een breder betrouwbaarheidsinterval maakt het waarschijnlijker dat de non-inferioriteitsmarge wordt overschreden. De intention-to-treatanalyse is conservatiever in superioriteitsonderzoek, de per-protocolanalyse in non-inferioriteitsonderzoek.

De non-inferioriteitsmarge kan worden vastgesteld op grond van het behoud van een bepaald percentage van de werkzaamheid van de standaardbehandeling. In het RE-NOVATE-onderzoek (dabigatran bij heupoperaties) bijvoorbeeld werd de non-inferioriteitsmarge van 7,7% vastgesteld op basis van het behoud van twee derde van de werkzaamheid van enoxaparine (de standaardbehandeling) ten opzichte van placebo.20 Uit voorafgaand onderzoek naar antistolling bij heupoperaties werd berekend dat er een absoluut verschil van -32,8% (95%BI=-42,6 ? -23,2%) was voor het voorkomen van het samengesteld primaire eindpunt (totaal aantal veneuze trombo-embolieën en overlijden ongeacht de oorzaak). Twee derde van het behoud van de werkzaamheid betekende dat de werkzaamheid van dabigatran ten opzichte van placebo op zijn minst -15,5 zou moeten zijn (2/3 x -23,2%, de bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval). Het maximale verschil met enoxaparine komt daarmee uit op 7,7%.20


Indicaties. Dabigatran is geregistreerd voor de profylactische behandeling van veneuze trombo-embolie bij electieve heup- of knievervangende operaties (dosering doorgaans 1 dd 220 mg), preventie van beroerte en systemische embolie bij atriumfibrilleren bij patiënten met één of meer risicofactoren (dosering 2 dd 150 mg) en behandeling van diepveneuze trombose en longembolie en preventie van recidiverende diepveneuze trombose en longembolie bij volwassenen (dosering 2 dd 150 mg).21

Werkzaamheid. Orthopedische ingrepen. In Gebu 2008; 42: 120-121 werd de werkzaamheid van dabigatran ter preventie van veneuze trombo-embolie besproken. Destijds waren twee gerandomiseerde dubbelblinde non-inferioriteitsonderzoeken gepubliceerd.20 22 In het eerste onderzoek (het zgn. RE-NOVATE-onderzoek uit 2007) kregen 3.463 patiënten die een electieve heupvervangende ingreep ondergingen een behandeling met dabigatran (1 dd 220 mg of 150 mg) of enoxaparine (1 dd 40 mg s.c.) gedurende 28 tot 35 dagen na de ingreep.20 Het samengestelde primaire eindpunt was het totale aantal veneuze trombo-embolieën (symptomatische of met venografie vastgestelde asymptomatische diepveneuze trombose of longembolie) en overlijden ongeacht de oorzaak. De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op 7,7% (behoud van twee derde van de werkzaamheid van enoxaparine t.o.v. placebo bij heupoperaties, zie kader hierboven). Het primaire eindpunt volgens een per-protocolanalyse (2.651 pat., 76% van het oorspronkelijke aantal patiënten) werd bereikt door respectievelijk 6,0, 8,6 en 6,7% van de patiënten in de dabigatrangroep (220 en 150 mg) en de enoxaparinegroep. Het absolute risicoverschil was respectievelijk -0,7% (-2,9-1,6%, Number Needed to Treat NNT=142) en 1,9% (-0,6-4,4%) ten opzichte van enoxaparine, en daarmee was dabigatran niet-inferieur aan enoxaparine. Nadat non-inferioriteit werd vastgesteld werd, volgens het onderzoeksprotocol, voor dabigatran 220 mg ook getoetst op superioriteit, het verschil tussen dabigatran en enoxaparine was echter niet significant.20

In het tweede onderzoek (het zgn. RE-MODEL-onderzoek uit 2007) kregen 2.076 patiënten die een electieve knievervangende ingreep ondergingen een behandeling met dabigatran (1 dd 220 mg of 150 mg) of enoxaparine (1 dd 40 mg s.c.) gedurende zes tot 10 dagen na de ingreep.22 Het samengestelde primaire eindpunt was het totale aantal veneuze trombo-embolieën en overlijden ongeacht de oorzaak. De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op 9,2% (behoud van twee derde van de werkzaamheid van enoxaparine t.o.v. placebo bij knieoperaties). Het primaire eindpunt volgens een per-protocolanalyse (1.541 pat., 73%) werd bereikt door respectievelijk 36,4, 45,0 en 37,7% van de patiënten in de dabigatrangroep (220 en 150 mg) en enoxaparinegroep. Het absolute risicoverschil van dabigatran ten opzichte van enoxaparine was respectievelijk -1,3 (-7,3-4,6%, NNT=77) en 2,8% (-3,1-8,7%) en daarmee was dabigatran niet-inferieur aan enoxaparine.22

Nadien zijn twee gerandomiseerde dubbelblinde non-inferioriteitsonderzoeken gepubliceerd23 24 met eenzelfde opzet. In het eerste onderzoek (RE-MOBILIZE, 2009) werd dabigatran vergeleken met enoxaparine 2 dd 30 mg (een hogere dosering dan de in Nederland gebruikelijke 1 dd 40 mg).23 2.076 patiënten die een electieve knievervangende ingreep ondergingen kregen een behandeling met dabigatran (1 dd 220 mg of 150 mg) of enoxaparine (2 dd 30 mg s.c.) gedurende 12 tot 15 dagen na de ingreep. Het samengestelde primaire eindpunt was het totale aantal veneuze trombo-embolieën en overlijden ongeacht de oorzaak. De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op 9,2%. Het primaire eindpunt volgens een per-protocolanalyse (1.869 pat., 73%) werd bereikt door respectievelijk 31,1 en 33,7% van de patiënten in de dabigatrangroep (220 en 150 mg) en door 25,3% in de enoxaparinegroep. Het absolute risicoverschil was respectievelijk 5,8% (0,8-10,8%) en 8,4% (3,4-13,3%) ten opzichte van enoxaparine, en daarmee werd aangetoond dat dabigatran slechter werkte dan enoxaparine.23

In het tweede onderzoek (RE-NOVATE II, 2011) kregen 2.103 patiënten die een electieve heupvervangende ingreep ondergingen een behandeling met dabigatran (1 dd 220 mg) of enoxaparine (1 dd 40 mg s.c.) gedurende 28 tot 35 dagen na de ingreep.24 Het samengestelde primaire eindpunt was het totale aantal veneuze trombo-embolieën en overlijden ongeacht de oorzaak. De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op 7,7%. Het primaire eindpunt volgens een per-protocolanalyse (1.577 pat., 77%) werd bereikt door respectievelijk 7,7 en 8,8% van de patiënten in de dabigatrangroep en enoxaparinegroep. Het absolute risicoverschil was -1,1% (-3,8-1,6%, NNT=91) ten opzichte van enoxaparine, en daarmee was dabigatran niet-inferieur aan enoxaparine. Nadat non-inferioriteit werd vastgesteld werd volgens het protocol ook getoetst op superioriteit, het verschil tussen dabigatran en enoxaparine was echter niet significant.24

Atriumfibrilleren. In Gebu 2009; 43: 116-117 werd een gerandomiseerd non-inferioriteitsonderzoek besproken waarin de werkzaamheid van dabigatran (2 dd 110 of 150 mg) werd vergeleken met het cumarinederivaat warfarine bij 18.113 patiënten met atriumfibrilleren en een verhoogd risico op een beroerte (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapY (RE-LY), 2009).25 De toediening van warfarine was niet-geblindeerd. Dit was een methodologische beperking die de betrouwbaarheid van de gevonden resultaten negatief beïnvloedt. Het onderzoek wordt hier toch besproken omdat dit het enige fase III-onderzoek is dat voor de registratie werd ingediend. De samengestelde primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was een beroerte ongeacht de oorzaak of een systemische embolie. Bij de analyse werd uitgegaan van het ’intention-to-treat’-principe, de delta werd vastgesteld op een relatief risico RR <1,46 (de helft van het betrouwbaarheidsinterval van het RR van warfarine in onderzoeken bij atriumfibrilleren). Na een mediane vervolgduur van twee jaar werd het primaire eindpunt in de dabigatrangroepen (2 dd 110 en 150 mg) bereikt door respectievelijk 1,53% van de patiënten per jaar (RR=0,90 [0,74-1,11]) en 1,11% per jaar (RR=0,65 [0,52-0,81]) en door 1,71% van de patiënten per jaar in de warfarinegroep. Significant meer patiënten vielen uit bij het gebruik van dabigatran vergeleken met warfarine. Als reden voor uitval werd vooral het ontstaan van (ernstige) bijwerkingen en met name gastro-intestinale klachten opgegeven. De onderzoekers concludeerden dat beide doseringen dabigatran niet minder werkzaam waren dan warfarine bij het voorkomen van een beroerte of systemische embolie. Superioriteit kon alleen worden aangetoond voor dabigatran 150 mg ten opzichte van warfarine, maar niet voor 110 mg.25 Omdat de instelling op warfarine per medisch centrum kan verschillen, en dit de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden, werd in een latere analyse van dit onderzoek door dezelfde onderzoeksgroep gekeken naar de resultaten bij verschillende INR-instellingen. Uit de analyse bleek dat het voordeel van dabigatran minder uitgesproken was bij patiënten die vaker een INR hadden in het therapeutische gebied (INR 2-3). Bij patiënten die gedurende ≥70% van de duur van het onderzoek een INR van 2 tot 3 hadden, werd geen voordeel van dabigatran gezien. In de Nederlandse onderzoeksgroep was de INR gedurende 70% van de tijd in het juiste therapeutische gebied.26 Ook het bepalen van non-inferioriteit in de intention-to-treatpopulatie was een methodologische beperking in dit onderzoek. Ook bleken in het onderzoek de resultaten voor de secundaire uitkomstmaat, namelijk het aantal myocardinfarcten, voor dabigatran negatief uit te vallen (Gebu 2012; 46: 68-69). Een myocardinfarct kwam bij respectievelijk 0,82 en 0,81 en 0,53% van de patiënten per jaar voor (dabigatran 110 mg, dabigatran 150 mg en warfarine). Het relatieve risico was 1,29 (0,96-1,75) en 1,27 (0,94-1,71) voor dabigatran 110 mg en 150 mg. In latere meta-analysen waarin de gegevens van dit onderzoek en andere onderzoeken werden bekeken, werd dit resultaat bevestigd.27-29

Na de registratie van dabigatran in de EU in 2008 is geen nieuw gerandomiseerd onderzoek naar de werkzaamheid van dabigatran bij atriumfibrilleren gepubliceerd.

Acute veneuze trombo-embolie. Voor de registratie kregen in één gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek (RE-COVER, 2009) 2.539 patiënten na een acute veneuze trombo-embolie een behandeling met dabigatran (2 dd 150 mg) of warfarine gedurende zes maanden.30 Voorafgaand aan de randomisatie werden patiënten behandeld met een laag-molecuulgewichtheparine. Het primaire eindpunt was een recidief veneuze trombo-embolie en de non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op een absoluut risicoverschil van 3,6% of RR <2,75 (behoud van 75% van de werkzaamheid van warfarine ten opzichte van placebo). Het primaire eindpunt werd bereikt door 2,4 en 2,1% in respectievelijk de dabigatran- en warfarinegroep. Het risicoverschil was -0,4% (-0,8-1,5%, NNT=250). Dabigatran was daarmee niet minder werkzaam dan warfarine. Superioriteit kon niet worden aangetoond. De statistische analyse om non-inferioriteit te bepalen werd gedaan in een aangepaste intention-to-treatgroep met alle patiënten die ten minste één dosis van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen. De conclusie werd daarmee getrokken op basis van een smaller betrouwbaarheidsinterval dan gebruikelijk bij non-inferioriteitsonderzoek.30

Na de registratie werd in nog twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken (RE-MEDY en RE-SONATE, 2013) de werkzaamheid van dabigatran vergeleken met respectievelijk warfarine en placebo. De samengestelde primaire uitkomstmaat was een recidief veneuze trombo-embolie of overlijden geassocieerd met veneuze trombo-embolie.31 In het eerste onderzoek met 2.856 patiënten werd de werkzaamheid van dabigatran vergeleken met warfarine. In een aangepaste intention-to-treatanalyse werd onderzocht of dabigatran niet-inferieur was aan warfarine. De non-inferioriteitsmarge werd vastgesteld op RR <2,85 of een absoluut risicoverschil RV <2,8% op basis van eerder onderzoek. De primaire uitkomstmaat werd bereikt door 1,8% van de patiënten in de dabigatrangroep en 1,3% van de warfarinegroep (RV=0,38% [-0,50-1,25]). De auteurs concludeerden dat dabigatran daarmee niet-inferieur was aan warfarine.31 Ook hier was een methodologische beperking dat de statistische analyse werd gedaan met de ’modified’ intention-to-treatgroep in plaats van de per-protocolgroep. In het tweede onderzoek met 1.343 patiënten werd na een initiële behandeling met laag-molecuulgewichtheparinen en warfarine gedurende drie tot zes maanden de werkzaamheid van dabigatran vergeleken met placebo. Het aantal veneuze trombo-embolieën was respectievelijk 0,4% en 5,6% (NNT=19).31

Bijwerkingen. Bloedingen. In bovengenoemde onderzoeken met orthopedische ingrepen werd ook het aantal ernstige en klinisch relevante minder ernstige bloedingen (beide secundaire uitkomstmaten) onderzocht.20 22-24 In drie onderzoeken kwam bij dabigatran (1 dd 220 mg) een hoger aantal bloedingen voor dan bij enoxaparine (resp. 6,2 vs. 5,1%, NNH=9120, 7,4 vs. 6,6%, NNH=12522, 3,7 vs. 2,9%, NNH=12524). In het vierde onderzoek kwamen bij dabigatran minder bloedingen voor (3,3 vs. 3,8%, NNH=20023), maar daar werd dabigatran vergeleken met een hogere dosis enoxaparine dan gebruikelijk (2 dd 30 mg). Tabel 2 laat een overzicht zien van de bloedingen ontstaan na orthopedische ingrepen, uitgesplitst naar ernstige en klinisch relevante minder ernstige bloedingen.

Tabel 2. Aantal bloedingen bij anticoagulantiagebruik in onderzoeken met orthopedische ingrepen.

Aantal patiënten
(naam onderzoek)
duur (dg.) dabigatran 220 mg/dg. dabigatran 150 mg/dg. enoxaparine 1 dd 40 mg
    ernstig (%)
(NNH)*
klin. rel. (%)
(NNH)*
ernstig (%)
(NNH)*
klin. rel. (%)
(NNH)*
ernstig (%) klin. rel. (%)
3.49420
(RE-NOVATE)
28-35 2,0
(250)
4,2
(143)
1,3 4,7
(84)
1,6 3,5
2.07622
(RE-MODEL)
6-10 1,5
(500)
5,9
(167)
1,3 8,4
(33)
1,3 5,3
2.61523
(RE-MOBILIZE)
12-15 0,6 2,7
(334)
0,6 2,5
(1000)
1,4** 2,4**
2.01324
(RE-NOVATE II)
28-35 1,4
(200)
niet bekend niet bekend niet bekend 0,9 niet bekend

* Number Needed to Harm ten opzichte van enoxaparine. ** Dosering enoxaparine 2 dd 30 mg i.p.v. 1 dd 40 mg.

In het onderzoek naar de werkzaamheid van dabigatran bij atriumfibrilleren werd de veiligheid vergeleken met warfarine (RE-LY, 18.113 pat.).25 Na het verschijnen van het artikel ontstond controverse over de resultaten van het onderzoek, met name over de beoordeling van het aantal ernstige bloedingen.32 In 2010 verscheen een aanvulling op het oorspronkelijke artikel waarin het aantal ernstige bloedingen na heranalyse hoger bleek dan in eerste instantie werd vermeld. De resultaten kwamen daarmee op 2,9 en 3,3 versus 3,6% voor respectievelijk dabigatran 220 en 300 mg en warfarine (RV=-0,7% en -0,3%, NNH=143 en 334).33          ?

Controle plasmaconcentratie bij dabigatran.

In 2014 werd opnieuw een artikel gepubliceerd over het oorspronkelijke onderzoek naar het gebruik van dabigatran bij atriumfibrilleren (RE-LY). Hierin werd een onderzoek beschreven naar de relatie tussen de plasmaconcentraties en de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran.34 Het onderzoek ging uit van de gegevens uit het oorspronkelijke onderzoek.25 De gemeten dalwaarden (laagste plasmaconcentratie gemeten op het tijdstip dat de laatste waarde wordt verwacht, vlak voor de nieuwe toediening) van de plasmaconcentratie van dabigatran bleken sterk te variëren, de waarden in de bovenste reeks (90e percentiel) bleken gemiddeld 5,5 keer hoger dan de waarden in de onderste reeks (10e percentiel).34 Een verklaring voor de sterk variërende plasmaconcentratie is de lage biologische beschikbaarheid van dabigatran (3-7%), het feit dat er twee metabole stappen nodig zijn om dabigatranetexilaat om te zetten in de werkzame vorm dabigatran en het feit dat dabigatran voornamelijk via de nieren uit het lichaam wordt geëlimineerd. Deze eigenschappen gelden niet voor de andere directwerkende orale anticoagulantia.32 Hogere plasmaconcentraties van dabigatran waren gerelateerd aan een hogere leeftijd (68% toename >75 jr.) en een afnemende nierfunctie (2,3 keer hoger bij een creatineklaring tussen 30 en 50 ml/min. ten opzichte van een klaring boven de 80 ml/min.). De kans op bloedingen bleek toe te nemen met een toenemende plasmaconcentratie. Bij patiënten die tijdens het oorspronkelijke onderzoek een bloeding hadden gekregen, lag de gemiddelde dalwaarde van dabigatran 55% hoger dan bij de patiënten die geen bloeding hadden gekregen. De kans op een trombo-embolische gebeurtenis nam echter pas toe bij zeer lage plasmaconcentraties van dabigatran. De auteurs concludeerden dat een lagere dosering bij oudere patiënten en bij patiënten met een slechtere nierfunctie de kans op bloedingen zou kunnen verlagen zonder het risico op trombo-embolische gebeurtenissen te verhogen.34 In de EU is de geregistreerde dosering van dabigatran bij oudere patiënten (>80 jr.) en patiënten met een matige nierfunctie lager dan de gebruikelijke dosering (2 dd 110 mg i.p.v. 2 dd 150 mg). De fabrikant raadt echter niet aan de plasmawaarden van dabigatran te controleren, behalve in acute situaties.21

In 2014 is er een observationeel onderzoek gepubliceerd waarbij de inter- en intra-individuele verschillen in plasmaconcentraties van dabigatran werden onderzocht.35 100 patiënten kregen een dosering van 220 of 300 mg per dag dabigatran volgens het advies van een arts. Om de twee maanden werden plasmaconcentraties gecontroleerd (in totaal vier keer). Na zes maanden waren er volledige resultaten van 58 patiënten. Bij 14 patiënten waren de dalwaarden bij de eerste meting zo laag dat ze niet detecteerbaar waren (<30 ng/ml). De waarden varieerden van <30 ng/ml tot 722 ng/ml (med. ca. 170 ng/ml). In de eerste meting bleken de plasmaconcentraties bij de patiënten sterk verschillend voor zowel de piek- als de dalwaarden van dabigatran. Ook bleken de plasmaconcentraties per patiënt in de vier metingen over de tijd te verschillen. 40% van de patiënten met een eerste meting in het 80ste percentiel vielen na zes maanden niet meer in deze categorie . Dit gold voor 80% van de patiënten die in de eerste meting een niet-detecteerbare plasmaconcentratie hadden. De auteurs concludeerden daarmee dat het geen zin had een enkele meting te doen en dat het volgen van de doseringsaanbeveling voldoende zou moeten zijn om goede plasmaconcentraties van dabigatran te garanderen.35

In de onderzoeken naar de werkzaamheid van dabigatran (2 dd 150 mg) bij veneuze trombo-embolieën werd in twee onderzoeken de veiligheid vergeleken met warfarine (RE-COVER en RE-MEDY)30 31 en in één onderzoek met placebo (RE-SONATE)31. In het eerste onderzoek bij 2.539 patiënten kwamen ernstige bloedingen voor bij respectievelijk 1,6 en 1,9% van de patiënten (RV=-0,3%, NNH=334). Voor de klinisch relevante minder ernstige bloedingen was dit respectievelijk 4,0 en 6,9% (RV=-2,9%, NNH=35).30 In het tweede onderzoek met 2.856 patiënten kwamen ernstige bloedingen voor bij respectievelijk 0,9 en 1,8% van de patiënten (RV=-0,9%, NNH=112), minder ernstige bloedingen kwamen bij respectievelijk 4,7 en 8,4% van de patiënten voor (RV=-3,7%, NNH=27)31. In het laatste onderzoek bij 1.343 patiënten was het aantal ernstige bloedingen groter bij dabigatran ten opzichte van placebo (0,3 vs. 0%, NNH=333), het aantal klinisch relevante niet-ernstige bloedingen was respectievelijk 5,0 en 1,8% (RV=3,2%, NNH=32).31

Gastro-intestinale bloedingen en intracraniële bloedingen. Fabrikanten gaan in reclame-uitingen in op het feit dat het aantal intracraniële bloedingen bij de directwerkende orale anticoagulantia minder zou zijn dan bij de cumarinederivaten. Het aantal gastro-intestinale bloedingen zou juist hoger zijn, maar deze worden minder ernstig en dus minder belangrijk geacht dan de intracraniële bloedingen. In een aantal van de bovengenoemde gerandomiseerde onderzoeken zijn resultaten ten aanzien van intracraniële en gastro-intestinale bloedingen vermeld in de publicaties.25 30 31 Deze twee eindpunten waren in geen enkel onderzoek een primaire uitkomstmaat, maar omdat fabrikanten reclame maken met het feit dat intracraniële bloedingen minder voor zouden komen worden deze hier toch besproken. In het eerste onderzoek (RE-LY) kamen in de dabigatrangroepen (220 en 300 mg per dg.) en de warfarinegroep per jaar respectievelijk bij 1,12, 1,51 en 1,02% van de patiënten gastro-intestinale bloedingen voor.25 Het absolute risicoverschil was 0,10% voor de dabigatrangroep die 220 mg per dag gebruikte (NNH=1.000) en 0,39% voor de dabigatrangroep die 300 mg per dag gebruikte (NNH=204). Het aantal intracraniële bloedingen in de dabigatrangroepen en de warfarinegroep was respectievelijk 0,23, 0,30 en 0,74%. Het absolute risicoverschil was -0,51% voor de dabigatrangroep die 220 mg gebruikte (NNH=196) en -0,44% voor de dabigatrangroep die 300 mg gebruikte (NNH=227), beide in vergelijking met warfarine.25

In het RE-COVER-onderzoek kwamen gastro-intestinale bloedingen in het zes maanden durende onderzoek voor bij 4,2% van de patiënten in de dabigatrangroep en bij 2,4% van de patiënten in de warfarinegroep (RV=1,8%, NNH=56). Intracraniële bloedingen kwamen bij geen enkele patiënt in de dabigatrangroep voor en bij 0,2% van de patiënten in de warfarinegroep (RV=-0,2%, NNH=500).30

In het RE-MEDY-onderzoek kwamen intracraniële bloedingen voor bij 0,14% van de patiënten in de dabigatrangroep en bij 0,21% van de patiënten in de warfarinegroep (RV=-0,07%, NNH=1.429). Het aantal gastro-intestinale bloedingen werd niet vermeld in de publicatie.31

In het algemeen gaat het hier dus om kleine percentages van de onderzoeksgroep, met name bij intracraniële bloedingen.

Overige bijwerkingen. Volgens de productinformatie komen anemie of een daling van het hemoglobinegehalte, epistaxis (neusbloeding), misselijkheid, buikpijn, diarree en dyspepsie vaak voor (>1/100 en <1/10).21 In 2013 werd op grond van meldingen de bijwerking ulcus in het maag-darmkanaal aan de productinformatie toegevoegd (zelden, ≥1/10.000 en <1/1.000).36

Contra-indicaties. Volgens de productinformatie is dabigatran gecontraïndiceerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring <30 ml/min.).21 In november 2011 berichtte het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) dat er in Japan ernstige en fatale bloedingen zijn gerapporteerd, waarvan een aantal incidenten zich voordeden bij oudere patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Derhalve wordt artsen aangeraden om voorafgaand aan een behandeling met dabigatran de nierfunctie te bepalen, bij een bestaande behandeling de nierfunctie te controleren als er mogelijk een verslechtering daarvan kan ontstaan en de nierfunctie jaarlijks te controleren bij patiënten ouder dan 75 jaar.37 Dit is inmiddels ook opgenomen in de productinformatie.21 Ook het gebruik bij patiënten met een kunsthartklep is inmiddels gecontraïndiceerd. In januari 2012 berichtte Boehringer Ingelheim, de fabrikant van dabigatran dat deze beslissing in overleg met onder meer het European Medicines Agency (EMA) was genomen op grond van fase II-onderzoek naar dabigatran bij 252 patiënten met kunsthartkleppen. In dit onderzoek werden in vergelijking met warfarine meer trombo-embolische voorvallen en bloedingen waargenomen.38 39

Dabigatran is volgens de productinformatie ook gecontraïndiceerd bij actieve bloedingen en een leveraandoening met stollingsstoornissen of een verhoogde kans op bloedingen.21 Tevens wordt aangeraden de dosering in een aantal gevallen te verlagen. Bij de toepassing bij orthopedische chirurgie geldt dit voor patiënten ouder dan 75 jaar, patiënten met een creatinineklaring tussen de 30 en 50 ml/min., en voor patiënten die amiodaron, kinidine of verapamil gebruiken (zie alinea Interacties hieronder). Bij de toepassing bij veneuze trombo-embolieën of bij atriumfibrilleren geldt dit voor patiënten die ouder zijn dan 80 jaar en voor patiënten die verapamil gebruiken. Voor hen geldt een dosering van 2 dd 110 mg. Er wordt aangeraden bij deze indicaties te overwegen de dosering eveneens te verlagen bij patiënten tussen de 75 en 80 jaar, matige nierfunctiestoornis, bij gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux, en bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen.21

Interacties. In het medicatiebewakingsbestand van de G-Standaard van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie (KNMP, bron voor medicatiebewaking voor artsen en apothekers) is een aantal interacties opgenomen, deze zijn echter nog niet beoordeeld op klinische relevantie. Het gelijktijdig gebruik van ciclosporine, itraconazol, ketoconazol en tacrolimus (sterke remmers van het P-glycoproteïne, zie Gebu 2014; 48: 120-124) wordt door de fabrikant ontraden omdat de kans op bloedingen kan toenemen door het stijgen van de plasmaconcentratie van dabigatran. Bij het gelijktijdige gebruik met amiodaron, kinidine en verapamil wordt door de fabrikant aangeraden de dosering van dabigatran te verlagen. Volgens de fabrikant is het verlagen van de dosering bij atriumfibrilleren en veneuze trombo-embolieën niet nodig bij het gelijktijdige gebruik van amiodaron of kinidine omdat deze interactie hier niet klinisch relevant zou zijn.21 Het gebruik van dabigatran met de inductor van P-glycoproteïne rifampicine wordt ontraden. Het gelijktijdige gebruik verlaagt de plasmaconcentratie van dabigatran en dit effect kan nog weken aanhouden na het staken van rifampicine. Dit geldt waarschijnlijk ook voor de andere P-glycoproteïne- en CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, hypericum en primidon) maar hiervan zijn nog geen gegevens bekend.40

Het metabolisme van dabigatran wordt geremd door daclatasvir, ledispavir en rilpivirine. Vanwege het risico op maagbloedingen wordt aangeraden maagbescherming (bv. een protonpompremmer) voor te schrijven bij het gelijktijdige gebruik van de directwerkende orale anticoagulantia met NSAID’s of, indien mogelijk, de combinatie te vermijden.40

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Het risico van het gebruik tijdens de zwangerschap voor het ongeboren kind en tijdens het geven van borstvoeding voor de zuigeling is onbekend. In beide gevallen wordt het gebruik van dabigatran ontraden.21


In het vervolg op dit artikel dat komende maand zal verschijnen zal verder worden ingegaan op de werkzaamheid en veiligheid van de Factor Xa-remmers apixaban, edoxaban en rivaroxaban. Tevens zullen dan een aantal meta-analyses worden besproken die zijn gedaan met de diverse gerandomiseerde onderzoeken naar de directwerkende orale anticoagulantia. Het komend artikel zal worden afgesloten met een plaatsbepaling over alle directwerkende orale anticoagulantia.

Literatuurreferenties

  1. Konkle BA. Bleeding and thrombosis. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, et al. (red.). Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill, 2008: 363-369.
  2. Informatorium Medicamentorum. ’s-Gravenhage: KNMP, 2016.
  3. De kunst van het doseren – Richtlijn, leidraad en informatie voor het doseren van vitamine K-antagonisten. Voorschoten: Federatie van Nederlandse Trombosediensten, 2015. Via: http://www.fnt.nl/media/docs/overig/KvhD__versie_23_november_2015.pdf.
  4. Institute for Safe Medication Practices (ISMP). Quarter Watch, januari 2013. Via: http://www.ismp.org/QuarterWatch/pdfs/2012Q2.pdf.
  5. Overview of reports on direct oral anticoagulants (DOAC’s), april 2015. Bijwerkingencentrum Lareb. Via: http://www.lareb.nl/Signalen/KWB_2015_1_DOAC.aspx.
  6. Pollack CV. Coagulation assessment with the new generation of oral anticoagulants. Emerg Med J 2015; 32: 1-8.
  7. Werkgroep NOAC’s. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen, 2012. Via: http://www.kwaliteitskoepel.nl/kwaliteitsbibliotheek/uitgebreid_zoeken/leidraad-begeleide-introductie-nieuwe-orale-antistollingsmiddele.html.
  8. Productinformatie protrombinecomplex (Cofact®), via: www.ema.europe.eu, human medicine’s, EPAR’s.
  9. Productinformatie idarucizumab (Praxbind®), via: www.ema.europe.eu, human medicine’s, EPAR’s.
  10. Glund S, Stangier J, Schmohl M, Gansser D, Norris S, Ryn J van, et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet 2015; 386: 680-690.
  11. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015; 373: 511-520.
  12. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, Lu G, Conley PB, Wiens BL, et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015; 373: 2413-2424.
  13. Therapeutische waarden aangepast! Federatie van Nederlandse Trombosediensten. Via: http://www.fnt.nl/actueel/72/therapeutische-waarden-aangepast.html.
  14. CBO-richtlijn ’Diagnostiek en behandeling van heup- en knieartrose’. Nijmegen: Nederlandse Orthopaedische Vereniging, 2007.
  15. NOV-richtlijn ’Totale heupprothese’ 2010. Richtlijnendatabase. Via: http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/totale_heupprothese/indicatiestelling_totale_heupprothese.html.
  16. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747.
  17. CBO-richtlijn ’Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose’. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg, 2008.
  18. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, Danchin N, Fitzmaurice D, Galiè N, et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2014; 35: 3033-3080.
  19. Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli J, Andreotti F, et al. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2016; 37: 267-315.
  20. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-956.
  21. Productinformatie dabigatran (Pradaxa®), via: www.ema.europe.eu, human medicine’s, EPAR’s.
  22. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-2185.
  23. RE-MOBILIZE Writing Committee. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs. North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 24: 1-9.
  24. Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson K, et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost 2011; 105: 721-729.
  25. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
  26. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983.
  27. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events. Arch Intern Med 2012; 172: 397-402.
  28. Artrang R, Rome E, Dalsgaard Nielsen J, Vidaillet HJ. Meta-analysis of randomized controlled trials on risk of myocardial infarction from the use of oral direct thrombin inhibitors. Am J Cardiol 2013; 112: 1973-1979.
  29. Douxfils J, Buckinx F, Mullier F, Minet V, Rabenda V, Reginster JY, et al. Dabigatran etexilate and risk of myocardial infarction, other cardiovascular events, major bleeding, and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc 2014; 3: e000515.
  30. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361: 2342-2352.
  31. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Henry Eriksson H, Baanstra D, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. New Engl J Med 2013; 368: 709-718.
  32. Moore TJ, Cohen MR, Mattison DR. Dabigatran, bleeding, and the regulators. BMJ 2014; 349: g4517.
  33. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L. New identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363: 1875-1876.
  34. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 321-328.
  35. Chan NC, Coppens M, Hirsh J, Ginsberg JS, Weitz JI, Vanassche T, et al. Real-world variability in dabigatran levels in patients with atrial fibrillation. J Thromb Haem 2014; 13: 353-359.
  36. Pradaxa - Procedural steps taken and scientific information after the authorisation. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Procedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/000829/WC500041063.pdf.
  37. Boehringer Ingelheim. DHPC Pradaxa, brief 1 november 2011.
  38. Boehringer Ingelheim. DHPC Pradaxa, brief 3 januari 2012. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Via: http://www.cbg-meb.nl/binaries/college-ter-beoordeling-van-geneesmiddelen/documenten/brieven/2013/01/03/dhpc-pradaxa/130103-DHPC-Pradaxa.pdf.
  39. Eikelboom JW, Conolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, Mack MJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. New Engl J Med 2013; 369: 1206-1214.
  40. KNMP Kennisbank, via: KNMP Kennisbank online.