In het kort Artikel

Direct werkende antivirale middelen bij chronische hepatitis C


Samenvatting

De behandeling van chronische hepatitis C heeft de laatste jaren grote vooruitgang geboekt. Vanaf eind 2014 zijn nieuwe direct werkende antivirale middelen (DAA’s) beschikbaar in Nederland. Combinaties van direct werkende antivirale middelen (DAA’s) tegen hepatitis C, waarvan sommige werkzaam tegen alle genotypen (pangenotypisch), zijn zeer effectief voor het bereiken van ‘sustained virological response’. De effectiviteit van DAA’s met betrekking tot de vermindering van de morbiditeit en mortaliteit is echter beperkt aangetoond. De bijwerkingen van de DAA’s zijn gering. De kosten zijn hoog.


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • De direct werkende antivirale middelen zijn effectief (tot wel > 90%) in het bereiken van een ‘sustained virological response’ (SVR) bij hepatitis C. 
  • Vermindering van de morbiditeit en mortaliteit door direct werkende antivirale middelen is alleen in observationeel onderzoek aangetoond.
  • Er zijn aanwijzingen dat SVR door DAA’s bij hepatitis C geassocieerd is met vermindering van morbiditeit en mortaliteit.

Vanaf 2011 is een groot aantal orale direct werkende antivirale middelen (Direct Acting Antivirals, DAA’s) ter beschikking gekomen voor de behandeling van hepatitis C. Lange tijd waren het indirect werkende subcutaan toe te dienen peg-interferon α-2a (Pegasys©) en het oraal te gebruiken ribavirine (Rebetol©) de enige beschikbare middelen voor de behandeling van hepatitis C. De effectiviteit van deze geneesmiddelen was beperkt, de virologische respons was lager dan 50%. De effectiviteit van de antivirale therapie is met de DAA’s sterk toegenomen en een volledige en blijvende virale respons van meer dan 90% na een eenmalige kuur van 8 tot 12 weken is mogelijk.1 Doel van de behandeling van chronische hepatitis C is naast het tegengaan van verdere transmissie, het voorkomen van levercirrose en leverkanker en dus morbiditeit en mortaliteit op de lange termijn. In dit artikel worden de effectiviteit en bijwerkingen van de DAA’s besproken. 

Het hepatitis C-virus (HCV) werd in 1989 geïdentificeerd als een nieuw type hepatitisvirus. Het hepatitis C-virus infecteert de hepatocyten in de lever. De besmettingsweg is direct bloed-bloedcontact (iatrogeen, parenteraal, perinataal, seksueel). Het bloed van een HCV-geïnfecteerde is besmettelijk zolang er HCV-RNA aantoonbaar is. Dit kan 1 week na de besmetting al het geval zijn. Het merendeel van de acute HCV-infecties verloopt zonder of met slechts milde aspecifieke klachten. 70 tot 80% van de gevallen leidt uiteindelijk tot een chronische infectie. Een chronische HCV-infectie wordt gekenmerkt door een jarenlange klachtenvrije periode. Een onbehandelde chronische infectie zal bij ongeveer 20% van de patiënten na 20 tot 30 jaar leiden tot levercirrose, leverfibrose, leverfalen of hepatocellulair carcinoom.1,2,3 In Nederland sterven ongeveer 500 mensen per jaar aan chronische hepatitis B en C (vergelijkbare aantallen voor B en voor C).4 Er zijn in Nederland naar schatting van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) 28.000 personen chronisch geïnfecteerd met het hepatitis C-virus.5 Tegen hepatitis C is, in tegenstelling tot hepatitis A en B, geen vaccin beschikbaar.

HCV-genotypen 

HCV is een 50 nm groot, enkelstrengs RNA-virus met een lipide-envelop. In totaal zijn er zeven HCV-genotypen bekend (1 t/m 7) die, met uitzondering van genotypen 5 en 7, verder zijn onderverdeeld in subtypes (a, b, c, etc.). De genotypen zijn niet uniform over de wereld verdeeld. In Nederland wordt 90% van de besmettingen veroorzaakt door subtypes 1a/1b/2a/2b/3a/4a/4d. In een Nederlands onderzoek werd aangetoond dat 49,3% besmet was met genotype 1, 29,3% met genotype 3 en respectievelijk 9,7% en 10,5% met subtypes 2 en 4.6 


Er zijn in Nederland drie groepen DAA’s beschikbaar.7 Het virusgenoom codeert voor tien eiwitten, drie zogenoemde structurele eiwitten en zeven niet-structurele eiwitten. Drie van de zeven niet-structurele eiwitten, NS 3/4A, NS 5A en NS 5B zijn van belang voor de virusreplicatie en daarom een doelwit voor virusremming.1 In verband met het risico op resistentievorming worden twee of drie DAA’s uit verschillende groepen met verschillende werkingsmechanismen in één preparaat gecombineerd (tabel 1). Van de combinatiepreparaten zijn Maviret®, Epclusa® en Vosevi® effectief bij alle genotypen. Dit zijn zogenoemde pangenotypische DAA’s.

NS 5A-remmers

De NS 5A-remmers remmen het eiwit 5A, dat een essentieel onderdeel is bij de hepatitis C-virus (HCV)-replicatie. In Nederland geregistreerde NS 5A-remmers zijn elbasvir, pibrentasvir, ledipasvir en velpatasvir.

De HCV-proteaseremmers

De HCV-proteaseremmers remmen direct het enzym NS 3-protease en de cofactor NS 4A van het HCV, waardoor replicatie wordt geremd. In Nederland geregistreerde HCV-proteaseremmers zijn grazoprevir, glecaprevir en voxilaprevir.

De HCV-polymeraseremmers

De HCV-polymeraseremmers remmen het RNA-afhankelijke polymerase van HCV NS B5, een enzym essentieel voor de replicatie van HCV. De enige in Nederland geregistreerde HCV-polymeraseremmer is sofosbuvir. Sovaldi® (sofosbuvir) is als monotherapie geregistreerd. Gebruik in monotherapie wordt echter ontraden.7

Tabel 1. In Nederland beschikbare combinatiepreparaten van DAA’s

Merknaam®

NS 5A-remmer

HCV-proteaseremmer NS 3 protease

HCV- polymeraseremmer NS 5B

Effectief tegen genotype

Zepatier

elbasvir

grazoprevir

 

1 en 4

Maviret

pibrentasvir

glecaprevir

 

alle genotypen

Harvoni

ledipasvir

 

sofosbuvir

1,3,4,5,6

Epclusa

velpatasvir

 

sofosbuvir

alle genotypen

Vosevi

velpatasvir

voxilaprevir

sofosbuvir

alle genotypen


De effectiviteit van DAA’s is in vele studies onderzocht met als eindpunt ‘Sustained Virological Response’ (SVR). SVR wordt gedefinieerd als de totale afwezigheid van virus-RNA gemeten met een gevoelige moleculaire bepaling. De SVR werd 12 en 24 weken na stoppen met de antivirale geneesmiddelen bepaald (SVR 12 en SVR 24). Deze beide zijn door de FDA en EMA geaccepteerde surrogaatuitkomstmaten voor registratiestudies.8 

Een belangrijke vraag is in hoeverre de SVR 12 en SVR 24 geassocieerd zijn met verbetering ten aanzien van harde klinische eindpunten zoals HCV-gerelateerde morbiditeit (cirrose, gedecompenseerde lever of levercarcinoom) of mortaliteit.9 Voor resultaten op harde uitkomstmaten zoals morbiditeit en mortaliteit is echter een veel langere follow-up (jaren) vereist dan de gebruikelijke duur van gerandomiseerde onderzoeken. De duur van een kuur met DAA’s is namelijk slechts 2 tot 3 maanden. Er zijn wel enkele observationele onderzoeken naar harde uitkomstmaten gepubliceerd. 

Studies met eindpunt sustained virological response

In een recente systematische review en meta-analyse is de effectiviteit van een aantal pangenotypische combinatiepreparaten van DAA’s onderzocht met als uitkomstmaat de SVR 12.10 De deelnemers waren besmet met de meest voorkomende hepatitis C-genotypen, namelijk genotype 1, 2, 3 en 4. De onderzochte DAA’s waren de pangenotypische combinaties van sofosbuvir met velpatasvir, sofosbuvir met daclatasvir, glecaprevir met pibrentasvir en de niet-pangenotypische combinatie van sofosbuvir met ledipasvir. 94% van de deelnemers bereikte de SVR na 12 weken voor de samengevoegde resultaten van genotype 1, 2 en 4. Voor genotype 3 lag de SVR 12 iets onder de 90%. Bijwerkingen en mortaliteit waren kleiner dan 1%.10

Observationele studies met eindpunt morbiditeit en mortaliteit 

In een prospectieve cohortstudie in 32 levercentra in Frankrijk werden tussen 2012 en 2015 9.895 patiënten geïncludeerd. De mediane follow-up was 33,4 maanden. 7.344 patiënten werden behandeld met DAA’s en 2.551 patiënten bleven onbehandeld. De uitkomsten van de overlevingsanalyse werden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, BMI, woonplaats, infectieroute, fibrosescore, al of niet HCV-behandeling, genotype, alcoholgebruik, diabetes, hoge bloeddruk, biologische variabelen en leverziektescore voor patiënten met cirrose. Behandeling met DAA’s was geassocieerd met een vermindering van mortaliteit door alle oorzaken (HR 0,48 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,33 tot 0,70]) en met vermindering van het aantal gevallen van leverkanker (HR 0,66 [0,46 tot 0,93]) maar niet met vermindering van gedecompenseerde cirrose (HR 1,15 [0,57 tot 2,27].11

In een Amerikaanse observationele cohortstudie werden 103.346 hepatitis C-patiënten zonder leverziekte geïncludeerd. 40.664 patiënten werden behandeld met DAA’s. 62.682 patiënten vormden het onbehandelde cohort. In dit onderzoek bleek dat de mortaliteit van met DAA’s behandelde patiënten die SVR bereikten lager was dan de mortaliteit bij patiënten die geen SVR bereikten (HR 0,44 [0,32 tot 0,59]). De mortaliteit van de met DAA’s behandelde patiënten die SVR bereikten was ook lager in vergelijking met de mortaliteit van onbehandelde patiënten (HR 0,32 [0,29 tot 0,36]). Deze resultaten zijn een aanwijzing dat hepatitis C succesvol kan worden behandeld met DAA’s en kan leiden tot reductie van mortaliteit.12


Tabel 2. Bijwerkingen van DAA’s zoals vermeld in het Informatorium Medicamentorum13

DAA

Bijwerkingen > 10%

Bijwerkingen > 1% en < 10%

Elbasvir/grazoprevir (Zepatier®)

hoofdpijn en vermoeidheid

maag-darmstoornissen, duizeligheid, jeuk, alopecia, spier- en gewrichtspijn, angst, depressie, asthenie, prikkelbaarheid en verminderde eetlust

Glecaprevir/pibrentasvir (Maviret®)

hoofdpijn, vermoeidheid en bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie jeuk

maag-darmstoornissen (diarree, misselijkheid) en asthenie

Ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®)

hoofdpijn en vermoeidheid

huiduitslag

Sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®)

 

huiduitslag

 Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Voseti®)

hoofdpijn en maag-darmstoornissen (diarree, misselijkheid)

buikpijn, verminderde eetlust, braken, huiduitslag, spierpijn en stijging van totaal bilirubine


Bij de behandeling met DAA’s zijn vele interacties mogelijk.13,14,15,16 DAA’s zijn bijvoorbeeld onder meer substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteïne (Pgp). Sterke enzyminductoren van CYP450 en/of Pgp zijn daarom gecontra-indiceerd voor gelijktijdig gebruik met DAA’s. Daarnaast verminderen antacida en maagzuursecretieremmende middelen de absorptie van ledipasvir en velpatasvir. Bij gebruik van amiodaron en sofosbuvir (al dan niet in combinatie met andere HCV-middelen) zijn ernstige bradycardie en atrioventriculair blok gemeld.13

Tabel 3. Dosering en kosten van de DAA’s 13,17

DAA

Toedieningsvorm en sterkte

Dosering*

Kosten per eenmalige kuur

Elbasvir/grazoprevir (Zepatier®)

tablet 50/100 mg

1 maal per dag 1 tablet gedurende 12 weken

€ 21.000,-

Glecaprevir/pibrentasvir (Maviret®)

tablet 100/40 mg

1 maal per dag 3 tabletten gedurende 8 weken

€ 24.000,-

Ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®)

tablet 90/400 mg en tablet 45/200 mg

1 maal per dag 90/400 mg gedurende 12 weken

 

€ 24.750,-

 Sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®)

tablet 400/100 mg

1 maal per dag 1 tablet gedurende 12 weken

€ 24.750,-

 Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Voseti®)

tablet 400/100/100 mg

1 maal per dag 1 tablet gedurende 8-12 weken

€ 28.000,-

* De in de tabel opgenomen doseringen zijn slechts een indicatie. Voor uitgebreide behandel- en doseerrichtlijnen wordt verwezen naar de behandelrichtlijnen8,18 en de productinformatie van betreffende middelen16


Een terugval na zes maanden na bereiken van SVR is zeer zeldzaam (< 0,2%).19 Wanneer patiënten geen SVR bereiken, wordt geadviseerd allereerst te controleren of de patiënt voldoende therapietrouw is en of er geen ongewenste interacties met andere geneesmiddelen zijn. Indien dit niet de verklaring is, kan een laboratoriumonderzoek naar eventueel aanwezige resistentie worden ingezet. Er zijn richtlijnen van de ‘European Association for the Study of the Liver’ (EASL) voor behandeling van Hepatitis C beschikbaar.8 Daarnaast is er ook een ‘HCV richtsnoer’ van de beroepsverenigingen die gebaseerd is op de EASL-richtlijnen.18

Meer over het hepatitis C virus

De laagste HCV-prevalenties worden gevonden in Noordwest-Europa. Hoge HCV-prevalenties worden vooral gevonden in Azië en Afrika met een gemiddelde prevalentie van meer dan 3,5%. Wereldwijd wordt geschat dat 71,1 miljoen mensen zijn geïnfecteerd met hepatitis C. Ook wordt geschat dat slechts 20% van de geïnfecteerden hun diagnose kent en dat van diegenen met bekende chronische hepatitis C slechts 15% zijn behandeld.1,2,3

WHO wil hepatitis elimineren per 2030 

De WHO heeft in 2016 doelen gesteld voor de eliminatie van hepatitis.20 Per 2030 moet 90% van de chronische hepatitisinfecties zijn gediagnostiseerd, 80% van de geïnfecteerden zijn behandeld en moet een reductie bereikt zijn van 80% van nieuwe virale hepatitis C-infecties en 65% van aan hepatitis C gerelateerde doden door leverziekte. Er is discussie over hoe haalbaar deze doelen zijn.21 De inmiddels ontstane covidpandemie is een extra handicap voor het bereiken van de genoemde doelstellingen. Nederland kent sinds 2016 een nationaal hepatitisplan.5

Onderzoeksdetails

Systematische review en meta-analyse10
Opzet: systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse 
Primair(e) eindpunt(en): SVR 12
Insluitingscriteria: maart 2015- juli 2017 via Medline, Embase en Cochrane register of controlled trials voor Engelse artikelen over sofosbuvir-velpatasvir, sofosbuvir-daclatasvir, glecaprevir-pibrentasvir, sofosbuvir-ledipasvir. Genotype 1-4
Aantal geanalyseerde artikelen: 238 publicaties over 142 studies 
Aantal patiënten: 19.140
Kwaliteitsnormen toegepast:PRISMA, Grade, Cochrane risk of bias tool, Risk of Bias in Cohort Studies tool, ontwikkeld door de CLARITY group van McMasterUniversity
Methoden vaststellen risico op bias: Cochrane risk of bias tool, Risk of Bias in Cohort Studies tool, ontwikkeld door de CLARITY group van McMasterUniversity
Beperkingen genoemd door auteurs: de scoop was beperkt tot de nieuwere pangenotypische DAA’s. Niet alle studies waren gerandomiseerde vergelijkende studies
Registratie protocol: World Health Organisation. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis c virus infection july 2018
Financiering: Word Health Organisation
Belangenverstrengeling: voor 5 van de 8 auteurs
Cohort studie11
Opzet: cohortstudie en overlevingsanalyse
Primair(e) eindpunt(en): incidentie mortaliteit door alle oorzaken, leverkanker, gedecompenseerde cirrose 
Insluitingscriteria: volwassen patiënten met chronische hepatitis C-infectie van 32 levercentra in Frankrijk
Belangrijke uitsluitingscriteria: patiënten met chronische hepatitis B, historie van gedecompenseerde cirrose, leverkanker, levertransplantatie, behandeling met ribavirine of peginterferon
Aantal geïncludeerde patiënten: 9.895 patiënten
Cohort: French ANRS CO22 Hepather cohort. Behandeling met DAA’s van 7.344 patiënten en 2.551 patiënten bleven onbehandeld. Mediane follow-up was 33,4 maanden
Statistiek: overlevingsanalyse met Cox’s propoprtional hazards model
Beperkingen genoemd door auteurs: vaststelling fibrose en cirrose was op basis van bestaande patiëntendossier, de follow-up was relatief kort, residual risk of bias
Financiering: INSERM-ANRS (France Recherche Nord & Sud Sida-HIV Hépatites), ANR (Agence Nationale de la Recherche), DGS (Direction Générale de la Santé), MSD, Janssen, Gilead, AbbVie, Bristol-Myers Squibb, en Roche
Behandelingsduur: mediane follow-up was 33,4 maanden
Trialregistratie: NCT01953458
Cohort studie12
Opzet: cohortstudie en overlevingsanalyse
Primair(e) eindpunt(en): incidentie mortaliteit door alle oorzaken
Insluitingscriteria: volwassen patiënten (veteranen) met chronische hepatitis C-infectie genotype 1,2 of 3
Belangrijke uitsluitingscriteria: gevorderde leverziekte, historie van gedecompenseerde cirrose, leverkanker, levertransplantatie
Aantal geïncludeerde patiënten: 103.346 patiënten
Cohort: behandeling met DAA’s van 40.664 (waarvan 96,8% SVR bereikte en 3,2% niet) patiënten en 62.682 patiënten bleven onbehandeld. Mediane follow-up was een jaar
Statistiek: overlevingsanalyse met Cox’s proportional hazards model
Beperkingen genoemd door auteurs: de follow-up was relatief kort. De populatie bestond voornamelijk uit mannen
Financiering: dit artikel is werk van de regering van de VS en behoort tot het publieke domein
Behandelduur: follow-up was tenminste een jaar

  1. Geddawy A, Ibrahim YF, Elbahie NM, Ibrahim MA. Direct Acting Anti-hepatitis C Virus Drugs: Clinical Pharmacology and Future Direction. J Transl Int Med. 2017 Mar 31;5(1):8-17. doi: 10.1515/jtim-2017-0007.
  2. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. LCI-richtlijn hepatitis C. Via: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/hepatitis-c. Geraadpleegd op 04-10-2021.
  3. Roudot-Thoraval F. Epidemiology of hepatitis C virus infection. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2021 May;45(3):101596. doi: 10.1016/j.clinre.2020.101596.
  4. Hofman R, Nusselder WJ, Veldhuijzen IK, Richardus JH. Sterfte aan chronische hepatitis B en C in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:D511.
  5. RIVM. Nationaal hepatitisplan: een strategie voor actie. Publicatiedatum 31-10-2016. Via: https://www.rivm.nl/nieuws/nationaal-hepatitisplan-strategie-voor-actie. Geraadpleegd op 24-01-2020.
  6. de Vries MJ, te Rijdt B, van Nieuwkerk CM. Genotype distribution amongst hepatitis C patients in The Netherlands. Neth J Med. 2006 Apr;64(4):109-13.
  7. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas 2021. Via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/. Geraadpleegd op 04-10-2021.
  8. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol. 2020 Nov;73(5):1170-1218. doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.018.
  9. Lok AS. Is Sustained Virologic Response to Direct-acting Antivirals a Valid Surrogate Endpoint for Clinical Outcomes of Hepatitis C? Editorial. Clin Infect Dis. 2021 Mar 1;72(5):787-788. doi: 10.1093/cid/ciaa147.
  10. Zoratti MJ, Siddiqua A, Morassut RE, Zeraatkar D, Chou R, van Holten J, et al. Pangenotypic direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C virus infection: A systematic literature review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2020 Jan 5;18:100237. doi: 10.1016/j.eclinm.2019.12.007. Geraadpleegd op 29-09-2021.
  11. Carrat F, Fontaine H, Dorival C, Simony M, Diallo A, Hezode C, et al. French ANRS CO22 Hepather cohort. Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C after direct-acting antiviral treatment: a prospective cohort study. Lancet. 2019 Apr 6;393(10179):1453-1464. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32111-1.
  12. Backus LI, Belperio PS, Shahoumian TA, Mole LA. Direct-acting antiviral sustained virologic response: Impact on mortality in patients without advanced liver disease. Hepatology. 2018 Sep;68(3):827-838. doi: 10.1002/hep.29811.
  13. Informatorium Medicamentorum oktober 2021. Via: KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 04-10-2021.
  14. Dick TB, Lindberg LS, Ramirez DD, Charlton MR. A clinician's guide to drug-drug interactions with direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C viral infection. Hepatology. 2016 Feb;63(2):634-43. doi: 10.1002/hep.27920. 
  15. Talavera Pons S, Boyer A, Lamblin G, Chennell P, Châtenet FT, Nicolas C, et al. Managing drug-drug interactions with new direct-acting antiviral agents in chronic hepatitis C. Br J Clin Pharmacol. 2017 Feb;83(2):269-293. doi: 10.1111/bcp.13095.
  16. European Medicines Agency. European Public Assessments Reports. Via: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/epclusa; https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/harvoni; https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/maviret; https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vosevi; https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zepatier. Geraadpleegd op 24-12-2021
  17. Z-Index. G-Standaard oktober 2021. Via: KNMP Kennisbank.  Geraadpleegd op 04-10-2021.
  18. HCV richtsnoer. Via: https://hcvrichtsnoer.nl/.
  19. Sarrazin C, Isakov V, Svarovskaia ES, Hedskog C, Martin R, Chodavarapu K, et al. Late Relapse Versus Hepatitis C Virus Reinfection in Patients With Sustained Virologic Response After Sofosbuvir-Based Therapies. Clin Infect Dis. 2017 Jan 1;64(1):44-52. doi: 10.1093/cid/ciw676.
  20. World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016–2021. Towards ending viral hepatitis. Via: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/246177/1/WHO-HIV-2016.06-eng.pdf. Geraadpleegd op 21-01-2022
  21. Calvaruso V, Petta S, Craxì A. Is global elimination of HCV realistic? Liver Int. 2018 Feb;38 Suppl 1:40-46. doi: 10.1111/liv.13668.

Auteurs

  • dr Leo M.L. Stolk, ziekenhuispotheker n.p., klinisch farmacoloog n.p.