Achtergrond. Patiënten die een 'transient ischaemic attack' (TIA) of een niet-invaliderend herseninfarct hebben doorgemaakt, hebben zonder secundaire preventie een gemiddeld risico van 9% per jaar op een ernstige nieuwe atherotrombotische complicatie. Met acetylsalicylzuur 30-300 mg/dag als monotherapie kan dit risico met maximaal een kwart worden verlaagd. Over de waarde van toevoeging van dipyridamol, dat op een andere wijze plaatjesaggregatie remt, zijn de meningen verdeeld. In eerder onderzoek, waarin een lage dosis acetylsalicylzuur werd vergeleken met de combinatie van beide middelen, was er wel een verschil in recidiefberoerte maar geen verschil in sterfte gevonden (Gebu 1999; 33: 19-20). Jaren later zijn nu de resultaten verschenen van het ESPRIT-onderzoek, die het pleit moeten beslechten.1 2
Methode. Het ESPRIT-onderzoek werd voor een groot deel gefinancierd door de Nederlandse Hartstichting. Er werden 2.739 patiënten, die korter dan zes maanden tevoren een TIA of niet-invaliderend herseninfarct hadden doorgemaakt, gerandomiseerd naar een behandeling met acetylsalicylzuur in een dosis naar keuze tussen 30 en 325 mg per dag al dan niet in combinatie met dipyridamol (2 dd 200 mg met gereguleerde afgifte) gedurende gemiddeld 3,5 jaar. Omdat het onderzoek ook een derde arm met randomisering naar behandeling met een cumarine bevatte (waarvan de resultaten niet worden besproken, maar inmiddels wel zijn gepubliceerd3), was het open opgezet met slechts blindering van de beoordelaars van de uitkomsten. Patiënten met een mogelijke cardiale oorzaak (boezemfibrilleren, klepvitium en recent myocardinfarct) en patiënten met subtotale carotisstenose waren uitgesloten van deelname aan het onderzoek. De uitkomsten werden geanalyseerd volgens het 'intention to treat'-principe.
Resultaat. De twee groepen waren vergelijkbaar wat betreft leeftijd (gem. 63 jr.), geslacht (2/3 man), presentatie (2/3 kleine beroerte), tijd vóór randomisatie (2/3 1-6 maanden), vasculair risico en voorafgaande antitrombotische medicatie (1/4 acetylsalicylzuur). Dipyridamol werd tijdens het onderzoek door 83% van de patiënten van de combinatiegroep continu gebruikt. De verdeling van verschillende doseringen van acetylsalicylzuur was gelijk in beide groepen (mediane dosis 75 mg). Het absolute risico van het samengestelde primaire eindpunt van beroerte, myocardinfarct, vasculaire sterfte of ernstige bloeding was met de combinatie significant lager (13%) dan met acetylsalicylzuur alleen (16%) gedurende de gemiddelde duur van 3,5 jaar, hetgeen overeenkomt met een significante absolute risicoreductie van 1,0% per jaar (95%BI=0,1-1,8) en een 'Number Needed to Treat' (NNT) van 104 per jaar. Wat betreft mortaliteit (ongeacht de oorzaak) was er geen significant verschil tussen beide behandelingen. Men was beducht dat de combinatiebehandeling een ongunstig effect op de cardiale eindpunten zou hebben, maar dat bleek niet het geval. Subgroepanalysen onder meer naar geslacht, leeftijd, tijd voor randomisatie en dosering acetylsalicylzuur toonden geen grote verschillen tussen subgroepen. Patiënten die de combinatie kregen, staakten deze vaker vroegtijdig dan bij acetylsalicylzuur alleen het geval was (34 vs. 13%), voornamelijk wegens hoofdpijn. Er waren geen significante verschillen in bloedingen, zowel grote als kleine, tussen beide groepen.
Toevoeging van de uitkomsten van dit onderzoek aan een eerder verrichte meta-analyse leverde een relatief risico van het primaire gecombineerde eindpunt van vasculaire sterfte, niet-fatale beroerte of niet-fataal hartinfarct op van 0,82 (0,74-0,91) ten gunste van de combinatiebehandeling. Dit primaire eindpunt is niet hetzelfde als dat van het ESPRIT-onderzoek, dat namelijk ook ernstige bloedingen omvatte.
Conclusie onderzoekers. De resultaten van het ESPRIT-onderzoek geven samen met de uitkomsten van eerder onderzoek voldoende sterke aanwijzing voor het verkiezen van de combinatie dipyramidol/acetylsalicylzuur boven monotherapie met acetylsalicylzuur als antitrombotische therapie bij alle patiënten die een TIA of klein herseninfarct hebben doorgemaakt.
Ge-Bu Plaatsbepaling
Op het ESPRIT-onderzoek is kritiek gekomen.4 5 De niet-geblindeerde ofwel open opzet van het onderzoek introduceert bias die vermijdbaar was. De auteurs antwoorden op deze kritiek dat men door niet te blinderen zoveel mogelijk aansluit bij de dagelijkse praktijk. Bij een onderzoek waar het gaat om de werkzaamheid van dipyridamol/acetylsalicylzuur aan te tonen, past echter slechts een strenge methodologische opzet die gerandomiseerd en dubbelblind is, teneinde vertekening van de resultaten zoveel mogelijk te voorkomen. Er is een aanzienlijke uitval van patiënten die de combinatietherapie gebruikten (34%). Het feit dat de resultaten van de intention-to-treat-analyse op meerdere eindpunten significant beter zijn dan bij analyse met patiënten die de medicatie zijn blijven gebruiken, is hiermee echter moeilijk in overeenstemming te brengen. De auteurs geven als reactie op deze kritiek aan dat dit niet anders dan een toevalsbevinding kan zijn. In beide groepen nam ongeveer 44% van de patiënten een dosering van acetylsalicylzuur van 30 mg per dag. De resultaten toonden dat de verdeling van de dosering acetylsalicylzuur in beide groepen gelijk was. Uit subgroepanalysen komt naar voren dat de dosering acetylsalicylzuur geen significante invloed heeft op de primaire uitkomstmaten, met andere woorden dat er geen dosis-effect relatie bestaat voor acetylsalicylzuur. De auteurs antwoorden op ingezonden brieven dat er voldoende aanwijzingen zijn dat verschillende doseringen acetylsalicylzuur vanaf 30 mg per dag even effectief zijn bij de secundaire preventie van TIA en niet-invaliderend herseninfarct. Dit antwoord overtuigt echter niet, want het is niet onderzocht of maximale doseringen acetylsalicylzuur/dipyridamol even effectief zijn als doseringen van acetylsalicylzuur =80 mg. Voorts bevat het huidige combinatiepreparaat Asasantin? te weinig acetylsalicylzuur (2 dd 25 mg) voor preventie van andere cardiovasculaire aandoeningen. De vraag of equivalente en maximale doseringen van beide middelen betere en betrouwbaardere uitkomsten zouden geven, kan slechts in een direct vergelijkend gerandomiseerd dubbelblind onderzoek worden beantwoord.
Gezien deze methodologische beperkingen en bezwaren blijft onduidelijk wat de werkelijke waarde is van de toevoeging van dipyridamol aan acetylsalicylzuur bij de secundaire preventie na een TIA of klein herseninfarct.
Literatuurreferenties
1. Halkes PH, et al. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT) ESPRIT Study Group: randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1665-1673. Tevens gepubliceerd in Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1832-1838.
2. Norrving B. Dipyridamole with aspirin for secundary stroke prevention. Lancet 2006; 367: 1638-1639.
3. Algra A. Medium intensity oral anticoagulants versus aspirin after cerebral ischaemia of arterial origin (Esprit). Esprit Study Group. Lancet Neurol 2007; 6: 115-124.
4. Filippi A. ESPRIT trial [correspondence]. Lancet 2006; 368: 447-449.
5. Acetylsalizylsäure (AS) plus dipyradimol nach insult. Arznei-telegramm 2006; 37: 55-56.
